HDV - Viral Hepatitle Savaşım Derneği

B5-2
HEPATİT D İNFEKSİYONU: TANI
Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu
Hepatit D Virus (HDV) infeksiyonu koinfeksiyon veya süperinfeksiyon şeklinde ortaya
çıkabilir. HDV Hepatit B Virus (HBV) ile birlikte koinfeksiyona veya HBs Ag taşıyıcı
kişilerde sonradan eklenerek süperinfeksiyona neden olur. Koinfeksiyon ve süperinfeksiyonun
klinik formları birbirinden farklılık göstermez, fakat uzak dönem etkileri açısından
farklıdırlar. İnfeksiyonun inkübasyon süresi 2-7 hafta (ortalama 35 gün) arasında değişir.
Akut HDV infeksiyonu diğer hepatit viruslarının yaptığı klinik tabloya benzer. Halsizlik,
bitkinlik ve sarılık başlıca şikayetler oluşturur. Sıklıkla bifazik seyir görülebilr ve
transaminazlar 2-5 hafta ara ile iki defa yükselme gösterir. Genel olarak birinci yükselme
HBV, ikinci yükselme HDV infeksiyonuna bağlanmaktadır [1]. Hastalıkta akut infeksiyon
tablosu 2-10 hafta içinde kendiliğinden kaybolur. Koinfeksiyonda fulminan hepatit gelişme
riski tek başına HBV infeksiyonuna göre daha fazladır. Fulminan hepatit olgularının % 325’inden HDV sorumludur [2]. Koinfeksiyon sırasında HDV HBV’nin replikasyonunu
baskılayabilir [3] ve serumdan HBs Ag kaybolabilir [4]. Akut HBV-HDV koinfeksiyonunda
HBs Ag’nin kaybolması halinde tanı anti HBc IgM pozitifliği ile konur. Koinfeksiyonda
kronikleşme riski % 2-7’dir.
Süperinfeksiyon asemptomatik HBs Ag taşıyıcılarında veya kronik hepatitlilerde akut delta
infeksiyonu görülmesidir. Kronik aktif hepatit ve sirozlu hastalarda asemptomatik taşıyıcılara
göre süperinfeksiyon riski daha yüksektir. Süperinfeksiyonda inkübasyon süresi daha kısadır
[5]. HBs Ag taşıyıcılarında gelişen süperinfeksiyonda % 50-70 klinik akut hepatit tablosu
görülür [6]. Koinfeksiyonda görülen bifazik seyir süperinfeksiyonda görülmez [6].
Koinfeksiyonda olduğu gibi süperinfeksiyonda da akut HBV infeksiyonuna göre daha sık (%
14) fulminan hepatit gelişir [7]. Süperinfeksiyonun koinfeksiyondan en önemli farkı akut
infeksiyon sonrası daha sık kronikleşme ve siroz görülmesidir [8]. Kronikleşen olgularda
transaminazlarda persistan yükselme olur. % 20-60 olguda 6 yıl içinde siroz gelişir. 2 yıl gibi
kısa süre içinde de siroz gelişebilir (Şekil 1).
Koinfeksiyon
Süperinfeksiyon
Fulminan
İyileşme
Kroniklesme
Kroniklesme
İyileşme
Fulminan
% 2-20
% 90-95
% 2-7
% 70-95
% 5-10
% 10-20
Siroz
% 70-80
Hepatosellüler
Karsinom
%?
Şekil 1. HDV İnfeksiyonunda Gelişim
Kronik delta hepatitine spesifik bulgu yoktur. Hastalarda sık görülen yakınmalar halsizlik,
yorgunluk, eklem ağrısı ve sağ hipokondriumda ağrıdır. Fzik muayenede olguların çoğunda
kronik hepatit veya siroza ait bulgular saptanabilir. Hepatosellüler karsinoma ile HDV
infeksiyonu arasında ilişki gösterilememiştir. Karaciğer transplantasyonu yapılanlarda HBV
rekürrensi olmadan HDV rekürrensi olabilir.
Akut delta hepatitinde mortalite % 5-20 arasında değişmektedir [9].
HDV’nin Diğer Viruslarla İlişkisi
HBV varyantları HDV infeksiyonunda sık görülmez [10]. Hepatit C virusu (HCV)
seroprevalans çalışmalarında HDV infeksiyonu olanlarda anti-HCV pozitifliği % 10 oranında
saptanmıştır. Akut HBV HCV ve HDV koinfeksiyonu, HBV-HCV taşıyıcılarında delta
süperinfeksiyonu ve kronik hepatit C’li hastalarda HBV-HDV koinfeksiyonu görülebilir [11].
HDV infeksiyonunda Guillain Barre Sendromu, 7. sinir paralizisi bildirilmiştir [2]. HDV
infeksiyonunda mikrozomal membranlar, timik epitel hücresine karşı otoantikorlar gelişebilir.
Akut veya kronik hepatit B geçiren hastalarda ve özellikle klinik tablo şiddetli ise veya sık
kan transfüzyonu, intravenöz ilaç alışkanlığı gibi durumlar söz konusu ise delta hepatiti
düşünülmelidir.
Laboratuvar Tanı
HDV-HBV Koinfeksiyonu
Geç inkübasyon döneminde ve hastalığın başlangıcında HDV Ag serumda saptanabilir. HDV
RNA’sı viremi sırasında serumda Northern blot hibridizasyon veya polimeraz zincir
reaksiyonu gibi moleküler hibridizasyon yöntemleri ile gösterilebilir [12]. Devam eden HDV
infeksiyonunun en iyi göstergesidir. Konsantrasyonu HDV Ag ile paralellik gösterir. Bu
dönemde karaciğerde Delta antijeni immunfloresan ve immunperoksidaz boyama yöntemleri
ile saptanabilir. Anti HDV Ig M HDV’ye bağlı karaciğer hasarının göstergesidir. Anti HDV
IgM etkenin alınmasından sonra 1 ay içinde serumda radioimmunassay (RIA) veya enzymelinked immunassay (ELISA) ile saptanabilir. Kısa sürelidir, 2-4 hafta içinde kaybolur ve Anti
HDV IgG antikorları ortaya çıkar, Anti HDV IgG düşük titrede 6 ay süreyle pozitifliğini
sürdürür. Ig M antikorlarının kaybolması rezolüsyonu gösterir, tersine persisansı ise
kronikleşmeye gidişin göstergesidir. Standart testlerde anti HDV IgG ve IgM antikorları
birlikte (anti delta) ölçülmektedir. İnfeksiyonun seyri sırasında HDV’nin HBV
replikasyonunu baskılayabilmesi nedeniyle HBs Ag kaybolabilir. Akut HBV infeksiyonunun
en önemli göstergesi anti HBc IgM pozitifliğidir. Delta koinfeksiyon tanısı anti HBc IgM
pozitifliği ile birlikte anti delta antikor pozitifliğinin olması ile konur (Şekil 2).
Koinfeksiyonda bifazik ALT yükselmesi olabilir.
Karaciğer dokusunda immun peroksidaz boyama ile HDV Ag’nin gösterilmesi altın standart
olarak düşünülebilir [10].
İkter
Semptom
Anti HBc IgM IgG
ALT
Anti Delta
HBs Ag
HDV RNA
1
2
3
4
5
6
12
Bulaşmadan sonra geçen süre (Ay)
Şekil 2. Hepatit D Virus Serolojisi (Koinfeksiyon)
HDV Süperinfeksiyonu
Süperinfeksiyonda HDV Ag ve HDV RNA’sı serumda saptanabilir. Anti delta antikoru
süperinfeksiyonda pozitiftir (Şekil 3).
İkter
Semptom
ALT
Anti Delta
Anti HBc IgG
HBs Ag
HDV RNA
1
2
3
4
5
12
Bulaşmadan sonra geçen süre (Ay)
Şekil 3. Hepatit D Virus Serolojisi (Süperinfeksiyon)
Kronik HDV İnfeksiyonu
Anti HDV IgM persistansı devam eden HDV sentezini düşündürür. Hastalık sırasında anti
HDV IgM ve IgG antikorları pozitifdir.
Total anti-HDV titresinin ELISA ve RIA ile 1/100 üzerinde pozitif olması kronik delta
hepatitini düşündürür. HDVinfeksiyonunda serolojik profiller tablo 1’de gösterilmiştir.
Tablo 1. HDV İnfeksiyonunda Serolojik Tanı
Klinik
HBs
Anti-HBc HDVA HDV
Ag
IgM
g
RNA
Akut hepatit +/+
+/+
+
+
+
+
+
Kronik
hepatit
Anti-HD
IgM
+
+
Total
HDV
+
+
+
-
-
-
-
-
+
-
+/-
+
+
+
anti- Yorum
Akut HBV
Koinfeksiyon
Süperinfeksiy
on
Kronik HBV
Kronik HBVHDV
Kaynaklar
1. Değertekin H: Delta Hepatiti. In: Kılıçturgay K (ed). Viral Hepatit '94. Istanbul, Viral
Hepatitle Savaşım Derneği, 1994; 237-247.
2. Polish LB, Gallagher M, Fields HA, Hadler SC. Delta hepatitis: Molecular biology and
clinical and epidemiological features. Clinical Microbiology Reviews 1993; 6: 211-229.
3. Morante AL, De La Cruz F, De Lope CR, Echavarria S, Rodriguez GM, Pons-Romero F.
Hepatitis B virus replication in hepatitis B and D coinfection. Liver 1988; 9: 65-70.
4. Caredda F, Antinori S, Pastecchia C, et al:.Incidence of hepatitis delta virus infection in
acute HBsAg-negative hepatitis. Journal of Infectious Diseases 1989; 159: 977-978.
5. Rizzetto M, Canesa MG, Cerin JL, London WT, Sly DL, Purcell DL. Transmission of the
hepatitis B virus-associated delta antigen to chimpanzees. Journal of Infectious Diseases
1980; 141: 590-602.
6. Moestrup T, Hansson BG, Widell A, Nordenfelt E. Clinical aspects of delta infection.
British Medical Journal 1983; 286: 87-90.
7. Saracco G, Rosina F, Brunetto MR, et al. Serologic markers with fulminant hepatitis in
persons positive for hepatitis B surface antigen: a worldwide epidemiologic and clinical
survey. Annals of Internal Medicine 1988; 108: 380-383.
8. De Cock KM, Govindarajan S, Chin KP, Redeker AG. Delta hepatitis in the Los Angeles
area: a report of 126 cases. Annals of Internal Medicine 1986; 105: 108-114.
9. Hsu HH, Feinstone SM, Hoofnagle JH: Acute viral hepatitis. In: Mandell GL, Bennett JE,
Dolin R, (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. New York: Churchill
Livingstone, 1995; 1136-1153.
10. Di Bisceglie AM: Hepatitis D Virus. In: Willson RA, (ed). Viral Hepatitis. New York,
Marcel Dekker, Inc., 1997; 217-238.
11. Liaw Y. Role of hepatitis C virus in dual and triple hepatitis virus infection. Hepatology
1995; 22: 1101-1108.
12. Monjardino JP, Saldanha JA. Delta hepatitis. The disease and the virus. British Medical
Bulletin 1990; 46: 399-407.
B5-3
HEPATİT D EPİDEMİYOLOJİSİ
Doç. Dr. Cafer Eroğlu
Hepatit D virusu (HDV) kompleks bir epidemiyolojiye sahiptir. İnfeksiyon kaynakları ve
geçiş şekli Hepatit B virusu (HBV) ile benzer olmasına rağmen dünyadaki dağılım ve bulaş
oranları farklıdır. Dünyadaki yaklaşık 300 milyon HBsAg taşıyıcısının % 5'den azının HDV
ile infekte olduğu tahmin edilmektedir (1).
HDV seroprevalans çalışmalarının çoğu küçük veya seçilmiş gruplarda yapılmıştır. Bu
nedenle sonuçlar dikkatle incelenmelidir.
Toplumdaki HBV endemisine göre HDV infeksiyonu 4 geniş sınıfta tanımlanmıştır (1).
1Çok düşük endemisite; HDV seroprevalansı asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 0-2
ve kronik HBV infeksiyonu olanlarda % 10'un altında.
2Düşük endemisite; HDV seroprevalansı asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 3-9 ve
kronik hepatit B veya sirozlularda % 10-25.
3Orta endemisite; HDV prevalansı asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 10-19 ve
kronik HBV infeksiyonlular da % 30-60.
4Yüksek endemisite; HDV prevalansı asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 20 ve
kronik HBV infeksiyonlular da % 60'ın üstünde.
Yüksek endemisite İtalya'nın güney bölgesinde, Afrika da Kenya ve Nijer'de, Güney
Amerikanın Amazon bölgesinde, Venezüella'nın bazı yerli gruplarında, Kolombiya'nın San
Marta bölgesinde ve Doğu Avrupa da Romanya'da bildirilmiştir (1-3).
Nijerya, Somali, Kuzey Uganda, Burundi, Irak ve Türkiye orta endemisite bölgelerini
oluşturmaktadır (1,4)
Düşük endemisiteli Batı Avrupa, Kuzey Amerika, Güney Afrika ve Etiyopya gibi bölgelerde
bulaş sınırlıdır ve HDV sıklığı genel toplumda düşüktür (1).
Güney Amerika kıtasının güneyinde Uruguay, Şili, Arjantin, Güney Brezilya ve kuzeyinde
Peru, Kolombiya'nın Medelin bölgesi, Doğu Amazon ve Brezilya'nın Sao Paulo'sunda HDV
sıklığı çok düşük olarak bulunmuştur (1,2,5). Ayrıca bu bölgede gelişen HDV
infeksiyonlarının mortalitesi Güneydoğu Asya ülkelerinden yüksektir. İlginç olarak HDV
seroprevalansı HBsAg taşıyıcılığı nispeten yüksek olan Güneydoğu Asya, Çin, Japonya,
Afrika Sahrasının alt kısmı ve Alaska'da birkaç izole grup hariç oldukça düşüktür (1,6,7).
HDV infeksiyonunun bu coğrafik dağılımı açıklanamamıştır (1). HDV infeksiyonu sıklığı
ülkeler arasında farklı olduğu gibi, ülkenin bölgeleri arasında da sıklık değişebilmektedir.
HDV sekans analizi ile üç genotipe ayrılmıştır. Genotip I bütün dünyada en yaygın olan tiptir
(8). Özellikle Yunanistan, İtalya ve Afrika da genotip I yaygındır (8,9). Orijin olarak ilk defa
Japonya’da izole edilen genotip II Tayvan’da yaygındır ve Tip I’e göre daha az agresif bir
hastalığa yol açar (10). Venezuella ve Peru’da genotip III’ün neden olduğu ciddi hepatit
salgınları bildirilmiştir (11). Peru’daki salgında saptanan HDV genotip III’ün c-terminal
bölgesindeki varyasyonlar ile HBV genotiplerinin aynı bölgesindeki değişiklikler birbiriyle
ilişkili bulunmuştur. Genotiplerin moleküler epidemiyolojik olarak izlenmesi viral geçişin ve
kaynakların araştırılmasında faydalı olabilir (11).
HDV infeksiyonu genellikle endemik bir hastalık olmasına rağmen salgınlarla da seyredebilir.
Bu tür epidemiler çocuklar ve genç erişkinler de ani başlayan fulminan hepatit şeklinde
görülmüş ve mortalitesi yüksek olarak saptanmıştır. İV ilaç kullananlar ve hemodiyaliz
hastalarında HBV ve HDV koinfeksiyon salgınları bildirilmiştir (12-14).
Ülkemizde yapılan çalışmalarda HDV prevalansı asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 0.916.2, akut HBV infeksiyonlarında % 2.5-21.8, kronik karaciğer hastalarında % 9-51.7 ve
sirozlularda % 23- 74 olarak bildirilmektedir. Güneydoğu Anadolu bölgesindeki oranlar İtalya
ve Yunanistan'a benzer şekilde diğer bölgelerden yüksektir. Ayrıca ülkemizde HDV
süperinfeksiyonu daha sık görülmektedir (15).
Henüz ülkemizdeki durum bilinmemesine rağmen dünyada HDV sıklığının giderek azaldığı
bildirilmektedir. Sıklıktaki bu azalma HBV'nin bulaşmasını önleyici genel korunma
yöntemlerine (disposibl iğne ve enjektörlerin kullanılması), sosyo-ekonomik düzeyin
yükselmesine ve HBV aşılama çalışmaları ile toplumdaki kronik HBsAg taşıyıcılarının
azalmasına bağlı olabilir (16-18).
Endemisite düzeylerine göre genel olarak dünyada iki farklı bulaş paterni gözlenmektedir.
Yüksek endemisite bölgelerinde ana bulaş yolu tam olarak tanımlanmamışsa da göz yaşı ile
temas, öpüşme, kanla kontamine diş fırçası ve tıraş bıçağı gibi aletlerin ortak kullanımının
rolü olabileceği iddia edilmektedir (14). Hemodiyaliz hastalarında görülen nozokomiyal
salgınlar çevresel kontaminasyonla bulaşmayı düşündürmektedir (1). Düşük endemisite
bölgelerinde ise kan ve kan ürünleri ile bulaş en önemli geçiş yoludur. Kan transfüzyonundan
sonra kısmen HDV az görülmesine rağmen özellikle çok sayıdaki transfüzyon bulaş riskini
artırmaktadır. Yapılan çalışmalarda İV ilaç kullananlar, sık kan ve kan ürünü alan hemofili
hastaları yüksek riskli grubu oluşturmaktadır (13,14). HDV infeksiyonunun niçin bu iki
grupta yaygın fakat sağlık çalışanları, hemodiyaliz hastaları ve homoseksüel erkekler gibi
HBV riski yüksek olan gruplarda düşük olduğu açık değildir. Bu durum HDV'nin perkütan
veya mukozal bulaşmasının parenterale göre düşük olması ile açıklanabilir (19).
HDV'nin seksüel geçişi nadirdir. Bununla birlikte seçilmiş vakalarda ve İV ilaç kullananların
seksüel partnerlerinde cinsel bulaş gösterilmiştir (12). HDV infeksiyonu genelev kadınları
gibi izole gruplar arasında yaygındır (6). Başka riski olmayan HDV pozitif erkeklerin %
90'ında son 3 ayda genelev kadınları ile seksüel ilişki öyküsü olması, bulaşmanın cinsel
temasa bağlı olduğunu düşündürmektedir (20). Homoseksüel erkeklerin % 60-70'inde HBV
infeksiyonu göstergelerinin bulunmasına rağmen HDV pozitifliğinin % 15'in altında olması
HDV'nin seksüel geçişinin HBV'ye göre düşük olduğunu göstermektedir (21).
HDV’nin perinatal bulaşı nadirdir ve toplum genelinde büyük öneme sahip değildir (21).
Vertikal geçiş sıklığının ise annenin HBeAg pozitifliğine bağlı olduğu gösterilmiştir (1).
KAYNAKLAR
1. Polish LB, Gallagher M, Fields HA, Hadler SC. Delta hepatitis: molecular biology and
clinical and epidemiological features. Clin Microbiol Rev 1993;6:211-229.
2. Hadler SC, De Monzon M, Ponzetto A et al. Delta virus ınfection and severe hepatitis. Ann
Intern Med 1984;100:339-344.
3.
Tapalaga D, Forzani B, Hele C, Paravacini O, Ponzetto A, Theilmann L. Prevalence of
the hepatitis delta virus in Rumania. Hepatogastroenterology 1986;33:238-239.
4. Balık İ, Onul M, Tekeli E, Caredda F. Epidemiology and clinical outcome of hepatitis D
virus infection in Turkey. Eur J Epidemiol 1991;7:48-54.
5.
Fay OH. Hepatitis B in Latin America: epidemiological patterns and eradication
strategy. Vaccine 1990;8:S100-S139.
6. Dusheiko GM, Brink BA, Conradie JD, Marimuthu T, Sher R. Regional prevalence of
hepatitis B, Delta, and human immunodeficiency virus Infection in Southern Africa: a large
population survey. Am J Epidemiol 1989;129:138-145.
7. Rizzetto M, Purcell RH, Gerin JL. Epidemiology of HBV-associated Delta agent:
geographical distribution of anti-Delta and prevalence in polytransfused HBsAg carriers.
Lancet 1980;i:1215-1218.
8. Shakil AO, Hadziyannis S, Hoofnagle JH et al. Geographic distribution and genetic
viariability of hepatitis delta virus genotype. Virology 1997;234:160.
9. Niro GA, Smedile A, Andriulli A et al. The predominance of hepatitis delta virus genotype
I among chronically infected Italian patients. Hepatology 1997;25:728.
10. Wu H-L, Chen P-J, Mu J-J et al. Assembly of hepatitis delta virus-like empty particles in
yeast. Virology 1997;236:374.
11. Casey JL, Niro GA, Engle RE et al. Hepatitis B virus (HBV)/hepatitis D virus (HDV)
coinfection in outbreaks of acute hepatitis in the Peruvian Amazon Basin: The roles of HDV
genotype III and HBV genotype F. J Infect Dis 1996;174:920.
12. Lettau LA, McCarthy JG, Smith MH et al. Outbreak of severe hepatitis due to Delta and
hepatitis B viruses in parenteral drug abusers and theirs contacts. N Engl J Med
1987;317:1256-1262.
13. Rosina F, Saracco G, Rizzetto M. Risk of post-transfusion infection with the hepatitis
Delta virus. N Engl J Med 1985;312:1488-1491.
14. Adrian MDB. Willson RA (ed). Viral Hepatitis, New York, Marcel Dekker Inc, 1997:217238.
15. Mıstık R, Balık İ. Türkiye’de Viral Hepatitlerin Epidemiyolojik Analizi. In: Kılıçturgay
K, Badur S (eds), Viral Hepatit 2001. İstanbul, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, 2001, 10-55.
16. Huo TI, Wu JC, Lin RY, Sheng WY, Chang FY, Lee SD. Decreasing hepatitis D virus
infection in Taiwan: an analysis of contributory factors. J Gastroenterol Hepatol 1997;12:747751.
17. Hadziyannis SJ. Decreasing prevalence of hepatitis D virus infection. J Gastroenterol
Hepatol 1997;12:745-746.
18. Navascues CA, Rodriguez M, Sotorrio NG, et al: Epidemiology of hepatitis D virus
infection: Changes in the last 14 years. Am J Gastroenterol 1995;90:1981.
19. Weisfuse IB, Hadler SC, Fields HA et al. Delta hepatitis in homosexual men in the United
States. Hepatology 1989;9:872-874.
20. Liaw YF, Chiu KW, Chu CM, Sheen IS, Huang MJ. Heterosexual transmission of
hepatitis Delta virus in the general population of an area endemic for hepatitis B virus
infection: a prospective study. J Infect Dis 1990;162:1170-1172.
21. Alter MJ. Mast EE. The Epidemiology of viral hepatitis in The United States.
Gastroenterol Clin North Am 1994;23:437-455.
B5-4
HEPATİT D TEDAVİSİ VE KORUNMA
Doç. Dr. Mustafa Sünbül
Akut hepatit D’nin spesifik bir tedavisi yoktur. Genel destek tedavisi ile hastalar yakından
izlenir. Kronik hepatit D infeksiyonu tedavisinde ise günümüzde tek etkili ilaç interferon-α
dır. İnterferon-α antiviral etkili ve biyolojik aktivite spektrumuna sahip bir proinflamatuvar
sitokindir (1, 2).
Kronik hepatit D tedavisinde interferon ilk defa 1980’lerin ortalarında kullanılmıştır. İlk üç
klinik çalışma İngiltere, A.B.D ve İtalya’da yapılmıştır. Kronik hepatit D tanısı almış az
sayıda hastada yapılan bu çalışmalarda interferon-α tedavisi ile serum aminotransferazlarında
normale dönme, hepatit D virus (HDV) RNA’sının serumdan kaybolması ve karaciğer
histolojisinde düzelme gözlenmiştir, fakat tedavi kesildikten bir süre sonra hemen tüm olgular
nüksetmiştir. Kronik D hepatitinin tedavisi ile bazı hastalarda kronik hepatit B
infeksiyonunun göstergeleri (HBV DNA veya HBeAg)’de serumdan kaybolmaktadır.
Bununla birlikte kronik D hepatiti olan hastalarda karaciğer hasarının iyileşmesi hepatit B
virus (HBV) göstergelerinin kaybından bağımsız olarak da meydana gelebilir (1).
İnterferon tedavisi kesildikten sonra nüks önemli sorundur. Tedavi seyrinde serum
aminotransferazlarında düşme, genellikle tedavinin 4-6. aylarından sonra gözlenir. Tedaviye
yanıt veren hastalarda çoğu kez tedavi kesildikten sonra 4-6 ay içinde serum
aminotransferazları tekrar yükselmektedir. Klinik etkinlikte artış sağlamak ve nüksleri
önlemek amacıyla uzun süreli ve yüksek doz tedavi protokolleri uygulanmış, bu tedaviler ile
sağlanan başarıların da tedaviden sonra uzun süre devam etmediği gözlenmiştir (1). Bazı
klinik çalışmalarda kronik D hepatiti tedavisinde kullanılan interferon dozu ve tedavi süresi
tablo 1’de verilmiştir.
Tablo 1-Kronik hepatit D’de bazı çalışmalara göre interferon dozu ve tedavi süreleri
Doz
Süre
Yanıt oranı
Madejon et al.(2)*
18 MÜ/ h.ü.k**
6 ay
9 MÜ/ h.ü.k
1 ay
6 MÜ/ h.ü.k
1 ay
3 MÜ/ h.ü.k
4 ay
% 69
Lau et al.(3)*
10 MÜ/ gün
5 gün
10 MÜ/ h.ü.k
1 ay
5 MÜ/ h.ü.k
2 ay
3 MÜ/ h.ü.k
9 ay
% 66
Farci et al. (4)
9 MÜ/ h.ü.k
48 hafta
% 71
Gaudin et al. (5)*
3 MÜ/ h.ü.k
5 MÜ/ m2 h.ü.k
3 MÜ/ m2 h.ü.k
48 hafta
4 ay
8 ay
% 29
% 58
* ardışık tedavi, **h.ü.k: haftada üç kez
Kronik hepatit D’de devamlı yanıta etkili en önemli faktörün erken tanı ve tedavi olduğu
belirtilmektedir. İki yıldan daha kısa sürede kronik hepatit D tanısı konmuş hastalarda 9-10
MÜ/ haftada üç kez ve 4 ay süreyle, 5-6 MÜ/ haftada üç kez 8 ay süreyle verilen interferon
tedavisi ile, tedaviden 12 ay sonra hastaların % 42’sinde biyokimyasal ve virolojik yanıtın
devam ettiği bildirilmiştir (6). Bununla beraber interferonun genellikle günde 5-6 MÜ veya
haftada üç kez 9-10 MÜ, 1-2 yıl süreyle kullanımı önerilmektedir. Literatürde 5 MÜ/ gün
dozunda 12 yıl süreyle tedavi edildikten sonra HDV RNA ve HBsAg klirensi saptanan bir
olgu bildirilmiştir (7). Yurdaydın ve ark (8) kronik hepatit D’li hastalarda famsiklovirin
etkinliğini araştırdıkları çalışmalarında; bu antiviral ajanın HBV DNA miktarında istatistiksel
olarak anlamlı miktarda düşmeye neden olduğunu, ancak karaciğer aktivitesi üzerine ve HDV
RNA klirensine bir etkisinin olmadığını bildirmişlerdir.
Kronik hepatit B ve C infeksiyonlarında interferon tedavisi başlandıktan 1-3 ay sonra yanıt
yönünden değerlendirilirken, kronik hepatit D infeksiyonu olan hastalarda interferon
tedavisine başlandıktan bir yıl sonra yanıt yoksa tedaviye son verilir. Tedaviye yanıt alınan
hastalarda ise tedavi süresi tartışmalıdır. Serumdan HBsAg ve anti-HDIgM elimine edilen
hastalarda interferon kesilebilir, çünkü bu olgularda nüks görülmez. Fakat HBsAg pozitif
kalan hastalarda uzun süreli tedaviden sonra bile nüks meydana gelebilir. Kronik hepatit D
hastalarında interferon-α ile ümit verici sonuçlara rağmen, özellikle düşük yanıt ve yüksek
nüks oranı gibi problemler hala çözüm beklemektedir (9).
Sonuç olarak kronik hepatit D infeksiyonunun tedavisinde erken tanı önemlidir. İnterferon
haftada üç kez 9-10 MÜ veya her gün 5-6 MÜ dozunda kullanılmalıdır. Tedavi süresi bir
yıldan az olmamalıdır. Buna rağmen tedavi sonrası nüks oldukça sık görülmektedir.
Kronik hepatit D tedavisinde kortikosteroidler, levamisol, adenine arabinozid ve azothioprinin
etkisiz olduğu retrospektif çalışmalarda gösterilmiştir. Son yıllarda interferonun kronik hepatit
D tedavisinde etkinliğini artırmak için nükleozid analogları ile kombinasyonu denenmektedir.
Yapılan çalışmalarda ribavirinin deneysel olarak hepatosit kültüründe HDV genomunun
replikasyonunu inhibe ettiği bildirilmiştir (1,5). Kronik HDV infeksiyonunda interferon ve
ribavirinin terapötik etkilerini değerlendirmek için yapılan bir pilot çalışmada, ribavirinin
etkinliği gösterilememiştir (10). Başka bir nükleozid analogu olan lamivudinin (3thiacytidine) in vitro ve in vivo olarak HBV’ye karşı inhibitör etkili olduğu bildirilmektedir.
Lamivudinle insanlarda yapılan çalışmalarda iyi tolere edildiği, HBV DNA düzeylerinde hızlı
azalma sağladığı ve daha sonra serum aminotransferaz düzeylerinde düşme olduğu
gösterilmiştir. Uzun süreli tedavi ile hastaların yarıdan fazlasında histolojik düzelme tabloya
eşlik etmekte ve olguların % 20-30’unda HBeAg klirensi görülmektedir. Diğer yandan
lamivudinin HBsAg titresi veya HDV RNA seviyeleri üzerine çok az etkili veya etkisiz
olduğu bildirilmektedir. Lamivudin oral olarak günde 100 mg dozunda ve en az 12 ay süreyle
kullanımı önerilmektedir (11). Dört ay süreyle interferon kullandıktan sonra iki hafta asiklovir
verilerek yapılan bir diğer çalışmada ise sonuçlar aynı doz interferon ile tek başına alınan
sonuçlardan farklı bulunmamıştır (12). HBV’ye karşı potent antiviral aktiviteye sahip
famsiklovir gibi ikinci jenerasyon nükleozid analoglarının HDV’ye potansiyel antiviral
etkileri incelenebilir (1).
Kronik hepatit D infeksiyonunda daha etkili tedavilere gereksinim olduğu açıktır. Konak
protein sentezini etkilemeksizin viral gen ekspresyon ve replikasyonunu inhibe eden antisens
oligonükleotidler veya spesifik olarak RNA moleküllerine bağlanarak hedef RNA’nın
bölünmesini sağlayan ribozimlerle yapılan gen tedavisi ile ilgili çalışmalar sürdürülmektedir.
Böyle bir tedavinin konakta neden olduğu istenmeyen yan etkilerle ilgili sorunlar henüz
aşılabilmiş değildir (13,14).
KORUNMA
HDV infeksiyonu için etkili bir tedavi olmadığından korunmaya önem verilmelidir. Hepatit B
aşısı kullanarak HBV infeksiyonunu önleme ile HDV infeksiyonundan da korunulabilir.
Birçok ülkede hepatit B’ye karşı geniş çaplı aşılama kampanyaları başlatılmıştır. Bunun
sonucu olarak HBV ve HDV infeksiyonu sıklığında azalma beklenmektedir. Deneysel
çalışmalarda rekombinant HDAg aşıların koruyucu etkinliği gösterilememiştir. HDV’den
korunmada temel prensip hepatit B hastalığı geçirmemiş veya bağışık olmayanların
aşılanması, kronik hepatit B hastalarının ise cinsel temasla geçiş ve kontamine iğne kullanma
gibi riskli davranışlar konusunda eğitilmeleridir. Bu hastaların cinsel partnerleri HBV
infeksiyonu yönünden test edilmeli ve eğer negatif iseler HBV infeksiyonuna karşı
aşılanmalıdır (1). Ayrıca HBV ve HDV gibi benzer yollarla bulaşan, başta human
immunodeficiency virus (HIV) olmak üzere diğer seksüel yollarla bulaşan hastalıkların
kontrolüne yönelik çabalarda hastalıktan korunmada önemlidir (15).
KAYNAKLAR
1. Di Bisceglie A.M. Hepatitis D Virus. In: Willson RA (ed.) Viral Hepatitis. Marcel
Dekker, Inc New York. 1997:217-38.
2. Madejon A, Cotonat T, Bartolome J, Castillo I, Carreno V. Treatment of chronic D virus
infection with low and high doses of interferon-α2-a. utiliy of polymerase chain reaction in
monitoring antiviral response. Hepatology 1994;19(6): 1331-6.
3. Lau JYN, King R, Tibbs CJ, et al. Loss of HBsAg with Interferon in Chronic Hepatitis D
Virus Infection. J Med Virol 1993;39:292-6.
4. Farci P, Mandas A, Coiana A, et al. Treatment of Chronic hepatitis D with interferon alfa2a. N Engl J Med 1994; 330(2):88-94.
5. Gaudin JL, Faure P, Godinot H, Gerard F, Trepo C. The French experience of treatment of
chronic type D hepatitis with a 12-month course of interferon alpha-2B. Results of a
randomized controlled trial. Liver 1995;15:45-52.
6. Marzano A, Ottobrelli A, Spezia C, et al. Treatment of early chronic delta hepatitis with
lymphoblastoid alpha interferon: A pilot study. Ital J Gastroenterol 1992;124:119-21.
7. Lau DTY, Kleiner DE, Park Y, Bisceglie D, Hoofnagle JH. Resolution of chronic delta
hepatitis after 12 years of interferon alfa therapy. Gastroenterol 1999;117:1229-33.
8. Yurdaydın C, Bozkaya H, Gürel S, et al. Famciclovir treatment of chronic delta hepatitis.
J Hepatol 2002;37:266-71.
9. Rizzetto M, Rosina F. Treatment, In: Zuckerman AJ, Thomas HC (eds). Viral Hepatitis:
Scientific Basic and Clinical Management. New York, Churchill Livingstone, 1993:363-9.
10. Marco G, Cozzolongo R, Costa C, et al. Ribavirin treatment for chronic hepatitis D: a
pilot study. Liver 1994;14:154-7.
11. Lau DTY, Doo E, Park Y, et al. Lamivudine for for chronic hepatitis. Hepatology
1999;30(2): 546-9.
12. Berk L, Man RA, Housset C, et al. Interferon combination therapy for chronic hepatitis D.
Prog Clin Biol Res 1991;364:411-20.
13. Taylor JM. Hepatitis delta virus. Intervirology 1999;42:173-8.
14. Wu GY, Wu CH. Gene therapy for viral hepatitis. Hepatologyia Clinica. 1998;6(Suppl
1):29-31.
15. Rosina F, Conoscitore P, Cuppone R, et al. Changing pattern of chronic hepatitis D in
Southern Europe. Gastroenterol 1999;117:161-6.
HEV ENFEKSİYONU
B6-1
VİROLOJİ
Doç. Dr. Murat Ertürk
Hepatitis E virüsü (HEV) ilk defa 1983 yılında ne A ne de B virüsü kaynaklı olmadığı bilinen
hepatitli olguların dışkı örneği filtratlarının maymunlara deneysel olarak damar içi yolla
verilmesi ile oluşturulan enfeksiyon modelinde tanımlanmıştır. Gerek deneysel gerekse doğal
enfeksiyon olgularının dışkılarında saptanabilen 27-34 nm çapındaki virüs benzeri partiküler
yapı ve daha sonra yapılan genomik analiz sonuçları ile değişik coğrafyalarda
görülebilmektedir. İnsidansı oldukça değişken bir grup virüsün oluşturduğu Calicivirüs ailesi
üyesidir. İnsan calicivirusları (Human caliciviruses=HuCVs) yanında hayvan kaynaklı
calicivirusların da (Animal caliciviruses=AnCVs) bulunduğu bu virüsler değişik alt gruplar
içermekle beraber genel olarak RNA polimeraz va kapsid hipervariable gen dizinleri ve
proteinlerinin amino asit dizinleri itibari ile her biri farklı genomik organizasyona sahip 5
gruba ayrılırlar: a) küçük yuvarlak yapılı virüsler (small round-structured viruses=SRSV), b)
pediatrik ishal vakası dışkı örneklerinde saptanan Sapporo benzeri virüsler (Sappo-like), c)
hepatitis E virüs benzeri insan caliciviruslar, d) tavşan ve e) domuz veziküler ekzantem virüsü
benzeri insan calicivirusları (1). HEV, morfolojik ve biyofiziksel özellikleri ile Caliciviridae
içerisinde heparnavirus cins grubunun tek üyesi olarak önerilmiştir.
Dışkı örneklerinde saptanan viral partiküler büyüklük itibarıyla farklıdır. Özellikle
immunelekronmikroskopi çalışmaları ile gösterildiği kadar zarf içermemekte ancak yüzeyde
çıkıntı ve çukurlar bulundurmaktadır. Virüs enfektivitesi dondurup çözülmeye çok duyarlı, +4
ile –20 derecelerde titresi hızla düşmekte; sıvı nitrojen şartlarında uzun süre
saklanabilmektedir. (Şekil 1).
Şekil 1. HEV (şematik)
HEV genomu tek sarmallı, pozitif polariteli ve yaklaşık 7.5 kb büyüklüğünde RNA’dır; 3’
ucunda çok sayıda adenin (polyA) içerir. Değişik coğrafyalarda izole edilen suşlar arasında
nükleotid dizini oldukça yüksek derecede (%89-85) homoloji gösterir. Ancak, kıtalar arası
karşılaştırmalarda HEV suşlarının coğrafik varyasyonlar gösterdiği, neticede bazı suşların
(örneğin Asya, Güney Amerika, Afrika suşları arasında) genomik dizin düzeyinde bir diğer
suş grubundan oldukça farklı olduğu saptanmıştır (2). Deneysel hayvan enfeksiyon
modellerinde ise aynı suşla enfekte edilen hayvanlarda virüsün pasajı neticesi yeni varyantlar
oluşturabilmektedir. Diğer taraftan domuz hepatit E virüsü (SHEV) insan HEV’i ile kapsid
geni ve amino asit dizini düzeyinde sırasıyla %79-80, %90-92 derecesinde benzerlik
göstermektedir (3).
Genom, fonksiyonları henüz belirlenmeye başlayan proteinler, immünoreaktif peptid ve
polipeptidleri kodlayan 3 adet ORF içerir. 3’poly (A) ucundaki 60-70 nükleotidli NCR
(tercüme edilemeyen kısım), 5’ uçta daha kısadır. ORF1 ve ORF3 bir nükleotidle örtüşmüş;
ORF1 ve ORF2 yaklaşık 41 nükleotidle ayrışık; ORF2 ve ORF3 yaklaşık 28 nükleotidle
örtüşüktür (Şekil 2).
Şekil. 2 Virüsün Genomik Yapısı
N-terminal (5’) ORF1 yaklaşık 5 kb büyüklüğündedir; yapısal olmayan proteinleri kodladığı
düşünülmektedir, yedi domain içerir: bunlar arasında metiltransferaz, papain benzeri sistein
proteinaz, helikaz ve RNA polimeraz saptanmıştır. Ayrıca, ORF1 üzerinde fonksiyonları
henüz tanımlanmamış prolinden zengin Y bölgesi, alfaviruslarda da saptanmış X bölgeleri ve
viral replikasyonda rol aldığı düşünülen RNA-dependent-RNA polimeraz bulunmaktadır (4).
C-terminal (3’) bölgesindeki yaklaşık 2.4 kb’lik ünite (ORF2 ve ORF3), yapısal proteinleri
kodlar. ORF2 yapısal protein gen dizinin en uzunudur; ürünü, yaklaşık 72-88 kDa
büyüklüğünde olan kapsit proteinidir. PolyA ucunda 65-68 bp’lik NCR bölgesi,
aminoterminal (3’) kısmında 5 ile 22 arasında değişen amino asit (sinyal peptid) zinciri içerir.
İki uç arasını içeren HEV ORF2 gen dizinin tamamının aktarıldığı expresyon sistemlerinde 30
ile 100 kDa arasında değişen bir çok, ancak daha baskın oranda 72, 63, 56 ve 53 kDa
ağırlığındaki immunoreaktif proteinlerin sentezlenmektedir (5). Özellikle memeli hücre
kültürleri kullanılarak yapılan expresyon çalışmalarında bu proteinin prekürsör protein
(ppORF2) olarak yaklaşık 88 kDa büyüklüğünde sentezlendiği, sinyal dizin ayrıştırması ile
yaklaşık 72 kDa ağırlığında fonksiyonel protein şeklini kazandığı ve karbonhidrat rezidüleri
içerdiği saptanmıştır. Expresyon sistemlerinde 72 kDa kapsid proteinin proteilitik
parçalanması ile oluşan 62 kDa’lık protein arasında immunoreaktivite yönünden eşdeğerdir.
Ancak soluble 62 kDa proteinin insan serumunda anti-HEV antikorlarının belirlenmesinde
daha sensitif olduğu bildirilmiştir.
ORF3 ise 123 amino asit içeren yaklaşık 13.5 kDa ağırlığındaki küçük proteini kodlar;
fonksiyonu tam olarak belirlenmemiştir. Memeli hücre kültür expresyon çalışmaları ile bir
fosfoprotein olduğu, proteini temsil eden küçük sentetik peptid kısımlarının anti-HEV pozitif
serumlarla reaksiyon verdiği gösterilmiştir.
HEV morfolojisi ve biyolojisi, elverişli hücre kültür sisteminin bulunması nedeniyle önceleri
diğer primatlarda deneysel enfeksiyon oluşturarak; replikasyon ve protein oluşturma
stratejileri in vitro şartlarda moleküler yöntemlerle belirlenmiştir. Son zamanlarda,
maymunlardaki deneysel HEV enfeksiyonu sonrasında elde edilen enfekte karaciğerin primer
hücre kültürlerinde veya A549 gibi epitelyal hücre kültürlerinde HEV üretilebilmiştir.
Maymun kökenli primer karaciğer kültürleri virüsle enfekte edildiğinde titre edilebilir
enfeksiyöz virüs üretilebilmiş, anti-HEV antikorlarının nötralizan özellikte olduğu
gösterilmiştir (6). Ayrıca, enfekte insan dışkılarından elde edilen HEV’in damar içi yolla
verildiği ratlarda, deneysel olarak enfeksiyon oluşturulduğu; karaciğer, lenf bezleri ve dalakta
histopatolojik değişikliklerin saptandığı bildirilmiştir.
KAYNAKLAR
1.
Berke T, Golding B, Jinag X, Cubitt DW, Wolfaardt M, Smith AW, Matson DO.
Phylogenetic analysis of the Caliciviruses. J Med Virol 1997; 52: 419-424.
2.
Schlauder GG, Dawson GJ, Erker JC, et al. The sequence and phylogenetic analysis of
a novel hepatitis E virus isolated from a patient with acute hepatitis reported in the United
States. J Gen Virol 1998; 79: 447-456.
3.
Meng XJ, Purcell RH, Halbur PG, et al. A novel virus in swine is closely related to
human hepatitis E virus. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 9860-9865.
4.
Jameel S, Zafrullah M, Ozdener H, Panda SK. Expression in animal cells and
characterization of the hepatitis E virus structural proteins. J Virol 1996; 70: 207-216.
5.
Robinson RA, Burgess WH, Emerson SU, et al. Protein Expr Purif 1998; 12: 75-84.
6.
Tam AW, White R, Yarbough PO, et al. In vitro infection and replication of hepatitis
E virus in primary cynomolgus macaque hepatocyle. Virology 1997; 238: 94-102.
B6-2
HEPATİT E, TARİHÇE VE EPİDEMİYOLOJİK ÖZELLİKLER
Yard. Doç. Dr. Kemalettin Aydın
Viral hepatitler tüm dünyada önemli bir sağlık sorunu olmuş ve yıllar içerisinde yapılan
çalışmalar ile viral hepatitlere neden olan virüsler tanımlanmaya çalışılmıştır. Hepatit A
virus(HAV) ve hepatit B virus(HBV)’nin tanımlanmasından sonra izah edilemeyen hepatitler
devam etmiştir. Akut hepatit kliniğinde olup serolojik olarak HAV ve HBV yönünden
negatif olan vakalar ne A, ne B hepatiti anlamına gelen non-A, non-B hepatiti (NANBH) adı
ile anılmaya başlanmıştır(1).
Yirmi yıldan daha uzun bir süredir kullanılmakta olan non-A, non-B hepatiti ifadesi son
yıllarda iki ayrı başlık altında tanımlanmaya başlanmıştır. Hepatit B’ ye benzer biçimde kan
ve kan ürünleri ile parenteral yoldan bulaşan NANBH’lere post-transfuzyonel NANB hepatiti
(PT-NANBH) denilmiş ve daha sonra yapılan çalışmalarla bunun HCV tarafından oluşturulan
hepatit C olduğu anlaşılmıştır(2). Serolojik testlerdeki gelişmeler, dışkı ile kontamine olan
sularla ilişkili epidemik hepatitlerde, serolojik olarak hepatit A virusünden farklı bir virüsün
etken olduğunu ortaya koymuştur. Epidemiyolojik olarak hepatit A enfeksiyonuna benzeyen,
fakat serolojik olarak farklı olan bu ajanın meydana getirdiği hepatite enterik olarak bulaşan
non-A, non-B hepatiti (ET-NANBH), etken virusa ise hepatit E virüsü (HEV) adı
verilmiştir(3-11).
ET-NANBH’ nin insandan cynomolgus macaque’lara nakli ilk defa 1983 yılında Balayan ve
arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir. Balayan ve arkadaşları, IEM ile 27-30 nm çapta
virus benzeri partiküller (VBP) için (+) olan insan dışkısının %10 w/v suspansiyonu ile hem
kendisini hem de cynomolgus macaque’ ları infekte ederek hepatit E oluşturmuştur(12). Daha
sonra birçok çalışmada, Meksika, Tacikistan, Hindistan ve Burma’ lı hepatit E’ li hastaların
dışkı süspansiyonları ile, Afrika yeşil maymunları, tamarinler, rhesus maymunları, baykuş
maymunları ve şempanzeler enfekte edilmiştir(6,13). Hızla gelişen bu çalışmalar ile hastalığın
epidemik ve sporadik formları gösterilmiş olup, esas olarak dışkı ile kontamine olmuş içme
sularının önemli bir kaynak oluşturduğu, gebelerde yüksek mortalite oranına sahip olduğu ve
özellikle hijyenik koşulları bozuk, gelişmekte olan ülkelerde salgınlara neden olduğu
bildirilmiştir.
HEV’in ana bulaş yolunun fekal-oral olduğunun bilinmesinin yanında transplasental (14,15)
ve sık kan nakli yapılan veya hemodiyaliz hastalarında transfuzyonal bulaşın olabileceğine
dair yayınların yanında az ve sınırlı sayıda hastane enfeksiyonuna neden olduğuna dair
yayınlar da mevcuttur(16,17). Ayrıca HIV ile infekte kişilerde ve cinsel yolla bulaşan
hastalığı olanlarda da HEV seropozitifliğinin yüksek olduğunu gösteren çalışmalar
mevcuttur(18,19). Bu çalışmaların aksine hemodiyaliz hastaların dışındakilerin kontrol grubu
ile istatistiksel farklılığının olmadığını ileri süren çalışmalarda mevcuttur(20).
Hastalığın inkübasyon süresi 15-75 gün (ortalama 36 gün) olup, bir çok epidemide gebe
kadınlarda özellikle üçüncü trimesterde ölüm oranı yaklaşık %20 bulunmuştur(4,11,21-24).
Gebelerde ölüm oranının yüksek olmasının nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte DIC
insidansının yüksek olduğu belirlenmiştir(11). İlk çalışmalarda gebe kadınların HEV
enfeksiyonuna daha sık yakalandığını bildiren çalışmalar olmasına rağmen(23,25), daha sonra
yapılan çalışmalarda gebe veya gebe olmayan kadınlarda HEV seropozitifliğinin aynı olduğu
gösterilmiştir(26). Hastalık daha çok genç ve orta yaş grubunda görülmekte, çocuk ve
yaşlılarda daha nadir rastlanmaktadır(11,21,23,27-30). Ülkemizde yapılan ilk çalışmalarda
çocukluk yaş grubunda seropozitiflik tespit edilmezken(31,32), daha sonraki birçok çalışmada
%1.1-26 arasında seropozitiflik bildiren çalışmalar yayınlanmıştır(30,31,33-35). Hepatit E’
nin çoğunluk olarak genç erişkinleri etkilemesinin yanında bir önemli özelliği, vakalarla yakın
temasta olanlarda klinik hastalığın ortaya çıkma insidansının relatif olarak düşük
bulunmasıdır(22,23). Örneğin1981-1982 Nepal Kathmandu vadisi epidemisinde hepatit E
vakalarının birlikte yaşadığı ev halkından sadece %2.4’sinde klinik hastalık geliştiği
kaydedilmiştir. Bu oran aynı bölgede gelişmiş HAV ile enfekte vakaların ev halkı
temaslarında gözlenmiş olan %10-20’ lik sekonder atak hızına terstir(23). Hepatit E
epidemileri, özellikle yağmur mevsimini takip eden Kasım, Aralık, Ocak aylarında daha
yoğun olarak görülmektedir(28,30,36). Dışkıdan IEM ile belirlenen veya reverse transcriptase
polimeraz zincir reaksiyon ile dışkı ve safrada gösterilen HEV atılımı, klinik olarak hepatitin
başlamasından önce oluşu ile hepatit A virüsüne benzerlik göstermektedir (37,38) (Tablo 1).
Hepatit E’ ye ait dünyadaki ilk yayınlar, özellikle sosyoekonomik düzeyi düşük altyapı
tesisleri yetersiz, şehir içme suyunun kanalizasyon şebekesiyle kontaminasyonu önlenemeyen
Hindistan ve Hindistan yarımadası ülkelerinden bildirilmiştir. 1955-1956 kış mevsiminde
Yeni Delhi’ de (Hindistan) şehrin içme suyunun dışkı ile kontaminasyonunu takiben gelişen
29 000 ikterik hepatit epidemisi ilk tanımlanan ET-NANBH epidemisidir(21,28,39). Benzer
bir epidemi Aralık 1975-Ocak 1976 tarihleri arasında Ahmedabat’ ta (Hindistan) yine
kontamine olmuş su kaynağı sebebiyle meydana gelmiştir. Her iki salgına HAV’ ın sebep
olduğu düşünülmüş, fakat retrospektif serolojik analizler HAV’ dan farklı bir etyolojik ajanın
varlığını desteklemiştir. Hepatit E’ nin epidemik ve sporadik vakaları Hindistan’ın çeşitli
yerleşim yerlerinde de görülmüştür(10,37).
Güneydoğu Asya’ dan, Burma(22) ve Nepal’ de (4,24), Orta Asya’ dan özellikle Kırgızistan’
da kontamine su kaynaklı epidemiler bildirilmiştir. Kırgızistan’ da görülen epideminin 19551956 Yeni Delhi salgını ile benzer özelliklere sahip olduğu ve özellikle genç ve orta yaş
erişkinlerin etkilendiği, enfekte olan gebelerin %18’ inin öldüğü bildirilmiştir(40,41).
Pakistan’ da hepatit E’ nin varlığı, ilk olarak; bu ülkeden Amerika Birleşik Devletleri’ ne
dönenlerde hastalığın belirlenmesiyle ortaya çıkmıştır(42,43). Daha sonra 1987 yılında
Pakistan Sargodha’ dan 133 vakalık hepatit E serisi yayınlanmıştır(44).
Afrika kıtasının değişik bölgelerinden, özellikle Kuzey Afrika ülkelerinde ET-NANBH
salgınları bildirilmiştir. Cezayir’ den Ekim 1980-Ocak 1981 yılları arasında dışkı ile
kontamine olmuş içme suyunun kullanımına bağlı olarak gelişen 780’ den fazla ET-NANBH
vakası bildirilmiştir(28). Benzer şekilde 1983-1984 yılları arasında Fildişi Sahili’nden 623
ET-NANBH vakası bildirilmiştir(45). Her iki bildirimde de enfekte gebelerde mortalitenin
yüksek olduğu belirtilmiştir.
Son zamanlarda ET-NANBH’ ne bağlı büyük salgınlardan biri Doğu Sudan’ da kamp kurmuş
olan Etyopyalı mültecilerde meydana gelmiştir. Ağustos-Eylül 1985 tarihleri arasında 2 000’
den fazla mültecide görülen bu hepatitte, diğer salgınlarda olduğu gibi dışkı ile kontamine
olmuş suyun kullanımının neden olduğu belirlenmiştir(46). Kuzeydoğu Somali’ deki ve
Etyopya’ daki diğer mülteci kamplarında da 1985-1986 yıllarında bildirimler yapılmıştır(47).
Bunların dışında Sudan, Somali ve Etyopya’ dan bildirilen başka hepatit E vakaları da
vardır(48,49). Bu bölgelerden bildirilen hepatit E epidemilerinde de enfekte gebelerde ölüm
oranının yaklaşık %17 olduğu belirtilmektedir. Ayrıca, Libya(11), Ghana(50), Çad(51),
Kenya(52), Katar(53), Dakar(54) ve Mısır’ dan(10,55,56) da ET-NANBH vakaları
bildirilmiştir.
ET-NANBH, Asya, Sovyetler Birliği ve Kuzey Afrika’ya sınırlı kalmayıp Borneo
(Endonezya) (11) ve Meksika(Meksika)’dan da bildirilmiştir(36).
Son yıllardaki en büyük hepatit E epidemisi, 1986-1988 yılları arasında Kuzeybatı Çin’ den
bildirilen 119 280 vakalık epidemi olmuştur(57). Bu seride de kadınlarda, özellikle gebe
kadınlarda mortalite hızı erkeklerden daha yüksekti. En son bildirilen salgın 1991 yılında
Hindistan Kanpur’ da 79 000 vakalık hepatit E epidemisidir(58)(Tablo 2).
Dünyada bildirilen bu ET-NANBH epidemilerinden elde edilen serumlarda daha sonraki
yıllarda yapılan serolojik ve virolojik çalışmalarda hastalık tablosunun akut hepatit E, etkenin
HEV olduğu gösterilmiştir. Ayrıca sosyoekonomik durumu bozuk, altyapı tesisleri yetersiz
gelişmekte olan ülkelerde yapılan çalışmalarda akut hepatitlerin 1/3’ ünden fazlası ve akut
NANB hepatitlerin ¾’ ünün HEV’e bağlı olduğu gösterilmiştir(10,21,22,48,49,56,59).
Dünya literatürünü incelediğimizde Avrupa ve Asya’ nın gelişmiş ülkelerinin yanısıra, ABD
ve Kanada’ da epidemiyolojik olarak hepatit E özelliğinde veya HEV enfeksiyonunu serolojik
olarak doğrulayan herhangi bir hepatit E salgını bildirilmemiştir. Sporadik vakalar; İtalya(11),
ABD (60,61), İngiltere(62,63), Güney Afrika Cumhuriyeti(64), Austuralya(65)’ da görülmüş,
bunların az bir kısmının HEV enfeksiyonuna bağlı olduğu belirlenmiş ve bu hastaların
endemik bölgelere giden veya gelen kişiler olduğu anlaşılmıştır. Hollanda’ da yapılan bir
çalışmada serolojik olarak tespit edilen dört hepatit E vakasının üçünün endemik ülkelere
seyahat öyküsü varken, birisinin Londra’ ya gidip gelme dışında bir seyahat öyküsü
bulunamamıştır(66). 1997 yılında yayınlanan bir makalede ABD’ de de bu ülkeden
kazanılmış hepatit E vakasından bahsedilmektedir(67). Sağlıklı insanlarda ve kan
donörlerinde yapılan incelemelerde; Hollanda’ da %1.1(66), İtalya’da %1.7(68), Almanya’
da %7.3 ve %0, Meksika’ da %9.1, ABD Wisconsin’ de %2.3, ABD Alaska’ da %4.4 HEV
seropozitifliği bulunmuştur(69,70). Yine Japonya’ da HTLV (+) donör serumlarında %8.0
HEV seropozitifliği tespit edilmiştir(70).
Görüldüğü gibi Dünya’da 1950’ li yıllardan itibaren özellikle az gelişmiş sosyo ekonomik
durumu kötü olan ülkelerde kontamine şehir suları aracılığı ile önemli salgınlar
olagelmektedir. Bu dönem içerisinde ve halen ülkemizdeki durumu incelediğimizde önemli
sonuçlar elde edilebilmektedir.
Türkiye’ de ET-NANBH ile ilgili çalışmaların geçmişine baktığımızda, Doğancı ve
arkadaşlarının Ankara Güvercinlik Garnizonundaki bir askeri okulda 1986 yılı son ayında
saptanan hepatit epidemisinde, Gülhane Askeri Tıp Akademisi’ ne (GATA) yatırılarak takip
edilen 29 AVH’ li hastadan bahsedildiği görülmektedir. Bu hastaların serolojik
çalışmalarında tümünde HAV, HBV, EBV, CMV ve HSV’ lerinin akut serolojik göstergeleri
negatif bulunmuş olup bu 29 vaka su kaynaklı ET-NANBH olarak yayınlanmıştır(71). Yine
Demiröz ve arkadaşlarının 1988-1989 yıllarında Güneydoğu Anadolu bölgesinin Şırnak ve
Eruh askeri yerleşim birimlerinde görülen su kaynaklı ET-NANBH epidemisi ile ilgili
yayınları dikkat çekicidir(72). Bu yayında, bölgeden altı aylık dönemde GATA’ ya AVH
tanısı ile gönderilip yatırılarak takip edilen 130 hastanın serumlarında yaptıkları serolojik
incelemede 75 serumun HAV, HBV, CMV, HSV’ ye karşı akut serolojik göstergeleri negatif
bulunup bu vakalar ET-NANBH olarak kabul edilmiştir.
Bu iki çalışmanın haricinde mevcut viral (A, B, C, D ) ajanlara ait markırların negatif olduğu
ve akut non-A, non-B hepatit olarak adlandırılan klinik tabloların Güneydoğu Anadolu
bölgesi kaynaklı yayınlarda %25-37 olmakla birlikte ülke genelinde %0.2-43 arasında değişen
oranlarda bildirilmekteydi(73-76).
HEV antikorlarının tespit edilebilir olduğu 1990 ’lı yılların başlarında Thomas ve arkadaşları
Türkiye’nin beş yöresinden (Güneydoğu Anadolu hariç) topladıkları serumlarda %5.9 anti
HEV pozitifliği bildirmişlerdir(31). Aynı dönemde ünitemizde yaptığımız çalışmada Doğu
Karadeniz bölgesinde sağlıklı insanlardan elde edilen serumlarda anti HEV pozitifliği %3
olarak tespit edilirken Güneydoğu Anadolu bölgesinden sağlıklı insanlardan elde edilen
serumlarda anti HEV pozitifliği %29 olarak tespit edilmiştir(30). Bu iki çalışmayı takip eden
yıllarda çalışmalar devam etmiş ve ülkemizdeki anti HEV seropozitifliği netlik kazanmaya
başlamıştır.
Badur ve arkadaşları(32) İstanbul’da çeşitli gruplardan elde ettikleri serumlarda %5.3, Çetin
kaya ve arkadaşları(77) Ankara’da kan dönorlerinde %7.6, Gültekin ve arkadaşları(78)
Antalya’da kan dönorü ve sağlık personelinde %11, Mıstık ve arkadaşları(79) Bursa’da kan
dönorlerinde %9, Erdurak ve arkadaşları(80), Saltoğlu ve arkadaşları(81) Adana’da %7,%17,
Özacar ve arkadaşları(82) İzmir’de sağlık çalışanlarında %3.5, Sönmez ve arkadaşları(83)
Malatya’da %9.3, Taşyaran ve arkadaşları(33) Erzurum’da çocuklarda % 6.1, Yavuz ve
arkadaşları(84) Van’da sağlık çalışanlarında %4.3, Aydın ve arkadaşları(30) Trabzon’da %3
anti HEV seropozitifliği bildirmişlerdir(Tablo 3).
Durum böyle iken 1994 yılında Aydın ve arkadaşlarının Diyarbakır merkezli Güneydoğu
Anadolu Bölgesinden elde ettikleri serumlarda %29 anti HEV seropozitifliği bildirmelerini
aynı bölgeden daha sonraki yıllarda yapılan çalışmalar desteklemiştir(30). Ayaz ve
arkadaşlarının(26) Diyarbakır Bağlar semtinde doğurganlık çağı kadınlarda %34, Yükselen ve
arkadaşları(34) aynı bölgede erişkin grupta %23, Ayaz ve arkadaşları(35) çocukluk yaş
grubunda %12, Hoşoğlu ve arkadaşları(85) laboratuar çalışanları ve sağlıklı kişilerde %20
anti HEV seropozitifliği bildirmiştir. Değertekin ve arkadaşlarının(86) Diyarbakır
merkezindeki sağlıklı kişilerde %7.7 anti HEV pozitifliği bildirdikleri bir çalışma dışındaki
tüm çalışmalar Güneydoğu Anadolu bölgesinde anti HEV pozitifliğinin ülkemizin diğer
bölgelerinden oldukça yüksek olduğunu, ve bu sonucun hepatit E’nin epidemik olarak
görüldüğü ülkelerin sonuçlarına yakın olduğunu ortaya koymaktadır(49,53,55).
Ayrıca akut viral hepatitlerin 1/3’ünün non-A, non-B hepatit olduğu daha önceki çalışmalarda
gösterilmiş olduğu Güneydoğu Anadolu bölgesinde daha sonra Değertekin ve arkadaşları(86)
ve Köksal ve arkadaşlarının(87) yaptığı çalışmalarda akut NANBNC hepatitlerin önemli bir
kısmının HEV’e bağlı olduğu ileri sürülmüştür. Köksal ve arkadaşları akut NANBNC
hepatitlerin %73’ünde, Değertekin ve arkadaşları %57’sinde anti HEV IgG tespit etmişlerdir.
Yine Güneydoğu Anadolu bölgesinde akut viral hepatit olarak takip edilen hastalar
incelendiğinde; Aydın ve arkadaşları(88) bunların %26’sında Değertekin ve arkadaşları(86)
%19’unda, Geyik ve arkadaşları(89) %14.5’inde HEV’ antikorlarının varlığını
göstermişlerdir. Güneydoğu Anadolu bölgesi haricindeki diğer bölgelerde yapılan
çalışmalarda akut NANBNC hepatitlerde anti HEV pozitifliği %0-9.4 olarak
gösterilmiştir(32,79,90).
Ülkemizde yapılmış olan tüm bu çalışmalar değerlendirildiğinde iki kıtanın birleştiği bir
noktada bulunan ülkemizde anti HEV seropozitifliği farklılık göstermektedir. Güneydoğu
Anadolu bölgesi kaynaklı çalışmaların sonuçları bu bölgemizin hepatit E epidemilerinin
görüldüğü ülke sonuçlarına yakın olduğunu ortaya koyarken, diğer bölgelerde tespit edilen
%3-17 anti HEV seropozitifliğinin sporadik hepatit E vakalarının görüldüğü gelişmiş
ülkelerin sonuçları ile benzerlik gösterdiğini ortaya çıkarmaktadır. Son yıllarda dünya
verilerinin topluca yayınlandığı çalışmalar incelendiğinde bu görüş net olarak ortaya
çıkmaktadır(91,92).
Ayrıca Güneydoğu Anadolu bölgesindeki akut viral hepatitlerin 1/3’ünün HEV’e bağlı
olduğunun belirlenmesi nedeniyle özellikle bu bölgede gebelik dönemindeki akut hepatitli
kadınların hassasiyetle izlenmesi gerekmektedir. HEV antikorlarının bu bölgede yüksek
bulunması, HEV enfeksiyonlarının bölgede, sosyoekonomik düşüklük, altyapı yetersizliği ve
hijyen bozukluğu gibi nedenlerle daha önceden beri var olabileceğini düşündürmektedir.
Ancak bölgeye 1990’lı yılların başlarında güney komşularımızdan gelerek yerleştirilen
sığınmacılarında enfeksiyon etkeninini birlikte getirerek, altyapı yetersizliği nedeniyle fazla
olan fekal oral bulaşın daha da belirginleşerek bu tür enfeksiyonların artmasına neden olmuş
olabileceği akla gelmektedir. Ülkemizin özellikle Güneydoğu Anadolu bölgesindeki bu
yüksek seropozitifliğin devamlı mı yoksa belirli dönemlerde olan epidemilerle mi ilgili
olduğu konusunda yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.
HEV enfeksiyonunun teşhisi için ucuz, kolay elde edilebilir testlere ihtiyaç varken, suları
fekal kontaminasyondan korumak, yeterli klorlama veya içme suyunun kaynatılması, kişi ve
çevre hijyeni hakkında tekrarlayan sağlık eğitimi vermek enfeksiyonların oluşmasını önemli
oranda azaltacaktır. Tüm bu sonuçlar; ülkemizde HEV seropozitifliği yönünden bölgesel
farklılığın var olduğunu, hepatit E’ nin altyapı problemleri ve yoğun nüfus hareketliliğinin
yanında, sosyoekonomik ve sosyokültürel sorunların olduğu bölgelerde var olduğunu ve akut
viral hepatitler içinde önemli bir yer tuttuğunu göstermektedir.
Tablo 1: Hepatit E’ nin epidemiyolojik özellikleri
1 . Salgınlar dünyanın gelişmekte olan ülkelerinde, özellikle Hindistan ve Hindistan yarımadasında
bulunan ülkelerde onbinlerce vakayı kapsamaktadır.
2 . Endemik bölgelerde sporadik veya yüzlerce vakayı kapsayan küçük salgınlar gelişebilir.
3 . Batı ülkelerinde bugüne kadar belirlenmiş olan vakaların çoğunluğu endemik bölgelere seyahat ile
ilgilidir.
4 . Hastalık dışkı ile kontamine olmuş içme suyu veya dışkı ile kontamine olmuş çevre ile temas sonucu
bulaşır.
5 . Salgınlar, ilk temastan yaklaşık altı hafta sonra pik yapar.
6 . Akut vakalar ile birlikte yaşayan ev halkında sekonder atak hızı düşüktür.
7 . Enfekte gebe kadınlarda ölümoranı yüksektir (ortalama %20).
8 . En yüksek atak oranı genç ve orta yaş erişkinlerde (15-40 yaş) görülmektedir.
9. Dışkı ve safradan HEV atılımı, klinik olarak hepatitin başlamasından önce oluşu ile HAV’ne benzerlik
göstermektedir.
Tablo 2 : Dünyadaki ET-NANB Hepatit (Hepatit E) Salgınları
Bölge
Tarih
Vaka Sayısı
Enfeksiyon Kaynağı
Hindistan yarımadası
Hindistan ( Yeni Delhi )
1955 - 1956
29 000
Kontamine su
Hindistan( Ahmedabad )
1975 - 1976
2 572
Kontamine su
1991
79 000
Kontamine su
Nepal ( Kathmandu Vad . )
1973 - 1974
10 000
Belirlenemedi
Nepal ( Kathmandu Vad . )
1981 - 1982
6 000
Belirlenemedi
Nepal ( Kathmandu Vad . )
1987
587
Kontamine su
1985 - 1987
133
Belirlenemedi
Burma ( Mandalay )
1976 - 1977
20 000
Kontamine su
Burma ( Rangoon )
1982 - 1983
399
Kontamine su
Endonezya ( Borneo )
1987 - 1988
2 000
Kontamine su
USSR ( Kırgız Cum. )
1955 - 1956
10 810
Belirlenemedi
USSR ( Orta Asya )
1982 - 1983
?
Belirlenemedi
Çin ( Kuzeybatı bölgesi)
1986 - 1988
119 280
Kontamine su
1989
600
Belirlenemedi
Cezayir
1980 - 1981
788
Kontamine su
Fildişi Sahili ( Tortiya )
1983 - 1984
623
Belirlenemedi
Çad
1983 - 1984
38
1985
2 012
Kontamine su
Somali ( Mülteci Kamp . )
1985 - 1986
2 000
Kontamine su
Mısır ( Kahire , Benha )
1983 , 1987
36
Kırsal kesim
Etyopya
1988 - 1989
423
Kontamine su
Meksika ( Huitzilla )
1986
94
Kontamine su
Meksika ( Telixtac )
1986
129
Kontamine su
Hindistan( Kanpur )
Pakistan (Karachi,Sargodha )
Güneydoğu Asya
Orta Asya
Uzakdoğu
Yangon ( Myanmar )
Afrika
Sudan ( Doğu )
Kontamine su ?
Kuzey Amerika
Tablo 3: Türkiye’ de sağlıklı gruplarda anti HEV seropozitifliği .
Yöre
Araştırıcı
Örnek (sayı)
anti HEV ( +) ( % )
Trabzon
Aydın ve ark.
100
3.0
İstanbul
Thomas ve ark.
1350
5.9
İstanbul
Badur ve ark.
1580
5.3
Ankara
Çetinkaya ve ark.
1351
7.6
Adana
Erdurak ve ark.
100
7.0
İzmir
Özacar ve ark.
112
3.5
Bursa
Mıstık ve ark.
66
9.0
Antalya
Gültekin ve ark.
167
11.1
Malatya
Sönmez ve ark.
150
9.3
Erzurum(Çocuk)
Taşyaran ve ark.
180
6.1
Ayaz ve ark.
382
12.8
Saltoğlu ve ark.
95
17.8
Diyarbakır
Aydın ve ark.
100
29
Diyarbakır
Ayaz ve ark.
157
34
Diyarbakır
Yükselen ve ark.
34
23.5
Diyarbakır
Hoşoğlu ve ark.
156
20
Diyarbakır
Değertekin ve ark
220
7.7
Yavuz ve ark
91
4.3
Diyarbakır(Çocuk)
Adana
Van
KAYNAKLAR
1. Norkans G. Clinical, epidemiological and prognostic aspects of hepatitis A or B and non-A,
non-B Scand J Infect Dis: Suppl 1978:17;1-44
2. Choo QL, Weiner AJ, Overby LR, Kyo G, Houghton M, Bradley DW. Hepatitis C virus:
The major cousative agent of viral non-A, non-B hepatitis. Br. Med Bull 1990: 46; 423-441
3. Balayan MS. Epidemiology of hepatitis E virus infection. J Viral Hepat 1997: 4(3); 155165
4. Asher LVS, Innis BL, Shrestha MP, Ticehurst J, Baze WB. Virus-like particles in the of a
patient with fulminant hepatitis and antibody to hepatitis E virus. J Med Virol 1990:31:229233.
5. Humphrey CD, Cook Jr EH, Bradley DW: Identificiation of enterically transmitted
hepatitis virus particles by solid phase immune electron microscopy. J Virological Methods
1990: 29;177-188.
6. Balayan MS, Usmanav RK, Zamyatina NA, Djumalieva DI, Karas FR. Brief Report:
Experimental hepatitis E infection in domestic pigs. J Med Virol 1990:32;58-59.
7. Yarbough PO, Tam AW, Fry KE, et al. Hepatitis E virus: Identification of type-common
epitopes. J Virology 1991:65(11);5790-5797.
8. Reyes GR, Purdy MA, Kim JP, et al. The moleculer cloning hepatitis E virus.
Gastroenterology 1990: 99(2);560-561.
9. Huang CC, Nguyen D, Fernandez J, et al. Moleculer cloning and sequencing of the Mexico
isolate of hepatitis E virus(HEV). Virology 1992:191;550-558.
10. Skidmore SJ, Yarbough PO, Gabor KA, Reyes GR. Hepatitis E virus: The cause of a
waterbourne hepatitis outbreak. J Med Virol 1992:37: 58-60.
11. Krawczynski K: Hepatitis E. Hepatology 1992:17;932-941.
12. Balayan MS, Andzhaparidze AG, Savinskaya SS, et al. Evidence for a virus non-A, non-B
hepatitis transmitted via the fecal oral route. Intervirology 1983:20;23-31.
13. Ticehurst J, Rhodes LL, Krawczynski K, et al. Infection of owl monkeys(Aotus
trivirgatus) and cynomolgus monkeys(Macaca fascicularis) with hepatitis E virus from
Mexico. J Infec Dis1992: 165;835-845.
14. Khuroo MS, Kamili S, Jameel S. Vertical transmission of hepatitis E virus. Lancet
1995:345;1025.
15. Arankalle VA, Chadha MS, Banarjee K, Srinivosan MA, Chobe LP. Hepatitis E virus
infection in pregnant rhesus monkeys. Indian J Med Res1993: 97; 4-8.
16.
Poovorawan Y, Tieamboonlers A, Chumdermpadetsuk S, Glück R, Cryz SJ. Hepatitis
E Virus and Posttransfusion Hepatitis. J Infec Dis 1994:169;229-230.
17.
Mannucci PM, Gringei A, Santogostina E, Romano L, Zanetti A. Low risk of
transmission hepatitis E virus by large-pool coagulation factor concentrates. Lancet 1994:
343; 597-598.
18.
Balayan MS, Fedorova OE, Mikhailov MI, et al. Antibody to hepatitis E virus in HIVinfected individuals and AIDS patients. J Viral Hepat 1997 :4(4);279-283.
19. Psichogiou M, Tzala E, Boletis J, et al. Hepatitis E Virus Infection in Individuals at High
Risk of Transmission of Non-A, Non-B Hepatitis and Sexually Transmitted Diseases. Scand J
Infect Dis 1996:28;443-445.
20. Psichogiou M, Tzala E, Boletis J, zakopoulou N, Loutradi A, Maliori M, Kourea KJ,
Stratigos J, Hatzakis A. Hepatitis E virus infection in individuals at high risk of transmission
of non-A, non- B hepatitis and sexually transmitled diseases. Scand J Infect Dis 1996 : 28
( 5 ) : 443-5
21. Khuroo MS, Duermeyer W, Zargar SA, Ahanger AA , Shah MA. Acute sporadic non A,
non B hepatitis in India. Am J Epi 1983:118(3);360-364.
22. Myınt H, Soe MM, Khın T, Myınt TM, Tın KM. A clinical and epidemiological study of
an epidemic of non A non B hepatitis in Rangoon. Am Soc Trop Med Hyg 1985:34(6);11831189.
23. Bradley DW: Enterically-transmitted non A, non B hepatitis. Brit Med Büll
1990:46(2);442-461.
24. Kane MA, Bradley DW, Shrestha SM, et al. Epidemic non-A, non-B hepatitis in Nepal.
JAMA 1984: 252(22);3140-3145.
25. Ramalingasuvami V, Purcell RH. Waterborne non-A, non-B hepatitis. Lancet 1978:1;571573.
26. Ayaz C, Çümen B, Merdan S, Arıtürk S. Diyarbakır ili Bağlar semti 5 Nisan
mahallesindeki 15-44 yaş doğurganlık çağındaki kadınlarda anti-HEV pozitifliği. Viral
Hepatit Derg 1996:2;127-130.
27. Sönmez E, Kutlu O, Bayındır Y, Örnek A, Bulut Y, Tevfik M, Durmaz R, Yakıncı C. 0-6
yaş grubunda hepatit A,B,C,D,E virüs infeksiyonlarının prevalansının saptanması. Viral
Hepatit Derg 2000;1:12-17.
28. Belabbes EH, Bourguermouh A, Benatallah A, Illoul G. Epidemic non A, non B viral
hepatitis in Algeria: Strong evidence for its spreading by water. J Med Virol 1985:16;257263.
29. Arankalle VA, Tsarev SA, Chadha MS, et al. Age-Specific Prevalance of Antibodies to
Hepatitis A and E viruses in Pune, India, 1982 and 1992. J Infec Dis 1995: 171;447-50.
30.
Aydın K, Köksal İ, Çaylan R, Ayaz C, Usta T, Günel A. Doğu Karadeniz ve
Güneydoğu Anadolu bölgelerinde çeşitli gruplarda hepatit E seropozitifliğinin
karşılaştırılması. Viral Hepatit Derg 1999 ;2 :79-83.
31.
Thomas DL, Mahley RW, Badur S, Palaoğlu KE, Quinn TC. Epidemiology of
hepatitis E virus infection in Turkey. Lancet 1993:341;1561-1562.
32. Badur S, Yenen OŞ, Yüksel D, Işık NH. Çeşitli gruplarda ve normal popülasyonda E
hepatiti seroprevalansı. Klimik Dergisi 1995:8(1);10-12.
33. Taşyaran ME, Akdağ R, Akyüz M, Parlak M, Ceviz N, Yılmaz Ş. Erzurum bölgesi
çocuklarında fekal oral bulaşan hepatit viruslarının seroprevalansı. Klimik Dergisi
1994:7(2);74-75.
34. Yükselen AV, Değertekin H, Badur S: Diyarbakır il merkezinde hepatit E. Viral Hepatit
Derg 1997:1; 76-78.
35. Ayaz C, Merdan S, Çümen B, Arıtürk S. Diyarbakır ili iki ayrı semtinde 7-17 yaş grubu
çocuklarda anti-HEV seropozitifliğinin karşılaştırılması. Viral Hepatit Derg 1996:1;35-37.
36. Velazquez O, Stetler HC, Avila C, et al. Epidemic transmission of enterically transmitted
non A, non B hepatitis in Mexico, 1986-1987. JAMA 1990: 263( 24 );3281-3285.
37.Arankalle VA, Chobe LP, Jha J, et al. Aetiology of sporadic non- A, non- B viral hepatitis
in İndia. J Med Virol 1993:40;121-125.
38. McCaustland KA, Bi S, Purdy MA, Bradley DW. Application of two RNA extraction
methods prior to amplification of hepatitis E virus nucleic acid by the polymerase chain
reaction. J Virol Meth 1991: 35;331-342.
39. Viswanathan R. Ifectious hepatitis in Delhi (1955-56) A critical study. Indian Journal of
Medical Research 1957:45;1-3.
40. Favorov MO, Fields HA, Purdy MA, et al. Serologic identification of hepatitis E virus
infections in epidemic and endemic settings. J Medl Virol 1992:36;246-250.
41. Sergeev NW, Paktoris EA, Ananev VA, Sinajko GA, Antinova AI, Semenov EP. General
characteristics of Botkin’s disease occurring in Kirgiz Republic of USSR in 1955-1956.
Soviet Healthcare Kirgizii 1957:5;16-23.
42. Ticehurst J, Popkin TJ, Bryan JP, et al. Association of hepatitis E virus with an outbreak
of hepatitis in Pakistan: Serologic responses and pattern of virus excretion.J Med
Virol1992:36;84-92.
43. De Cock KM, Bradley DW, Sandford NL, Govindarajan S, Maynard JE, Redeker AG.
Epidemic non-A, non-B hepatitis in patients from Pakistan. Ann Intern Med 1987:106;227230.
44. Iqbal M, Ahmed A, Qamar A, et al. An outbreak of enterically transmitted non-A, non-B
hepatitis in Pakistan. Am J Trop Med Hyg 1989: 40(4); 438-443.
45. Sarthou JL, Budkowska A, Sharma MD, Lhuillier M, Pillot J. Characterization of an
antigen-antibody system associated with epidemic non-A, non-B hepatitis in West Africa and
experimental transmission of an infectious agent to primates. An Instit Pasteur/Virol.
1976:137;225-232.
46. Al-Arabi MA, Hyams KC, Mahgoub M, Al-Hag AA, El-Ghorab N. Non-A, non-B
hepatitis in Omdurman, Sudan. J Med Virol 1987:21;217-222.
47. Tsega E, Krawczynski K, Hansson BG, Nordenfelt E, Negusse Y, Alemu W. Outbreak of
acute hepatitis E virus infection among military personel in northern Ethiopia. J Med Virol
1991:34;232-236.
48. Mushahwar IK, Dawson GJ, Bile KM, Magnius LO. Serological studies of an enterically
transmitted non A, non B hepatitis in Somalia. J Med Virol 1993:40;218-221.
49. Hyams KC, Purdy MA, Kaur M, et al. Acute sporadic hepatitis E in Sudanese children:
Analysis Based on a new western blot assay. J Infec Dis 1992:165;1001-1005.
50. Martinson FE, Marfo VY, Degraaf J. Hepatitis E virus seroprevalence in children living in
rural Ghana. West Afr J Med 1999:18(2);76-79.
51. Coursaget P, Krawczynski K, Buisson Y, Nizou C. Hepatitis E and hepatitis C virus
infections among French soldiers with non-A, non- B hepatitis. J Med Virol 1993:39;163-166.
52. Khudyakov YE, Khudyakova NS, Fields HA, et al. Epitope mapping in hepatitis E virus.
Virology 1993:194;89-96.
53. Glynn MJ, Rashid A, Antao AJO, et al. Imported epidemic non-A, non-B hepatitis in
Qatar. J Med Virol 1985:17;371-375.
54. Centers for Disease Control. Enteriacally transmitted non-A, non-B hepatitis East Afrika
1987:36;241-244.
55. Bassily S, Hyams KC, El Ghorab NM, Ansari AA, Fanous AS. Acute sporadic hepatitis
in adults living in Cairo, Egypt. Am Trop Med Hyg 1986:35(5);1040-1044.
56. EL-Zimaity DMT, Hyams KC, Imam IZE, et al. Acute sporadic hepatitis E in an Egyptian
pediatric population. Am J Trop Med Hyg 1993:48(3);372-376.
57. Huang RT, Li DR, Wei J, Huang XR, Yuan XT, Tian X. Isolation and identification of
hepatitis E virus in Xinjiang, China. J Gen Virol 1992:73;1143-1148.
58. Ray R, Aggarwal R, Salunke PN, Mehrotra NN, Talwar GP, Naik SR. Hepatitis E virus
genome in stools of hepatitis patients during large epidemic in north India. Lancet
1991:338;783-784.
59. Chobe LP, Chadha MS, Banerjee K, Arankalle VA. Detection of HEV RNA in faeces, by
RT-PCR during the epidemics of hepatitis E in India (1976-1995). J Viral Hepat
1997:4(2);129-133.
60. Dawson GJ, Mushahwar IK, Chau KH, Gitnick GL. Detection of long-lasting antibody to
hepatitis E virus in a US traveller to Pakistan. Lancet 1992:340;426-427.
61. Epidemiologic notes and reports. Hepatitis E among U.S. Travelers, 1989-1992: MMWR
1993:42(1);1-4.
62. Skidmore SJ, Yarbough Po, Gabar Ka, Tam AW, Reyes G, Flower AJE. Imported
hepatitis E in UK. Lancet 1991:337;1541.
63. Skidmore SJ, Sherratt LM. Hepatitis E infection in the U.K. J Viral Hep 1996:3(2),103-5.
64. Robson SC, Adams S, Brink N, Woodruff B, Bradley DW: Hospital outbreak of hepatitis
E. Lancet, 339:1424-1425, 1992.
65. Moaven LD, Fuller AJ, Doultree JC, et al. A case of acute hepatitis E in Victoria. Med J
Autralia 1993:159(19);124-125.
66. Zaaijer HL, Kok M, Lelie PN, Timmerman RJ, Chau K, Van der pal HJH. Hepatitis E in
Netherlands: imported and endemic. Lancet 1993:341;826.
67. Kwo PY, Schlauder GG, Carpenter HA, et al. Acute hepatitis E by a new isolate acquired
in the United States. Mayo Clin Proc 1997:72(12);1133-1136.
68. Pavia M, Liritano E, Veratti MA, Angelillo IF. Prevalence of hepatitis E antibodies in
healty persons in southern Italy Infection 1998:26(1);32-35.
69. Wang CH, Flehmig B, Moeckli R. Transmission of hepatitis E virus by transfusion?.
Lancet 1993:341;825-826.
70. Dawson GJ, Chau KH, Cabal CM, Yarbough PO, Reyes GR, Mushahwar IK. Solid-phase
enzyme immunosorbent assay for hepatitis E virus IgG and IgM antibodies utilizing
recombinant antigens and synthetic peptides. J Viro Met 1992:38;175-186.
71. Doğancı L, Hacıbektaşoğlu A, et al. Ankara Güvercinlik bölgesinde saptanan su kaynaklı
bir non-A, non-B hepatitis epidemisi. GATA Bülteni 1989:31;141-149.
72. Demiröz P, Hacıbektaşoğlu A, Şengül A, Irmak H , Serbes S, Kocabalkan F. Su kaynaklı
bir non-A, non-B hepatit epidemisi. İnfeksiyon Dergisi 1990:4(4); 621-626.
73. Turgut H, Turhanoğlu M, Aydın K, Usta T, Çümen B, Merdan S, Arıtürk S. Akut viral
hepatit olgularının etiyolojik ve epidemiyolojik özellikleri. İnfeksiyon Dergisi 1992:6(4);243245.
74. Yenice N, Canoruç F, Değertekin HB, Arıkan E, Muftuoğlu E. Akut hepatitli 70 olguda,
hepatitis A, hepatitis B, non-A, non-B insidansı VII. Turk Gastroenteroloji Kongresi, Kongre
Kitabı s.111, Diyarbakır 1987.
75. Mıstık R, Balık İ. Türkiye’de viral hepatitlerin epidemiyolojisi. Viral Hepatit 98 Kitabı,
Kılıçturgay K(ed), Ankara, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, 1998:10-39.
76. Değertekin H, Yenice N, Kankılıç H ve ark. Akut Viral Hepatitis vakalarında etyolojik
ayırım. Gastroenteroloji, 1991, 2 : 5-8.
77. Çetinkaya H, Uzunalimoğlu Ö, Soylu K, Anter U, Bozkaya H. Kan donörlerinde hepatit E
virusu (HEV) prevalansı. Viral Hepatit Derg 1996:1;32-34.
78.Gültekin M, Öğünç D, Çolak D, Ündar L. Sağlık personelinde HEV seroprevalansı.
Mikrobiyoloji Bülteni 1996:30(1);73-77.
79.Mıstık R, Kentsü H, Çönal G, Töre O. NANBNC akut viral hepatit şüpheli olgularda ve
kan donörlerinde Anti HEV prevalansı, II. Ulusal Hepatit Simpoyumu kongre kitabı: s 149. 34 Kasım 1994, Ankara.
80. Erdurak FÖ, Dündar İH, Saltoğlu N, Yaman A, Çetiner S: Subtropik bir bölge olan Adana
yöresindeki anti-HEV sıklığı. II. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu, s.146, 3-4 Kasım 1994,
Ankara.
81. Saltoğlu N, Karayaylalı İ, İnal S, et al. Hepatit E virüsünün fekal oral ve olası parenteral
geçişi. Viral Hepatit Derg 1995:2;76-80.
82. Özacar T, Zeytinoğlu A, Yetişin A, Bilgiç A. Sağlık çalışanlarında anti-HEV araştırılması.
II. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu Kongre kitabı,s.150,3-4 Kasım 1994, Ankara.
83. Sönmez E, Kaya A, Yılmaz Ş, Aladağ M, Yoloğlu S, Çetin C: Malatya bölgesinde hepatit
E virusu seroprevalansı. Viral Hepatit Derg 1995:2; 81-83.
84. Yavuz MT, Andiç Ş, Bozkurt H, Berktaş M, Dalkılıç AE. Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp
Fakültesi Hastanesinde Çalışan Sağlık personelinde Hepatitis E Virus Seroprevalansının
Araştırılması. Viral hepatit Dergisi 1999 ( 1 ): 59-61
85. Hoşoğlu S, Ayaz C, Özen A, Çümen B, Geyik MF, Demirel M, Kökoğlu ÖF. Endemik
bölgede laboratuar çalışanlarında anti-HEV prevalansı. Viral Hepatit Derg 1999:2;72-75.
86. Değertekin H, Yükselen V, Dalgıç G, Badur S. Güneydoğu Anadolu’ da anti-HEV
seropozitiflliği. Viral Hepatit Derg 1995:1;42-45.
87. Köksal İ, Aydın K, Kardeş B, Turgut H, Murt F. The role of hepatitis E in acute sporadic
Non-A, Non-B hepatitis. Infection 1994:22;407-409.
88. Aydın K, Köksal İ, Çaylan R, Volkan S, Turgut H, Usta T. Akut viral hepatitlerin
etyolojik dağılımı ve hepatit E virüsünün rolü. 5. Ulusal İnfeksiyon Hastalıkları Kongre
Kitabı, s:105, 4-6 Eylül 1995,İstanbul.
89. Geyik MF, Demirel M, Kökoğlu ÖF, Ayaz C, Hasoğlu S. Akut viral hepatit olgularında
etyoloji ve klinik : Prospektif bir çalışma. Viral Hepatit Dergisi 2000 ( 1 ) : 39-42.
90. Kılıç H, Arınç H, Şahin İ, Yıldırım MS, AL M. Viral Hepatit ön tanılı hasta serumlarında
HAV, HCV, HDV, HEV seroprevalansı. Viral Hep Dergisi. 1999 (1): 62-65.
91. Worm HC, Poel WHM, Brandstatter G. Hepatitis E: an overview. Microbes and Infection
2002;4:657-666.
92. http://www.cdc.gov/
B6-3
KLİNİK BULGULAR,TANI, TEDAVİ, KORUNMA
Prof. Dr. İftihar Köksal
Hepatit E enterik olarak buluşan üç etkenden (diğerleri hepatit A ve muhtemelen hepatit F
virusları) biri olup klinik bulguları viral hepatitlerin diğer tipleri gibidir (1,2). Genellikle su
kaynaklı epidemiler şeklinde seyreder. Kişiler arası bulaş nadirdir.
İNKÜBASYON SÜRESİ
HEV partiküllerinin fekal atılımı hastalığın başlangıcından bir hafta önce başlar ve iki hafta
devam eder (3). İnkübasyon süresi 2-9 hafta arasında değişmekte olup ortalama 45 gündür
(1,4,5). İnsanlarda deneysel HEV transmisyon çalışmalarında karaciğer enzimlerinin, virus
alındıktan sonra 42-46 gün sonra pik yaptığı gösterilmiştir (6). Gebe rhesus maymunlarında
yapılan deneysel bir çalışmada inkübasyon süresi 1-2 hafta kadar kısa bulunmuştur, ancak
diğer çalışmalarda 5-6 haftadan daha kısa süreli inkübasyon süresine rastlanmamıştır.
Gönüllülerde ilk vireminin virus aldıktan 3 hafta sonra geliştiği reverse transcriptionpolymerase chain reaction (RT- PCR) ile ortaya konulmuştur. Primatlarda virusun intravenöz
yoldan verilmesinden 9 gün kadar kısa bir süre sonra viremi geliştiği gösterilmiştir (4).
PATOGENEZ VE PATOLOJİK BULGULAR
Maymun ve makaklarda oluşturulan deneysel infeksiyonlarda, infeksiyon oluşturulduktan 3-4
hafta sonra karaciğerde histopatolojik değişikliklerle birlikte alanin aminotransferaz ( ALT )
sevilerinde yükselme olduğu gösterilmiştir. Virus, ALT artışından önce ve yükselme
döneminde kanda mevcuttur. Vireminin sona ermesinden sonra serokonversiyon meydana
gelmektedir. Virusun safra ve dışkı ile atıldığı gösterilmiştir (7, 8).
HEV, hepatositlerin sitoplazmasında çoğalır (3). Bütün viral hepatitler histolojik olarak
benzer olmakla birlikte, karaciğerin histopatolojik incelenmesinde, nonspesifik inflamatuar
değişiklikler veya genişlemiş portal alanlarda mononükleer hiperplazi, safra kanaliküllerinin
proliferasyonu, parankimde yer yer nekroz alanları ve çevresinde psödoglandüler biçimde
dizilmesi ile karakterize kolestatik hepatit görünümü tanımlanmıştır (9, 10).
Fulminan hepatitli hastalarda akut hepatit E’nin kronik hepatit B’nin üzerine ilave olduğu
bildirilmiştir (4).
KLİNİK BULGULAR
Hastalık semptomatik veya asemptomatik seyredebilir. Akut ve semptomatik hastalık daha
çok gençlerde ve orta yaş grubunda görülmekte, çocuk ve yaşlılarda daha nadir
rastlanmaktadır. Çocuklarda genellikle asemptomatik seyretmektedir. Beş çocuk hastadan
4’ünün ikter olmadan hastalığı geçirdiği tespit edilmiştir (11,12). Gebe kadınlarda sarılık
görülme sıklığı, gebe olmayan kadınlara göre dokuz kat fazladır. Semptomatik olgularda en
sık rapor edilen semptom ve bulgular; halsizlik, sarılık, idrar renginde koyulaşma, bulantı,
karın ağrısı, ateş, hepatomegali ve kusmadır (13, 14). Halsizlik, bulantı ve ateş, sarılık
gelişmeden 10 gün öncesinde, prodromal fazdaki ilk semptomlardır. Sarılık genellikle 2
hafta içinde geriler ve bir ay içinde tamamen düzelir. Klinik semptom ve belirtiler
nonspesifiktir. Serum alkalen fosfataz değerlerinde önemli derecede yükselme kolestatik form
lehinedir. Epidemiolojide bahsedildiği gibi, hastalık endemik bölgelerde büyük salgınlara
sebep olabildiği gibi, sporadik vakalar dünyanın bir çok ülkesinde rapor edilmiştir. Maternal
neonatal transmisyon olduğu bildirilmiştir (8,15, 16). Erişkin hastalarda hastalık, hepatit A’da
olduğu gibi kendisini sınırlamaktadır. Hepatit E’ de mortalite hızı hepatit A’dan yüksek
olup, erkeklerde ve gebe olmayan kadınlarda mortalite oranı %1-3’tür. Gebe kadınlarda ise
%12 ila %42 arasında değişmektedir. Özellikle üçüncü trimesterde fulminan hepatit ve
koagülopati sonucu ölüme neden olmaktadır (17). Hepatit E infeksiyonu yüksek oranda
perinatal ölümlere de yol açmaktadır ( 18 ).
Transaminazlar, bilirubin ve alkalen fosfataz dahil, laboratuvar testleri 1-6 hafta içinde
normale döner (3).
Akut hepatit E infeksiyonundan sonra kronik karaciğer hastalığı veya kalıcı viremi yoktur
( 11, 19 ).
TANI
Hepatit E, hepatit A infeksiyonlarının da hala yüksek endemik olduğu gelişmekte olan
ülkelerde su kaynaklı epidemilere neden olmaktadır. Bu salgınlarda hepatit E özelikle gebe
kadınları etkilemektedir. Endüstrileşmiş ülkelerde hepatit E son derece nadir olup, görülen
vakalar hepatit E’nin endemik olduğu yerlere seyahatten sonra hastalık gelişen vakalardır.
Serolojik testler
Hastalığın kesin tanısı serolojik testlerle konulmaktadır. Günümüzde hepatit E’nin serolojik
tanısında önemli gelişmeler olmuştur. Hepatit E’de hastalığın akut fazında tanı için anti-HEV
Ig M antikorları araştırılmalıdır. Anti-HEV IgM, infekte olmuş hastaların serumunda
semptomların başlangıcından itibaren belirlenebilir ve 2-3 ay devam eder. Bu dönemde Ig G
antikorları da mevcuttur (20). Ancak akut dönemin başında yalancı negatif sonuçlar alınabilir.
Yalancı pozitif sonuçlar ise otoimmün hepatit ve romatolojik hastalıklarda görülebilir. Akut
fazda yükselen IgG titresi konvalesan fazda düşer. Anti-HEV IgG antikorları genellikle
yıllarca kalır. Bir çalışmada hastalığı 14 yıl önce geçiren kişilerin %47’sinde antikorlar tesbit
edilebilmiştir (3). Antikorları kaybolan hastaların HEV’e karşı bağışık kalıp kalmadıkları
bilinmemektedir.
Amerika Birleşik Devletleri hariç dünyanın hemen hemen her yerinde Ig M ve Ig G için ticari
kitler mevcuttur. Bu ticari kitler, ELISA, Western Blot teknolojisi, viral genomun ORF2,
ORF3 veya her ikisinden ekspresse edilen rekombinant antijenlerin veya sentetik peptidlerin
kullanıldığı kitlerdir. İmmünoasseyler (EIA) pratikte uygulanması kolay olan tanı
yöntemleridir ( 16, 21 )
ELISA yöntemi Western Blot assay’den biraz daha iyidir. EIA yönteminde Burma suşunun
ORF2 ve ORF3’den devire edilmiş rekombinant HEV proteinleri kullanılmaktadır. Anti-HEV
IgM, akut infeksiyonun başlangıcından 1-4 hafta sonra infeksiyonun %96’sından çoğunu
tespit edebilir. İlk 4 hafta IgM titresi pik yapmaktadır. Akut infeksiyonun başlangıcından 3 ay
sonra ise bu oran %50’ye düşer. IgM antikorları ilk 6 ay içinde kaybolmakla birlikte, bir
hastada anti-HEV IgM pozitifliğinin 21 ay devam ettiği bildirilmektedir (22). Anti HEV IgG
akut hastalığın başlangıcından 2-4 hafta sonra pik seviyeye ulaşır ve sonra hızla azalır.
Yüksek titrede anti-HEV IgG yeni geçirilmiş infeksiyonu gösterir. IgG antikorları 20 aydan
daha uzun bir süre devam edebilmektedir. Anti-HEV’in akut infeksiyondan 13-14 yıl sonra
tespit edildiği bildirilmiştir ( 23,24,25). Bazı akut olgularda serolojik cevapsızlık olabilir. BU
vakalarda fekal antijenik inceleme yardımcı olabilir. Doğal olarak infekte olmuş bireylerin
serumunda Anti-HEV IgA antikorlarıda gösterilmiştir. Hastalıkta IgA antikorlarının önemi
bilinmemektedir.
Moleküler testler ve diğer yöntemler
Doğrulama testi olarak RT-PCR ile HEV RNA testi kullanılabilir.
İmmün floresan mikroskopla (IFM) HEV antikorları semi kantitatif olarak belirlenebilir.
Dışkı ve safrada virus benzeri partikülleri ve hepatositlerde viral antijeni göstermek
mümkündür. Akut fazda HEV RNA serum ve dışkıda serolojik olarak gösterilebilir. Western
Blot ve RT-PCR kullanılabilecek diğer tanı yöntemleridir. Henüz lisans almamış olan HEV
mozaik protein enzim immunoassey (MPr-EIA) ve rekombinant protein immunoassey
(RPr-EIA) deneme aşamasında olan testlerdir (16,21,23 ).
KOMPLİKASYONLAR
Hepatit E’nin komplikasyonları sadece gebelerde görülen ciddi hepatitlerle ilişkilidir.
Yukarıda da bahsedildiği gibi, hepatit E ile infekte olmuş gebelerde mortalite hızı yüksektir.
Gebelerde fulminan hepatit sık gelişir (15). Hepatit E’li gebe kadınlarda intrauterin
infeksiyon gelişebilmekte ve perinatal morbidite ve mortalite ye sebep olabilmektedir.
Yapılan çalışmalarda yeni doğanlarda karaciğer enzim yüksekliği, ağır hepatik nekroz, kord
kanında ve postnatal serum örneklerinde HEV viremisi saptanmıştır ( 4 ).
İMMÜNİTE
Hepatit E’nin immünopatogenezi çok iyi anlaşılamadığından reinfekiyondan korumada
immünitenin rolü tam olarak bilinmemektedir. Çocukluk yaş grubunda geçirilen infeksiyonda
anti-HEV’in hızla kaybolduğu ve bunların ilerki yaşlarda reinfeksiyona duyarlı oldukları
bildirilmektedir. Anti-HEV’in IgG pozitif olduğu sürece su kaynaklı epidemilerde klinik
hepatite direnç olduğu gösterilmiştir. Fakat, anti-HEV IgG antikorları kaybolmuş olan
vakalardaki durum bilinmemektedir. Pasif ve aktif proflaksi çalışmaları henüz araştırma
aşamasındadır ( 26,27 ).
TEDAVİ
Hepatit E’nin diğer akut hepatitlerde olduğu gibi spesifik bir tedavisi yoktur. Enzimlerin
yüksek olduğu dönemde aktivite kısıtlanabilir. Gebe hastalar mortalite riski bakımından
yakından takip edilmelidir (11 ). Hindistan’da Tandon ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada
Akut hepatit E’de glycyrrhizin tedavisi kullanılmış ve orta ve ciddi seyirli akut hepatit E
vakalarında yararlı olabileceği öne sürülmüştür. Glycyrrhizin anti viral, immünmodülatuar,
anti inflamatuar, hepatoprotektif ve interferon stimüle edici bir ajandır. HEV, karaciğerdeki
hasarını sitopatik değil, immünolojik olarak yaptığı için bu ilacın immünmodülatör etkisinden
yararlanmak hedeflenmiştir(28).
KORUNMA
İnfeksiyon kontrol ve korunma stratejileri, HEV endemisitesinin olduğu alanlarda hijyenik
durumun sağlanması ve aşı geliştirme çalışmaları olmalıdır. Esas olarak su kaynaklı salgınlara
neden olmakla birlikte, Çin başta olmak üzere bazı ülkelerden besin kaynaklı epidemiler de
bildirilmiştir. Besin kaynaklı epidemilerde çiğ veya iyi pişmemiş balıklar önemli yer
tutmaktadır. Fekal-oral yolla bulaşan bir hastalık olması sebebi ile başta su kaynakları olmak
üzere tüm besin kaynaklarının dışkı ile kontaminasyonu önlenmelidir(3).
Gamaglobilin ile yapılan pasif immünizasyonun koruyucu etkisi yoktur (9,10). Anti-HEV
pozitif kişilerden elde edilen plazma havuzlarından hazırlanan immünglobülinlerin bile
koruyuculuk değeri düşüktür. Ancak salgınlar sırasında, pasif immünoproflaksi gebe kadınlar
için yararlı olabilir.
Hepatit E’in ticari olarak satılan aşısı yoktur. Hayvan modellerde rekombinant HEV
proteinleri kullanarak yapılan aşı çalışmaları ümit verici gözükmektedir. Farelerde HEV DNA
aşısı 3 eşit dozda enjekte edilerek immünolojik bellek gelişmesi sağlanmıştır (3). Diğer bir
çalışmada farelere oral yoldan verilen rekombinant HEV benzeri partiküller sistemik ve
mukozal cevap oluşturmuştur. Ancak bu aşıların insanlara uygulanabilmesi için zamana
ihtiyaç vardır (26,29 ).
KAYNAKLAR
1.
Aggarwal R, Krawczynski K, Hepatitis E an overview and recentadvances in clinical
and laboratory research. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:9-20
2.
Kawai H, Feinstone SM. Acute viral hepatitis, Mandell, Bennett, Dolin (eds):
Principles and practice infectious Diseases. Churchill Livingtone Inc. 2000, s 1279-1297.
3.
Worm HC, Poel WHM, Brandstatter G. Hepatitis E: an overview. Microb Infect 2002;
4:657-66.
4.
Purcell RH Emerson SU. Hepatitis E virus .Mandell, Bennett, Dolin (eds): Principles
and Practice Inceftious Diseases. Churchill Livingtone Inc. 2000, s. 1958-70.
5.
Clayson ET, Myint KSA, Snibthan R, et al. Viremia, fecal shedding, and IgM and IgG
responses in patients with Hepatitis E. J Infect Dis 1995; 927-33.
6.
Balayan MS, Andjaparidze AG, Savinskaya SS, et al. Evidence for a virusin non-A
non B hepatitis transmitted via the fecal oral route. Intervirology 1983; 20: 23-31.
7.
Tsarev SA, Emerson SV, Tsareva TS, et al. Variation in cource of Hepatitis E in
experimentally infected Cynomolgus monkeys. J Infect Dis 1993; 167: 1302-6.
8.
Mast EE, Alter MJ. Epidemiology viral hepatitis: an overview. Semin Virol 1993; 4:
273-83.
9.
Chauan A, Dilawari JB, Sharma R, et al. Role of long-persisting human hepatitis E
virus antibodies in protection. Vaccine 1998; 16: 755-56.
10.
Anderson D. Hepatitis E virus & Life 1995; 13: 7-9.
11.
Clayson ET. Shrestha MP , Vaughn DW et al. Rates of Hepatitis E virus infection
and diseases among adolescents and adults in Kathmandu , Nepal . J Infect Dis 1997; 176763-66.
12.
Köksal İ. Aydın K, Kardeş B, Turgut H, Murat F. The role of hepatitis E virus in
acute sporadic non-A, non-B hepatitis Infection 1994; 22: 407-10.
13.
Aydın K. Doğu Karadeniz ve Güney Doğu Anadolu Bölgelerinde çeşitli gruplarda
hepatit E seropozitifliği. Uzmanlık tezi, 1994.
14.
Mast EE, Kuramoto IK, Favorov MO, et al. Prevalance of risk factors for antibody to
hepatitis E virus seroactivity among blood donors in Northern California. J Infect Dis 1997;
176: 34-40.
15.
Khuroo MS, Kamili S, Vertical transmission of hepatitis E virus. Lancet 1995; 345:
1025-26.
16.
GoldsmitsR, Yarbough PO, Reyes GR, et al. Enzyme-linked immunosorbent assay for
diagnosis of sporadic hepatitis E in Egyptian children. Lancet 1992: 339: 328-31.
17.
Arankalle VA, Chaldha MS, Mhendale SM, Banerje K, Outbreak of enterically
transmitted non-A, non-B hepatitis among school –children. Lancet 1988; 2. 1199-1200.
18.
Lok AS, Kwan WK, Moecklii R, Seroepidemiologic survey of hepatitis E in Hong
Kong by recombinant-based enzyme immunoassay. Lancet 1992; 340: 1205-8.
19.
Chauhan A, Jameel S, Dilawary JB, et al . Hepatitis E virus transmission to a
voluenteer. Lancet 19993; 341: 149-150.
20.
Köksal İ. Viral hepatitlerde serolojik tanı. Köksal İ ed. Viral hepatitlerde yenilikler,
simpozyum notları kitabında. KTÜ yayınları, 1998; 29-32
21.
Favorov MO, Khudyakov YE, Mast EE. Ig M and Ig G antibodies to hepatitis E virus
detected by an enzyme immunoassay based on an HEV-specific artificial recombinant mosaic
protein. J Med Virol 1996; 50: 50-58.
22.
Rogers M, Yehiely F, Scott M. Conversion of truncated and elongated prion proteins
into the scrapie isoform in cultured cells. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90. 3182-86.
23.
Chadha MS, Walimbe AM, Arankalle VA. Retrospective serological analysis of
hepatitis E patients: a long-term follow-up study. J Viral Hep 1999; 6: 457-61.
24.
Mast EE, Alter MJ, Holland PV et al. Evaluation of assays for antibody to hepatitis E
virus by a serum panel. Hepatology 1998; 27: 857- 61
25.
Khuroo MS, Kamili S, Dar MY. Hepatitis E and long term antibody status. Lancet
1993; 341: 1355.
26.
Tsarev SA, Tsareva TS, Emerson SU, et al. Recombinant vaccine against hepatitis E:
doseresponse and protection against heterologuus challenge. Vaccine 1997; 11115: 1834-38.
27.
Brayn PJ, Tsarev SA, Iqbal M, et al. Epidemic hepatitis E in Pakistan: Patterns or
serologicresponse and evidence that antibody to hepatitis E virus protects against disease. J
Infect Dis 1994; 170: 517-21.
28.
Tandon A, Tandon BN, Bhujwala RA. Clinical spectrum of acute sporadic hepatitis E
and possible benefit of glycyrrhizin therapy. Hepatol Res 2002; 23:55-61.
29.
Li F, Riddell MA, Seow H-F, et al. Recombinant subunit ORF2.1 antigen and
induction of antibody against immunodominant epitopes in the hepatitis E virus capsid protein
. J Med Virol 2000; 60: 379-86.
HEPATİT ETYOLOJİSİNDE SORGULANAN YENİ VİRÜSLER
B7-1
HEPATİT ETYOLOJİSİNDE SORGULANAN YENİ VİRUSLAR
Doç. Dr. Selda Erensoy
Viral hepatitler, tüm dünyada önemli toplum sağlığı sorunu olmaya devam etmektedir.
Duyarlı ve özgül immunolojik ve nükleik asit testlerinin bulunmasına karşın, parenteral yolla
bulaşmış veya toplum kaynaklı non-A-E hepatitlerin (akut, fulminan, kronik) %10-20’sinin
etyolojisi halen tanımlanamamaktadır.
Son yıllarda, özellikle “representative differential amplification” (RDA) gibi güçlü moleküler
biyolojik yöntemler kullanılarak, hepatitten sorumlu olabilecek yeni viruslar üzerinde
çalışmalar yoğunlaşmıştır. Hepatit G virusu (HGV) ve GB viruslar bu çalışmalarla
tanımlanmış; HGV’nin aslında GB virus tip C (GBV-C)’nin bir genotipi olduğu
belirlenmiştir. GBV-C’nin non-A-E hepatitlerinin etyolojisini tanımlamada yetersiz kalması,
başka virusların araştırılmasını yoğunlaştırmıştır. 1997’den beri non-A-E virusları olabilecek;
TT virus (TTV), SANBAN virus, YONBAN virus, TT-benzeri mini virus (“TTV like mini
virus” = TLMV), SEN virus (SENV), “Sentinel virus” (SNTV) gibi izolatlar tanımlanmıştır.
Bunlar, aralarında en çok çalışılan ve üzerinde daha çok veri biriken TTV ile ilişkilendirilerek
ve birçok yayında “TTV ile ilişkili viruslar” olarak adlandırılmaktadırlar. Filogenetik analizler
sonunda aynı aile içinde gruplar/türler oldukları öne sürülmüştür. TTV’den sonra üzerinde
yoğun çalışmaların devam ettiği grup SENV’dir. Ancak çalışmalar çoğaldıkça, tanımlanan
yeni virusların hepatit etyolojisindeki rolleri, hatta hepatotrop özellikleri daha çok tartışılır,
sorgulanır olmuştur. GBV-C/HGV’nin ve TTV’nin hepatit virusu olmadıkları yönündeki
düşünce daha ağır basmaktadır. Bu bölümde GBV-C/HGV, TTV ve SEN-V hakkındaki
veriler gözden geçirilecek, virolojik özellikleri, araştırıldıkları klinik tablolar ve
epidemiyolojik özellikleri tartışılacaktır. Sürekli çalışma sonuçları, veriler ve yorumlar
biriktiği için bu yazı yazılırken en çok kabul edilen özellikler üzerinde durulacaktır.
GBV-C/HGV:
Birbirinden bağımsız iki farklı çalışma grubu 1995’de yeni insan hepatit virusları bulduklarını
bildirdiler. Bir grup hepatit G virusu (HGV) adını kullanırken, diğer grup da hepatit GB
virusu C (GBV-C) adını kullandı (1-3). GBV-C ve HGV’nin moleküler özellikleri
karşılaştırıldığında, bu iki ajanın aslında aynı virusun farklı izolatları olduğu anlaşıldı (1).
GBV-C’nin tanımlanması 1967’de akut hepatit geçiren, isminin baş harfleri G.B. olan bir
cerraha dayanmaktadır. G.B.’nin akut hepatiti sırasında alınıp saklanmış plazma örneği küçük
primatlara (tamarin) inoküle edilmiş ve tamarinlerde hepatit gelişmiştir. Tamarinlerde 11.
pasaj serumundan iki GBV genomik RNA partikülü klonlanmıştır (GBV-A ve GBV-B).
GBV-A ve B rekombinan proteinleriyle yapılan sero-immunolojik tarama çalışmalarında
reaksiyon veren Batı Afrika’dan bir örnekten GBV-A, GBV-B ve HCV-1 dejenere helikaz
primerleriyle yapılan PCR ile başka bir virusa ait olabilecek bir nükleotid dizisi elde
edilmiştir. Helikaza ilişkin dizi analizinde, GBV-A, HCV-1 ve GBV-B dizileri ile sırasıyla
%59, %53, ve %48 benzerlik bulunmuş ve ayrı bir virus olarak GBV-C adı verilmiştir. Bugün
GBV-A ve GBV-B’nin aslında tamarin virusları oldukları, GBV-C’nin ise insan virusu
olduğuna inanılmaktadır (4).
Aynı dönemde başka bir grup; HCV ile de infekte olan bir hasta ve HBV veya HCV ile
infekte olmayan asemptomatik kişilerin plazma örneklerinden kendi aralarında %90.5
nükleotid dizi benzerliği olan viral genomik diziler elde ettiğini açıklamış; tanımladığı virusu
HGV olarak isimlendirilmiştir (1). HGV’nin poliprotein analizinde GBV-A ile %43.8, GBVB ve HCV-1 izolatı ile %28.4 ve %26.8 homoloji bulunmuştur. RNA’ya bağımlı RNA
polimeraz bölgesinde ve helikaz domenlerinde ise GBV-A ile %60, GBV-B veya HCV ile de
%40-50 homoloji bulunmuştur (2,4). HGV ile GBV-C genomlarının analizinde %86
nükleotid; %96 amino asit homolojisi bulunmuş ve aynı virus oldukları belirlenmiştir (1,4).
Viroloji:
GBV-C ve HGV’nin genomları HCV genomuyla %25 benzerlik gösteren, yaklaşık 9400
nükleotidli, tek sarmallı pozitif RNA’dır. Bu viruslar Flaviviridae ailesinde, HCV’den farklı
bir virusun izolatları olarak yer alırlar (1-4). Günümüzde, bu virus için GBV-C/HGV
tanımlaması tercih edilmektedir. GBV-C/HGV’nin genomik organizasyonu HCV’ye benzer.
Büyük bir poliproteini kodlayan bir açık okuma çerçevesi ile 5’- ve 3’- uçlarında yer alan
kodlanmayan bölgeler (5’NCR ve 3’NCR) bulunur. Genomda yüksek düzeyde korunan üç
motif bulunur; helikaz, iki proteaz ve RNA’ya bağımlı RNA polimeraz motifleri. HCV’den
farklı olarak tam bir çekirdek proteinini kodlayan dizi bulunamamıştır (1,2,4,5). Ancak Xiang
ve ark. (6) plazmada dansite analizlerinde HCV’ye benzer şekilde, çok düşük dansiteli viriyon
partikülleri (1.07-1.09g/ml) ve 1.18g/ml’lik nükleokapsit bulunduğunu bildirmişlerdir.
Genetik heterojenite ve genotipler: GBV-C/HGV’nin yapısal genleri ile GBV-A’nınkiler
arasında sınırlı düzeyde ortaklık bulunurken, HCV ve HGBV-B’ninkiler ile ortaklık yoktur
(1,2,4). GBV-C/HGV genomu, HCV kadar heterojen olmasa da, farklı izolatların dizilerinde
değişkenlik görülür. Aslında, GBV-C/HGV’nin de persistan bir infeksiyon sırasında nükleotid
değişiklik hızı benzerdir (0.4 – 2.4 x 10-3), fakat sinonimlerin nonsinonimlere oranı daha
yüksektir (30:1) (7-9). GBV-C/HGV’nin zarf glikoproteinlerinde çok değişken bölgeler
gösterilememiştir (10). Buna göre, vireminin devamını, immun yanıttan kaçış dışında başka
bir mekanizma sağlamalıdır.
GBV-C/HGV sınıflandırması üzerinde henüz tam bir anlaşma yoktur. Analizlerde kullanılan
yöntemler ve bölge önemlidir; temsil edici özellikte olmalıdır. Önce, 5’NCR’nin en iyi bölge
olduğu öne sürülmüşse de, son olarak E2 geninin analizi ile daha tutarlı filogenetik gruplama
sonuçları elde edildiği belirtilmiştir (11). Genomik değişkenliğin virolojik veya klinik önemi
üzerinde durulmakla birlikte, genotipik değişikliğin biyolojik veya klinik farklarla ilgisi
yokmuş gibi durmaktadır. Bu nedenle, Smith ve ark. (8) tip yerine “grup” ve “alt grup”
tanımlamalarını önermiştir. Önce üç genotip tanımlanmıştır (7,8,12-14). GBV-C/HGV
genotiplerinin prevalansları coğrafi bölgelere göre farklılık gösterir; tip 1 en çok batı
Afrika’da, tip 2 Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa’da, tip 3 ise Asya’da baskındır
(7,8,12-14). Ardından Güneydoğu Asya ve Güney Afrika’dan farklı birer genotip olabileceği
bildirilmiş ve sırasıyla genotip 4 ve 5 olarak isimlendirilmeleri önerilmiştir (15-17). Ancak,
Güneydoğu Asya’dan bildirilen iki çalışmadaki izolatlar da farklı tipler gibi görünmektedir.
Altıncı veya başka tiplerin ya da alt tiplerin olması mümkündür. Türkiye’de, Ege Tıp
Fakültesi böbrek transplantasyon alıcıları arasında 2a daha baskın olmak üzere tip 2
bulunmuştur (18).
Replikasyon bölgesi: HGV’nin hepatotropizmi ve karaciğerde replike olup olmadığı henüz
kesinlik kazanmamıştır; veriler çelişkilidir (19-21). HGV’nin başlıca replikasyon bölgesinin
karaciğer olmadığını gösteren iki çalışma vardır. Laskus ve ark. (22) GBV-C/HGV ve HCV
ko-infeksiyonlu 10 hastanın karaciğer biyopsi örneklerinde GBV-C/HGV RNA negatif
sarmalını saptayamamış, altısında GBV-C/HGV pozitif sarmalı düşük düzeyde bulmuşlardır.
Serum GBV-C/HGV ve HCV pozitif RNA düzeyleri ise benzer düzeylerdedir. Aynı amaçla
Pessoa ve ark. (23) karaciğer ile serum GBV-C/HGV RNA düzeylerini karşılaştırmışlar,
HCV’ye göre karaciğer/serum oranının çok düşük olduğunu bulmuşlardır. GBV-C/HGV’nin
lenfotropik bir virus olduğu, dalak, kemik iliği ve mononükleer hücrelerde replike olduğunu
gösteren çalışmalar vardır (21). Fogeda ve ark. (24) da farklı GBV-C/HGV kökenlerinin farklı
tropizmleri olduğunu bildirmişlerdir.
Şempanzelerin GBV-C/HGV ile deneysel infeksiyonu: 108 GBV-C/HGV genom/ml ile
kontamine insan plazması ile iki şempanze infekte edilmiştir (25). İnfeksiyondan 10 ve 11
hafta sonra viremi saptanmış ve 120 haftalık izlemde viremi devam etmiştir, 106-107
genom/ml düzeyinde plato yapmıştır, ancak hepatit gelişmemiştir. Iki şempanzeye daha
birinci pasaj plazma havuzu inoküle edilmiş. 106.7 genom/ml inoküle edilende 1. haftada;
104.7 genom/ml inoküle edilende 7. haftada viremi saptanmıştır (25).
Epidemiyoloji:
GBV-C/HGV’nin kan yoluyla bulaştığı bilinmektedir. Önceden GBV-C/HGV RNA olumsuz
olup, kan veya kan ürünlerinin transfüzyonundan sonra olumlulaşan alıcılar gösterilmiştir
(1,3). Bu olgularla ilişkili GBV-C/HGV RNA olumlu vericiler de saptanmıştır. Moleküler
yöntemlerle infeksiyon kaynağını kanıtlayan çalışmalar da vardır (26).
Kan vericilerde yapılan taramalarda, A.B.D.’de %1.4-2; Almanya’da %1-2.5; İspanya ve
Fransa’da ise %3 ve 4.2 oranlarında GBV-C/HGV viremisi bildirilmektedir (1,3,27-34).
İstanbul ve Samsun’dan kan vericilerde bildirilen oran %2’dir (35-37). İzmir’de kan
vericilerde %1 oranı saptanmıştır (yayınlanmamış veri). Tablo 1’de farklı gruplardaki GBVC/HGV RNA oranlarını bildiren çalışmaların sonuçları özetlenmiştir. ALT değerleri normal
olanlar ile yüksek olanlarda viremi oranları benzerdir; karaciğer fonksiyon testleri GBVC/HGV infeksiyonu yönünden yardımcı bir gösterge değildir (1). Kan donörleri genellikle
risk yönünden sorgulanarak seçildikleri için genel populasyonda bu oran daha yükselebilir;
Yunanistan’da sağlıklı populasyonda %10 oranı bildirilmiştir (38). Wang (39) Çin’de gönüllü
kan vericilerde GBV-C/HGV viremi oranını %0.7, profesyonel vericilerde ise %7.9
bildirmiştir. Çok sayıda kan transfüzyonu olan hastalarda GBV-C/HGV RNA oranı %35’e
yükselmektedir (40,41). Uzunalimoğlu ve ark. (42) çok sayıda kan transfüzyonu uygulanan 48
talasemi hastasının yedisinde GBV-C/HGV RNA olumluluğu bildirmişlerdir. Kocabaş ve
ark.’nın (43) çok sayıda tranfüzyon uygulanan çocuklardaki oranı da %3.1’dir. Diğer
parenteral yollarla bulaşma riski olan gruplarda da infeksiyon oranı artmaktadır (3,44-52).
GBV-C/HGV RNA olumlu hastaların %20-25’inde transfüzyon öyküsü yoktur (45,48).
Damar içi uyuşturucu bağımlılarında A.B.D.’de %3.7 oranı verilirken Avrupa’da %29-38
arasında yüksek oranlar bildirilmiştir (1,29,40). Hatta %75 gibi yüksek oran da bildirilmiştir
(67). Ege Tıp Fakültesi böbrek transplantasyon olgularında; HCV olumlularda %41, HCV
olumsuzlarda ise %43 oranında GBV-C/HGV RNA olumluluğu saptanmıştır (53).
Tablo 1. Kan vericiler ve parenteral bulaşma riski yüksek gruplar ve bazı hasta gruplarında
GBV-C/HGV viremisi
Kan vericiler
ALT normal
ALT yüksek
Parenteral bulaşma riski
Çoklu transfüzyon
Damar içi uyuşturucu bağımlısı
Renal diyaliz
Renal transplantasyon
Kemik iliği transplantasyonu
Diabetes mellitus
Lichen planus
Kanser
Bölge
GBV-C/HGV
RNA + (%)
Kaynak
ABD
Avrupa
Japonya
Türkiye
Çin
Çin
A.B.D.
1.4-1.7
1-4.2
0.9
2
0.7(gönüllü)
7.9(profesyonel)
1.5
1,3,33
22-32,34
49
yayınlanmamış, 35-37
39
39
1
Avrupa
Japonya
Türkiye
ABD (hemofili)
ABD
Avrupa
ABD
Avrupa
Japonya
Türkiye
Avrupa
Türkiye
Türkiye
Türkiye
Türkiye
Türkiye
10.7-35.2
24
3.1,15
48
3.7
29-38
20
6-37.6
3-4.5
25-35
13-36
42
14.7
2.3
25
9.5
1,28,32,40,68
41
42,43
68
1
29,40,80
44
28,30,31,38,45-48
49,71
50,52
1,30,45,46,63
yayınlanmamış veri
35
37
36
37
GBV-C/HGV RNA olumluluk oranı akut veya kronik non-A-E hepatitlerinde sağlıklı
populasyona göre yüksek oranlarda olmakla birlikte, etyolojisi bilinen viral hepatit
hastalarında da benzer şekilde yüksektir (tablo 2). Bu da HBV veya HCV ile benzer bulaşma
yollarını paylaştığını göstermektedir. Kriptojenik siroz nedeniyle karaciğer
transplantasyonuna giden hastalarda %22-26 arasındaki oran operasyon sonrasında %67’ye
yükselmektedir (57,58). Operasyon öncesinde de bu hastalar çok sayıda kan ürünü
aldıklarından yüksek risk altındadırlar; operasyon da riski anlamlı derecede arttırmaktadır.
Renal transplantasyon olgularında %13-36 oranında, kemik iliği transplantasyonunda da
%25-61 oranında GBV-C/HGV infeksiyonu bildirilmektedir (1,30,32,45,46,63,64-67).
Türkiye’de Ülgen ve ark. (35) 20 kemik iliği tranplantasyon olgusunun üçünde
transplantasyon öncesinde ve sonrasında GBV-C/HGV RNA olumlu bulmuşlardır. Bu
olgulardaki çok sayıdaki kan transfüzyonu, parenteral girişim ve immun supresyon infeksiyon
nedenleri olabilir. HGV’nin cinsel yolla bulaşabildiğine işaret edilen çalışmada, Tayvan’da
fahişelerde GBV-C/HGV viremisi %11 oranında bulunmuş, meslekte geçen sürenin uzunluğu,
cinsel ilişki sayısı ve transfüzyon öyküsü ile GBV-C/HGV RNA olumluluğunun arttığı
vurgulanmıştır (61). A.B.D.’de hemofilili erkeklerde %48 oranı ile birlikte eşlerinde %21
oranında HGV RNA olumluluğu bildirilmiş, düşük de olsa cinsel yolla geçiş üzerinde
durulmuştur (68). Wang (39) Çin’de gönüllü kan vericilerde GBV-C/HGV viremi oranını
%0.7, profesyonel vericilerde ise %7.9 bildirmiştir. GBV-C/HGV ile infekte annelerin
bebeklerinde %56-89 oranında GBV-C/HGV infeksiyonu saptandığı, bebeklerin 12 aya kadar
izlemlerinde HGV viremisi devam etse de, hepatit gelişmediği bildirilmiştir (62,69,70).
Annelerden bebeklerine bulaşma nükleik asit dizi analizleriyle kanıtlanmıştır (62,63).
Tablo 2. Karaciğer hastalıklarında GBV-C/HGV viremisi
Bölge
Post transfüzyon non-A-E hepatiti
Kronik non-A-C hepatiti
Kriptojenik karaciğer sirozu
Kronik hepatit C
Kronik hepatit B
Kronik HBV+HCV enf.
Akut non A-E hepatiti
Akut hepatit C
Akut hepatit A
Akut Hepatit B
Karaciğer transplantasyonu
Pre-op. (kriptojenik siroz)
Post.op.
Hepatosellüler karsinoma
Alkolik hepatit
Otoimmun hepatit
Primer bilyer siroz
Kronik karaciğer hast.
Kaynak
ABD
G.Amerika
Avrupa
Türkiye
Türkiye
A.B.D.
Avrupa
Japonya
Çin
Türkiye
Avrupa
Türkiye
Ispanya
ABD
Avrupa
Rusya
Çin
ABD
Avrupa
ABD
Avrupa
ABD
Avrupa
GBV-C/HGV
RNA + (%)
12-27
13
8, 17
12.5
18.2
20
17-48.3
11
8.2
28
8.6-19
18
61
9, 13, 23
1.9, 13
4
16.7
10, 18, 20
28.6
25
2.9
32
32.1
Avrupa
Çin
Avrupa
Avrupa
Avrupa
Türkiye
22, 26
33, 67
4.7, 6.6
6.1
10
9
1.9
7.6
56,57
56,57
1,58
39
1
1
1
37
1,67
1
1,31
55
55
44
1,38,40,80,82
59
39
55
1,38,82
55
31
1,3,54
1,38,40,82
53
39
1,3,54
38
54
82
54
38
İyileşmiş ve viremik olmayan GBV-C/HGV infeksiyonunu saptayabilmek için zarf
proteinlerine karşı olan anti-E2 antikorları araştırılmıştır. Almanya’da hemodiyaliz
olgularında anti-E2 olumluluğu %14.2; %17 GBV-C/HGV RNA olumluluğu ile birlikte
toplam %28.6 oranında GBV-C/HGV infeksiyon (anti-E2 ve/veya GBV-C/HGV RNA)
prevalansı bulunmaktadır (28). Böbrek transplantasyon hastalarında ise %40 oranında anti-E2
olumluluğu; %42 GBV-C/HGV RNA olumluluğu ile birlikte %53 HGV infeksiyon prevalansı
bildirilmiştir (64). Kan ve böbrek donörlerinde %11, diyaliz hastalarında %8-20 anti-E2
olumluluğu bulunmuştur (46,71). Vericiler ile hastalar arasında antikor olumluluğunda
anlamlı bir fark yoktur. Ancak GBV-C/HGV RNA olumluluğu yönünden aradaki farkın
anlamlı olması, immun supresyonda virusun temizlenme oranının daha düşük olduğunu ve
vireminin devam ettiğini göstermektedir. Japonya’da HCV infeksiyonunun endemik olduğu
bir bölgede HGV anti-E2 olumluluğunu %31.5; endemik olmadığı bir bölgede ise %6
bulunmuştur (72). Dille (27) ve Tacke’nin (29) çalışmalarında da riskli gruplarda anti-E2
olumluluğu %40’a, hatta damar içi uyuşturucu bağımlılarında %85’e çıkmaktadır; sağlıklı kan
donörlerinde ise %2.5-3’dür. Bu çalışmalarda antikorun oluşmasıyla GBV-C/HGV RNA’nın
kaybolmaya başladığı, ve infeksiyonun iyileştiği gösterilmektedir. GBV-C/HGV RNA ve
GBV-C/HGV anti-E2’nin birlikte olumluluğu %0-5 arasındadır.
Klinik Bulgular:
GBV-C/HGV’nin karaciğer hastalıklarındaki etyolojik rolü halen tartışmalıdır. Transfüzyon
sonrası hepatitlerde GBV-C/HGV’nin akut hepatit yapabileceğini gösteren çalışmalarda
infeksiyonlar hafif seyirli, ALT düzeyleri ortalama 200U/L, ender olarak sarılık gelişen,
karaciğer dışı semptom veya bulguların saptanmadığı hepatit tabloları tanımlanmıştır (1,3,55).
GBV-C/HGV’yi sorumlu tutabilmek için hepatit öncesi GBV-C/HGV RNA durumunun
bilinmesi gerekir. Bildirilen diğer çalışmalarda da akut non-A-E hepatitlerindeki GBVC/HGV RNA olumluluğu ile diğer akut hepatitlerdeki GBV-C/HGV olumluluğu benzerdir
(tablo 2). Transfüzyon alıcılarında hepatit gelişenlerle gelişmeyenler arasındaki GBV-C/HGV
infeksiyon oranları benzerdir (3). GBV-C/HGV ile infekte kan alıcılarının %75’inde karaciğer
hastalığına ilişkin biyokimyasal bulgu yoktur.
Kronik HBV veya HCV infeksiyonlarında GBV-C/HGV ko-infeksiyonu %3-48 oranlarında
bildirilmektedir (tablo 2). Kronik B ve C hepatitli hastalarda GBV-C/HGV enfeksiyonunun
klinik bulgular, karaciğer fonksiyon testleri ve histopatolojisine bir etkisi olmadığı
görülmektedir (1,3,56,60). Ege Üniversitesi Hastanesinde böbrek transplantasyonlu HCV
veya HBV infeksiyonu bulunmayan GBV-C/HGV RNA olumlu altı hastanın karaciğer
biyopsisinin histopatolojisi tamamen normal bulunmuştur (53). HCV infeksiyonlu GBVC/HGV RNA olumlu 13 olgu ile GBV-C/HGV RNA olumsuz 19 olgunun karaciğer
histopatolojileri arasında da anlamlı bir fark saptanmamıştır. Bu çalışma da GBV-C/HGV’nin
tek başına karaciğer patolojisine neden olmadığını desteklemektedir.
HGV’nin kronik hepatit, siroz veya hepatoselüler karsinomaya neden olduğuna dair bir kanıt
yoktur. Etyoloji tanımlanamayan kronik hepatit olgularındaki GBV-C/HGV infeksiyonu oranı
(%8-27) ile kronik hepatit C (%11-28), kronik hepatit B (%10-18) olgularındaki oranlar
benzerdir. Kriptojenik siroz nedeniyle karaciğer transplantasyonuna giden olguların
çoğunluğu (%74-78) GBV-C/HGV ile infekte değildir (57,58). GBV-C/HGV infeksiyonunun
transplantasyon sonrası hepatit sıklığı veya greft ömrü üzerine anlamlı bir etkisi
saptanmamıştır.
GBV-C/HGV’nin fulminan hepatite neden olup olmadığı tartışmalıdır. GBV-C/HGV olumlu
non-A-E fulminan hepatitli olgularda etkenin GBV-C/HGV olduğunu kanıtlamak güçtür (7476). Mutant GBV-C/HGV izolatlarının karaciğer hasarına yol açabileceği öne sürülmekle
birlikte karşı görüşler de vardır (74-76). Yoğun transfüzyon uygulanan bu olguların daha
önceki GBV-C/HGV durumlarını bilmek gerekir.
Sonuç olarak; GBV-C/HGV, hepatite neden oluyorsa bile hafif, kendi kendi sınırlayan bir
tablo olduğuna ilişkin görüş kabul edilmektedir. Hepatit dışı diğer hastalıklarda da GBVC/HGV araştırılmıştır; sorumluluğunu kanıtlayan çalışma henüz yoktur.
Tanı:
Aktif GBV-C/HGV enfeksiyonunun tanısı viral genomik RNA’nın saptanması ile
konmaktadır. Bunun için en yaygın kullanılan yöntem revers transkriptaz polimeraz zincir
reaksiyonudur (RT-PCR). RT-PCR’da ya iki devreli amplifikasyon (“nested” veya “seminested”) ya da bir PCR sonrası özgül problarla hibridizasyon kullanılır. Çalışmalarda
çoğunlukla laboratuvarların kendi geliştirdikleri PCR veya kısmen standardize edilmiş ticari
kitler (HGV PCR ELISA digoksigenin saptama sistemi) kullanılmaktadır (77). Genomun en
çok korunan kısmı olan 5’NCR araştırılmaktadır. NS5a bölgesinden veya helikaz (NS3)
bölgesinden de primerler seçilmektedir. 5’NCR ile NS5a’ya ait primerlerin birlikte
kullanıldığı çoklu PCR yapılarak duyarlılık arttırılmaktadır (77). RT-PCR’ın saptama
duyarlılığı 8x102 genom ekivalan/ml olarak bildirilmiştir (77). GBV-C/HGV RNA
düzeylerini kantitatif saptamak için, araştırmalarda dallı DNA testi de kullanılmaktadır
(57,58). Bu sistemde de 5’NCR araştırılmaktadır, saptama duyarlılığı 30 000-50 000 genom
ekivalan/ml’dir. Ayrıca ligaz zincir reaksiyonu ile de GBV-C/HGV testi geliştirilmiştir.
PCR’a ilişkin kontaminasyon, amplikon taşınması, teknik sorunlar ve GBV-C/HGV’nin
heterojenitesi nedeniyle standardizasyon sorun olabilir. Fransa’da yapılan çok merkezli kalite
kontrol çalışmalarında hangi yöntem kullanılırsa kullanılsın, deneyimli laboratuvarların bile
yalancı olumlu ve yalancı olumsuz sonuçlar verebileceği gösterilmiştir (78,79). Bu
çalışmalardaki değişken sonuçlar kalite kontrol çalışmalarının gerekliliğini vurgulamaktadır.
Çalışmalardan kliniğe veya patogeneze ilişkin sonuçlar çıkarılırken yöntemin önemi ortaya
çıkmaktadır. HGV’nin NS5a ve 5’NCR’ye ait altı farklı primer setinin karşılaştırıldığı bir
çalışmanın sonucunda da rutin testlerde 5’kodlanmayan bölgeden bir set ile NS5a bölgesinden
bir setin paralel kullanılmasının testin güvenilirliğini arttırdığı gösterilmektedir (80). Bir
devirli PCR yapılacaksa özgül problarla hibridizasyon gerekmektedir. GBV-C/HGV RNA
olumluluğu süregiden infeksiyonu gösterir. Iyileşmiş GBV-C/HGV infeksiyonunu saptamak
için GBV-C/HGV zarf proteini E2’ye karşı antikor araştıran (GBV-C/HGV-E2 antikoru)
ELISA geliştirilmiştir (27,29). Bu testte ökaryotik hücre sisteminde eksprese edilen E2
proteini kullanılmaktadır. E2’ye karşı sıvısal bağışık yanıtın oluşmasıyla genellikle bir yıl
içinde HGV viremisi kaybolmaktadır. Antikor oluşmayanlarda virusun temizlenmediği
düşünülmektedir (27,29).
Tedavi ve Korunma:
GBV-C/HGV infeksiyonu hafif seyretmekte ve kendi kendine iyileşmektedir. Kronik hepatite
veya karaciğer hasarına yol açtığına dair bir kanıt yoktur. Kronik C hepatitinde uygulanan
interferon tedavisinin GBV-C/HGV replikasyonunu baskıladığı, ancak tedavinin kesilmesiyle
tekrar aktive olabileceği gösterilmiştir. Ancak klinik ve biyokimyasal iyileşme GBV-C/HGV
viremisi ile değil, HCV viremisi ile ilişkilidir (56,60,81). Bu nedenle salt GBV-C/HGV
infeksiyonunda tedavi düşünmek bugün için yersizdir. Aynı şekilde donörlerin taranmasını
düşünmek de anlamlı değildir. Ancak kan yoluyla bulaşan ve prevalansı HCV’den daha
yüksek olan bu virusun transfüzyon dışı durumlarda saptanması, bu yolla bulaşan etkenlere
karşı önlemlerde eksik olduğunun göstergesidir. Bu durumda kaynağın araştırılması ve genel
önlemlerin gözden geçirilmesi önemlidir.
TT virus
TT virus (TTV) 1997’nin sonunda, Japonya’da etyolojisi bilinmeyen akut posttransfüzyon
hepatitli bir hastanın serumundan izole edilmiştir. Hastanın isminin baş harflerinden (T.T.) TT
virus ismi verilmiştir (83). Önceleri posttransfüzyon hepatitinden sorumlu olduğu
düşünüldüğü için bu kısaltmayı transfüzyonla bulaşan (“transfusion transmitted”) virus
anlamına kullananlar da olmuştur. Ancak, bu isim sadece bir bulaşma yolunu, hatta en sık
olmayan bulaşma yolunu vurguladığından bu şekilde anılması uygun değildir. İlk
tanımlanmasından bu yana moleküler özellikleri, karaciğer hastalığına neden olup olmadığı
üzerinde çok yoğun çalışılmıştır. Sağlıklı kişilerde TTV prevalansının çok yüksek olması
bilinen diğer viruslardan farklı olarak ilgi çekmektedir. Kommensal veya endosimbiyotik bir
virus olup olmadığı tartışılmaktadır. Bu grubun büyük bir aile olduğu, ancak bazı
genotiplerinin patojen olabileceği üzerinde de durulmaktadır.
Viroloji:
TTV’nin ilk tanımlandığı orijinal DNA klonu N22 olarak isimlendirilmiştir. Bu 500 baz
uzunluğundaki N22 klonundan elde edilen primerler kullanılarak, alanin aminotransferaz
(ALT) düzeyi yüksek bir kan donörünün plazmasından bir TTV izolatı (TA278) bulunmuştur.
Virusun zarfsız, genomunun 3739 nükleotidli, tek sarmallı DNA olduğu tanımlanmıştır (84).
Önce iki açık okuma çerçevesi (ORF1 ve ORF2) bulunduğu ve 770 ile 202 amino asitli iki
proteini kodladıkları açıklanmış; ardından üç ORF olduğu gösterilmiştir. TTV’nin dansitesi
sukrozda 1.26g/ml, sezyum kloridde 1.31 – 1.34g/ml olarak bildirilmiştir (84,85). Batı
Afrika’dan başka bir grup nükleotid dizisini verdikleri bir TTV izolatının genomunun
dairesel, negatif polariteli, 3852 nükleotidli olduğunu bildirmiştir (85) Bu çalışma, viral
partikül büyüklüğünün 30-50nm olduğunu belirtmektedir. TTV en çok Circinoviridae
/Circoviridae ailesi ile ilişkili görünmektedir. Ancak genomunun daha büyük olması
nedeniyle TTV’nin bu aile içinde, insanları infekte eden yeni bir virus olduğu kabul
edilmektedir (85). TTV’nin ilginç bir özelliği de genomunun çok değişken olmasıdır.
Genetik heterojenite ve genotipler:
Çeşitli TTV izolatlarının filogenetik analizleri, TTV genomunun heterojenitesini göstermekte
ve çeşitli tipler ve alt tipler tanımlamaktadır. Virusun genomik büyüklüğünün de genotipe
göre değiştiği (3818-3853) öne sürülmektedir (86).TTV genotiplerinin tanımlanması ve sayısı
üzerinde tartışılmaktadır (87-89). Okamoto ve ark. (90) virusun kodlayan bölgesinde %30’dan
fazla değişkenlik olduğunu ve en az 16 genotipin tanımlandığını bildirmişlerdir. 5’ NCR
primerleri ile yapılan PCR’da 7-16 genotiplerinin de yakalanabildiği gösterilmiştir.
Genotipler arasındaki homoloji %60-72; alt tipler arasındaki %85-89; aynı alt tipteki izolatlar
arasındaki homoloji ise %93-100 olarak bildirilmiştir (84,90,91). Bir hastanın serumunda 3-5
TTV genotipinin olabileceği gösterilmiştir (85,90,92). Genetik değişkenliğin bu kadar yüksek
olmasının homolog rekombinasyonla ilişkili olduğuna inanılmaktadır (88).
İzmir ve İstanbul’dan toplam 39 izolatın ORF nükleik asit dizi analizine göre, %64’ü tip 2,
%36’sı tip 1; tip 2’lerin %88’i ise 2c olarak belirlendi (93). Kan donörleri, hemodiyaliz
hastaları, talasemi hastaları, fulminan hepatit ve diğer karaciğer hastalarını kapsayan bu
çalışmada genotiplerin olgu gruplarına dağılımında anlamlı bir fark saptanmadı.
Patoloji ve klinik ile ilişkisi:
TTV DNA farklı non-A-G hepatit hasta populasyonlarında yüksek oranlarda bulunmaktadır.
Transfüzyon öncesi TTV olumsuz olup, akut posttransfüzyon hepatit gelişen olgularda
serumda TTV DNA’nın saptanması nedeniyle etken olabileceği öne sürülse de
ispatlanamamıştır (94). TTV’nin akut ve persistan infeksiyonlarla ilişkisini gösteren
çalışmalar olmakla birlikte klinik önemi açıklanamamıştır (94). Son çalışmalarda TTV olumlu
kişilerin çoğunluğunda anlamlı bir karaciğer hasarını gösteren biyokimyasal veya histolojik
bulgu yoktur. TTV DNA olumlu olgular ile olumsuz olgular arasında karaciğerdeki histolojik
aktivite veya ALT düzeyleri arasında anlamlı bir fark bulunamamaktadır. Hepatit B ve HCV
infeksiyonlarında da en az kriptojenik karaciğer hastalığı olanlar kadar yüksektir (84,95-103).
Prospektif olarak izlenen hastalarda akut hepatit gelişenlerle gelişmeyenlerdeki yeni TTV
infeksiyonlarının oranı da benzer bulunmuştur (104,105). Bu veriler TTV infeksiyonunun
yalnız başına belirgin bir karaciğer hasarına neden olmadığı, başka bir hepatit etkeninin
yanında olabileceği görüşünü desteklemektedir. HBV veya HCV infeksiyonlarında TTV
olumlular ile olumsuzlar arasında hastalığın ağırlığı yönünden bir fark olmadığı için karaciğer
hasarını arttırmada da bir etkisi olmadığına inanılmaktadır. İnfekte kişilerin karaciğer
dokularında TTV DNA’sı (serum örneklerine gore 10-100 kat daha fazla) ve replikasyon
göstergesi olabilecek çift sarmallı DNA saptanması nedeniyle virusun hepatotrop özelliği
kabul edilmektedir (106,107). Ancak hepatositlerde morfolojik değişikliklerin olmaması
TTV’nin karaciğer patogenezinde önemli bir rolü olmadığını göstermektedir. Ayrıca hepatitte
veya karaciğer hasarını alevlendirmede rolü kanıtlanamamıştır (106).
İki şempanzeye TTV olumlu serum inokülasyonundan sonra, akut TTV infeksiyonu
saptanmış; inokülattaki TTV DNA nükleik asit dizileri ile şempanzelerdeki diziler aynı
bulunmuştur. Ancak her iki şempanzede de histolojik veya biyokimyasal olarak hepatit
kanıtına rastlanmamıştır (85).
Çeşitli ülkelerden sağlıklı kan donörlerinde yüksek oranlarda TTV DNA olumluluğu
bildirilmektedir (%1-93) (90,94,96-100,108). Bu veriler asemptomatik TTV taşıyıcılığı
olabileceğini göstermektedir. Genotiplerin karaciğer hastalığı ile ilişkisi de araştırılmaktadır,
ancak henüz anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. Itoh ve ark. (89) N22 primerleriyle yapılan
PCR’da saptanan TTV olumlu kişilerde, NCR primerleriyle saptananlara göre ALT
düzeylerinin daha yüksek olduğunu bildirerek bu genotiplerin (1-6) karaciğer hasarı ile ilişkili
olabileceğini öne sürmüştür.
Tanı:
Serum örneklerinde TTV DNA, nükleik asit amplifikasyon yöntemleri ile aranmaktadır. İlk
çalışmaların çoğunluğu Okamoto ve ark.’nın (84) TTV genomunun protein kodlayan
bölgelerinden biri olan ORF1’i hedefleyen primerlerin (NG059, NG061, NG063) kullanıldığı
polimeraz zincir reaksiyonu (“semi-nested PCR”) ile yapılmıştır. Ancak Okamoto’nun daha
sonraki çalışmasında 5’ veya 3’ NCR ucuna yakın bölgelerini hedefleyen primerlerin
kullanıldığı sistemlerin (T801, T935; Takahashi K 1998, Hep Res 12:233-9; NG133/NG147,
NG134/NG132; Okamoto H 1999, Virology 259:428-36) daha duyarlı olduğu bildirilmektedir
(90). Bu çalışmalarda sağlıklı populasyonda TTV DNA olumluluğu ilk primerlerle %17
saptanırken, yeni primerlerle %93’e yükselmektedir. Başka bir çalışmada da kan
donörlerindeki oran %12.8’den %39.6’ya yükselmektedir (109). ORF1’I hedefleyen N22
primerlerinin TTV genotip 1-6’yı saptayabildiği bildirilmektedir (90). TTV’nin yüksek
düzeydeki değişkenliği ve konaktaki viral populasyonun karmaşıklığı nedeniyle seçilen
primerlere bağlı olarak TTV DNA olumluluk oranları da değişebilir. Ayrıca tüm RNA PCR
testlerinde olduğu gibi örneklerin işlenmesinden saptama sistemlerine kadar her basamak
testlerin duyarlılığını etkiler. Sonuçlar değerlendirilirken bu faktörler dikkate alınmalıdır.
Türkiye’den aynı primer sistemlerinin (ORF1’e ait) kullanıldığı iki çalışmada kan
donörlerinde İzmir’den %51.6, İstanbul’dan %4.5 oranları bildirilmiştir (93,110). Bu iki
çalışmada her PCR tepkimesine giren nükleik asit miktarı ve DNA ekstraksiyon yöntemleri
farklıdır. İstanbul çalışmasında havuzlama sistemi kullanılmıştır. Havuzlama sistemlerinde
duyarlılık ve etkinlik düşebilir; o test için etkinliği gösterilmelidir. Ancak iki basamaklı PCR
sistemlerinde (“nested PCR”) kontaminasyon sorunu da dikkate alınmalıdır. İzmir
çalışmasında yüksek oran sorgulanırken PCR kurallarına uyulduğu, her örneğin arasına
negatif kontrol eklendiği ve DNA izolatlarının dizi analizlerinde aynı izolatlar olmadığının
gösterildiği belirtilmektedir.
Epidemiyoloji:
TTV’nin sağlıklı kişilerde ve kan donörlerinde yüksek oranlarda bulunması asemptomatik
virus taşıyıcılığına ve parenteral dışı başka yollarla da bulaşabildiğine işaret etmektedir.
TTV’nin dışkı-ağız yoluyla bulaştığını destekleyen yayınlar vardır (111-113). Çocukların da
katıldığı populasyonlara ait raporlarda TTV DNA seropozitivitesinin ALT yükselmesi
görülmeden yaşla arttığı bildirilmektedir (97,114). Sağlıklı kan donörlerine ilişkin bildirilen
TTV DNA seroprevalans oranları geniş bir aralıkta yer almaktadır; Fransa’dan %2,
Almanya’dan %7, İspanya’dan %14, Amerika Birleşik Devletleri’nden %13 gibi oranlar
bildirilmiştir (94,107,100,108). Kullanılan yöntem ve primerlerin duyarlılığı etkilediğini
gösteren çalışmalardan Leary (109) oranın %12.8’dan %39.6’ya, Okamoto (90) ise Japon
populasyonunda %17’den %93’e çıktığını bildirmektedir. Gambiya’da kırsal kesimde sağlıklı
populasyonda %83 TTV DNA seroprevalansı bildirilmiştir (115). Türkiye’den bildirilen
oranlar da farklıdır. İzmir’den %51.6, İstanbul’dan %4.4 ve %31, Bursa’dan %9.6,
Ankara’dan %0.5 ve %7.1 oranları bildirilmiştir (93,110,116,117, 119-121). İstanbul’dan
%4.4 oranının bildirildiği çalışma dışındaki çalışmalarda ORF bölgesine ait primerler
kullanılmıştır. Oranların bu kadar değişken olması, yöntemin standardizasyon eksikliğini
göstermektedir.
Ülkemizde, çeşitli hastalıklarla ve bulaşma yolları ile TTV infeksiyonunun ilişkisini
araştırmak amacıyla farklı gruplarda TTV DNA’sı araştırılmıştır: İzmir’de hemodiyaliz
hastalarında %75, fulminan hepatit hastalarında %80; Antalya’dan talasemililerde %61,
İstanbul’da kronik B hepatitli olgularda %13.6, kronik C hepatitlilerde %7.2, akut (7 olgu) ve
fulminan (3 olgu) viral hepatitlilerde %0, kriptojenik kronik aktif hepatitlilerde %38.4,
kriptojenik karaciğer sirozunda %20.5, multiple skleroz hastalarında %19.5, talasemililerde
%79.6; İzmir ve İstanbul ‘da HIV olumlu olgularda %50; Ankara’da hemodiyaliz olgularında
%8.4 ve %5, Bursa’da hemodiyaliz olgularında %40.7, glomerulopatili olgularda %14.8,
renal transplantasyon olgularında %51.7, beş fulminan hepatitli çocukta %44, Ankara’da
HBV olumlularda %23, HCV olumlularda %40 oranları bulunmuştur (93,116,117,118,
119,120). Kocazeybek (121) önceden TTV DNA’sı olumsuz olan ve açık kalp operasyonuna
giren hastalar arasından hepatit düşünülenleri izlemiş ve %23.3’ünde TTV DNA olumluluğu
bulmuştur. Bu çalışmada duyarlılığı daha yüksek olduğu kabul edilen NCR bölgesine ait
Takahashi primerleri kullanılmıştır. Ancak aynı çalışmada sağlıklı kontrol grubunda %4.4
gibi düşük TTV DNA oranı dikkat çekicidir, bu primerlerle ülkemizde başka çalışmaların
yapılması uygun olur.
Farklı ülkelerden bildirilen verilerdeki ortak sonuç da etyolojisi belli olmayan karaciğer
hastalığı olan hastalarla, etyolojisi tanımlanmış karaciğer hastalığı olanlardaki TTV DNA
seroprevalansı arasında anlamlı fark olmadığıdır. Japonya’dan Kanda ve ark. (103) akut
hepatitlerde TTV infeksiyonunun rolünü araştırdıkları çalışma sonuçlarında non A-E akut
hepatitlerindeki oranla akut A, B, C hepatitlerindeki ve normal karaciğer fonksiyon testlerine
sahip kontrol grubundaki oranın benzer olduğunu bildirmiştir. Fransa’dan da kriptojenik
kronik karaciğer hastalığı olanlarda %11.8, kronik B hepatit olanlarda da %23.8 oranları
bildirilmiştir (94). Parenteral bulaşma riski yüksek gruplarda TTV infeksiyon oranları yüksek
bildirilmekle birlikte, riskli gruplarda olmayan populasyonlara ait oranların da yüksek olması,
parenteral dışı bulaşma yollarının da olduğunu göstermektedir. Duyarlılığın daha yüksek
olduğu gösterilen primerlerin kullanıldığı testlerle tavuklarda %19, domuzlarda %20,
koyunlarda %30 oranları bildirilmiştir (109).
İmmun yanıt: TTV infeksiyonuna ait veriler TTV DNA olumluluk oranlarıdır. Akut ve kronik
infeksiyonlarda virusun kendiliğinden temizlenebileceği bilindiğine göre, TTV ile karşılaşma
oranını verebilmek için antikor testlerine gerek vardır. Ancak henüz güvenilir TTV antikor
testleri geliştirilmemiştir. Tsuda ve ark. (122) immunpresipitasyon yöntemiyle tanımladıkları
anti-TTV antikorlarının TTV olumlu ve olumsuz olgularda bulunabildiğini bildirmiştir. Bazı
olgularda antikor gelişmesiyle TTV DNA’nın kaybolduğu gösterilmiştir. Ancak bu
antikorların anlamı, özellikleri hakkında henüz bilgi yoktur. Ayrıca TTV’deki genetik ve
amino asit düzeyindeki yüksek değişkenlik immun yanıttan kaçma mekanizmalarını
oluşturabilir; böylece tekrarlayan infeksiyonlardan korumayabilir. TTV infeksiyonunun
patogenezinde immun komplekslerin, hücresel immun yanıtın rolü de bilinmemektedir.
Sonuç olarak; önceleri nedeni bilinmeyen hepatit olgularının bazılarından sorumlu olduğu ve
parenteral yolla bulaştığı düşünülen TTV’nin belli bir hastalıkla ilişkisi kanıtlanamamıştır;
parenteral dışı yollarla da bulaşabileceği görüşü desteklenmiştir.
TTV ile ilişkili diğer viruslar:
Etyolojisi tanımlanamayan hepatitlerde başka ajanlar araştırılırken ve TTV çalışmaları devam
ederken başka izolatlar tanımlanmaya başladı; SANBAN, YONBAN, PMV; TTV benzeri
mini virus(TLMV), SENV ve “Sentinel” viruslardır. ORF dizilerinin analizi ile TLMV farklı
tutularak, dört grup (tür) tanımlanması önerildi (123). Grup 1’de YONBAN, grup 2’de
prototip TTV izolatları, grup 3’de PMV, grup 4’de SENV, yer aldığı grup 4’ün de en geç
ayrılan grup olduğu öne sürüldü (123).
SANBAN izolatlarının kümeleştiği bildirildi. Bu grupların ortak bir atadan geliştiği;
YONBAN’ın en erken ayrılan, SENV’nin
Okamoto ve ark.nın (90) tanımladığı 16 TTV genotipinden 1-8 genotiplerinin TTV grubunda
yer alması gerektiği; 9-16 genotiplerinin ise aslında SENV izolatları olduğu bildirildi :
(SENV-A; TTV9, SENV- B; TTV10, TUS01; TTV11, SENV- D; TTV12, SANBAN;
TTV13, SENV-E; TTV14, SENV-C; TTV15, SENV-H; TTV16) (123). Bu genotipler içinde
ORF1 dizilerinin %85’den fazla benzer olduğu gösterildi. Önerilen sınıflandırmalar üzerinde
henüz bir uzlaşma yoktur; yeni izolatlar tanımlanmaya da devam etmektedir. Uluslararası
Virus Taksonomi Komitesi gibi bir organizasyonun belirlemesi gerekir.
TLMV; TTV ve tavuk anemi virusu (CAV) benzeri bir virus olarak tanımlanmıştır (124).
TLMV, tek sarmallı, zarfsız, dairesel DNA’sı olan bir virusdur; ancak prototip TTV
izolatlarından daha küçüktür (2860 nükleotid). TLMV’nin TTV, SANBAN ve SENV’ye
benzerliği %50’den azdır. TTV ile infekte sağlıklı kan donörlerinden izole edilmiştir. CAV ile
TTV arasında evrimsel bir bağ sağlayan ayrı bir virus olduğu düşünülmektedir (4 varyant
izole edilmiştir). İnsanlardaki patojenitesi ve hepatotropizmi henüz gösterilememiştir.
SEN-V
HIV ile infekte damar içi uyuşturucu bağımlısı bir hastanın plazmasından DNA’sı izole edilen
bu virusa hastanın baş harfleri SEN adı verilmiştir. SENV, tek sarmallı, yaklaşık 3600-3900
nükleotid uzunluğunda dairesel DNA’sı olan, en az üç ORF bulunan, küçük, zarfsız bir virus
olarak tanımlanmıştır (124,125). Sekiz farklı SENV izolatı bildirilmiştir (A-H). Bu virusların
farklı populasyonlardaki prevalansları da değişiktir. SENV-D ve SENV-H transfüzyon ile
ilişkili non-A-E hepatitli hastaların serum örneklerinde daha fazla bulunmakta, sağlıklı kan
donörlerinde ise daha az saptanmaktadır. SENV-D ve H’nin transfüzyonla bulaşan hepatitlerle
yakın ilişkisi gösterilmiş olsa da, etken olduğuna dair gerekli kanıt yoktur; SENV ile infekte
kişilerin çoğunda hepatit gelişmemektedir (126). SENV infeksiyonu ile karaciğer hasarı
arasında ilişki şu anda çok belirsizdir; klinik anlamını belirleyebilmek için daha yaygın
çalışmalara gerek vardır.
Tanı:
SEN virus infeksiyonlarının bazıları, TTV’nin NCR bölgesini hedefleyen primerlerin
kullanıldığı PCR sistemleri ile saptanabilir. Ancak kesin tanı için özgül primerler
kullanılmalıdır. En çok kullanılanlar; SENV-D için D10S, SENV-H için C5S (sens), ortak
anti-sens LUCKY 2AS’dir. Saptama için spesifik problarla hibridizasyon önerilmektedir
(123).
Epidemiyoloji:
SENV-D ve SENV-H İtalya ve A.B.D.’de kan donörlerinde %2, akut non-A-E hepatitlerinde
%18, kronik non-A-E hepatitlerinde %45, kriptojenik hepatitlerde %35, transfüzyonla ilişkili
non-A-E hepatitlerde %50’nin üzerinde; Japonya’da fulminan hepatitlerde %32, akut
hepatitlerde %17, kronik hepatitte %27, sirozda %31, kan donörlerinde %10 SENV-D ve H
oranları bildirilmiştir (125-127). Tayvan’dan sağlıklı kişilerde %15, parenteral ilaç
kullananlarda %54, hemofili hastalarında %68, talasemi hastalarında %90, hemodiyaliz
hastalarında %68 oranları bildirilmiştir (128).
Bildirilen SENV-D ve H olumluluk sonuçlarından; şimdilik Uzak Doğu’da sağlıklı kişilerde
Amerika ve Avrupa’ya göre daha yüksek görünmekle birlikte, bu populasyonlarda da riskli
gruplarda ve karaciğer hastalarında sağlıklı kişilere göre anlamlı yüksektir. Ancak non-A-E
hepatitlerdeki SENV-D ve H prevalansları ile bilinen diğer hepatotrop viruslarla ilişkili
hepatitlerdeki oranlar karşılaştırıldığında anlamlı bir fark gösterilememektedir. Bu da SEN-V
viruslarının etyolojik rolünü kanıtlayamamaktadır. Hepatit B ve C virusları ile SENV-D ve
H’nin koinfeksiyonlarına sık rastlanmaktadır. Bu bulgu bulaşma yollarının benzer olduğunu
göstermekle birlikte, parenteral dışı başka bulaşma yolları da olabilir. Ayrıca
koinfeksiyonlarda karaciğer hasarını arttırdıklarına ilişkin kanıt da bulunamamıştır.
Sonuç olarak; SENV-D ve H virus infeksiyonları, transfüzyonla ilişkili hepatitlerde daha
sıktır. Ancak karaciğer hasarındaki rolleri henüz gösterilememiştir.
SNTV; Birleşik Krallık’da Cambridge Üniversitesi’nden bir ekip, bazı hepatit olgularından
izole ettikleri, etken olabileceğini düşündükleri yeni bir virusu tanımlamışlardır (“sentinel
virus”). SNTV adını verdikleri bu virusun genomunun tek sarmallı, dairesel DNA olduğunu
ve 3-4 varyantının olabileceğini bildirmişlerdir. Genom yapısı, büyüklüğü, üç ORF
bulunması, dansitesi ve partikül büyüklüğü ile TTV’ye benzemektedir. ORF-1 bölgesinin
analizine göre TTV ile %30-36 homoloji bulmuşlardır. Bu virusu ilk tanımladıkları klon
37’den elde ettikleri primerlerle kronik non-A-E hepatitlerinde, kronik B ve kronik C
hepatitlerinde %25-40; talasemi olgularında %75, çoklu tranfüzyon olgularında %35-40; kan
donörlerinde %4-15 olumluluk saptamışlardır. Aynı virusla ilişkili buldukları SenV-2 adını
verdikleri viral DNA’yı kronik non-A-E hepatitlerde %46, kronik B hepatitlerde %1, kronik C
hepatitlerde %29, sağlıklı donörlerde %2; aynı gruplarda SenV DNA’sını ise sırasıyla %69,
%21, %11 ve %0 oranlarında bulmuşlardır (Lee H. RDA and virus discovery. European
Virology 2000, 17-21 September 2000, Glasgow, konferans) (125). Şempanzelere kan yoluyla
bulaştırabildikleri bu virusun(ların) patogenezi hakkında henüz bilgi yoktur.
Nükleik asit tabanlı yöntemlerin hızla ilerlemesiyle yeni etkenlerin tanımlanabilmesi halen
sorun olmaya devam eden non-A-E hepatitlerinde bir umut olmuştur. HCV örneği bu
çalışmalarda cesaretlendirici bir destektir. Etyolojisi tanımlanamayan viral hepatitlerden
sorumlu olabilecek virusu(ları) bulabilmek için merkezlerde çalışmalar devam etmektedir.
Nükleik asit testlerinden temsil edici farklılık analizi (“representational difference analysis;
RDA) kullanarak hastaların ve sağlıklı kişilerin/risk gruplarından olmayanların örnekleri
taranarak yabancı nükleik asit dizilerinden yeni virus genomunun tanımlaması yapılmaya
çalışılmaktadır. Ancak GBV-C/HGV, TTV ve ilişkili diğer virus örneklerinde patojenik
özellikleri kanıtlanamamıştır. Diğer virusların da hepatit virusları olduklarını kabul edebilmek
için tek başlarına karaciğer hasarına neden olduklarının kanıtlanması gerekir.
KAYNAKLAR
1. Linnen J, Wages J, Zhang-Keck Z-Y et al. Molecular cloning and disease association of
hepatitis G virus: Transfusion-transmissible agent. Science 1996; 271:43-6.
2. Schlauder GG, Dawson GJ, Simons JN et al. Molecular and serological analysis in the
transmission of the GB hepatitis agents. J Med Virol 1995; 46:81-90.
3. Alter HJ, Nakatsuji Y, Melpolder J, et al. The incidence of transfusion-associated hepatitis
G virus infection and its relation to liver disease. N Engl J Med 1997; 336:747-54.
4. Leary TP, Muerhoff AS, Simons JN, et al. Sequence and genomic organization of GBV-C:
A novel member of the Flaviviridae associated with human non-A-E hepatitis. J Med Virol
1996; 48:60-7.
5. Muerhoff AS, Leary TP, Simons JN, Pilot-Matias TJ, Dawson GJ, Erker JC, Chalmers ML,
Schalauder GG, Desai SM, Mushahvar IK. Genomic organisation of GB viruses A and B; two
new members of the Flaviviridea associated with GB agent hepatitis. J Virol 1995; 69:562130.
6. Xiang J, Klinzman D, McLinden J, et al. Characterization of hepatitis G virus (GB-C virus)
particles: Evidence for a nucleocapsid and expression of sequences upstream of the E1
protein. J Virol 1998; 72:2738-44.
7. Muerhoff AS, Smith DB, Leary TP, Erker JC, Desai SM Mushahvar IK. Identification of
GB virus C variants by phylogenetic analysis of 5’-untranslated and coding region sequences.
J Virol 1997; 71:6501-8.
8. Smith DB, Cuceanu N, Davidson F, et al. Discrimination of hepatitis G virus/GBV-C
geographical variants by analysis of the 5’non-coding region. J Gen Virol 1997; 78:1533-42.
9. Khudyakov YE, Cong ME, Bonafonte MT, et al. Sequence variation within a nonstructural
region of the hepatitis G virus genome. J Virol 1997; 71:6875-80.
10. Nakao H, Okamoto H, Fukuda M, et al. Mutation rate of GB virus C/hepatitis G virus
over the entire genome and in subgenomic regions. Virology 1997; 233:43-50.
11. Smith DB, Basaras M, Frost S, et al. Phylogenetic analysis of GBV-C/hepatitis G virus. J
Gen Virol 2000; 81:769-80.
12. Konomi N, Miyoshi C, Zerain CF, Li T-C, Arakawa Y, Abe K. Epidemiology of hepatitis
B, C, E, and G virus infections and molecular analysis of hepatitis G virus isolates in Bolivia.
J Clin Microbiol 1999; 37:3291-5.
13. Muerhoff AS, Simons JN, Leary TP, et al. Sequence heterogeneity within the 5’ terminal
region of the hepatitis GB virus C genome and evidence for genotypes. J Hepatol 1996;
25:379-84.
14. Saito T, Shiino T, Arakawa Y, Hayashi S, Abe K. Geographical characterisation of
hepatitis G virus genome: evidence for HGV genotypes based on phylogenetic analysis.
Hepatol Res 1998; 10:121-30.
15. Naito H, Win KM, Abe K. Identification of a novel genotype of hepatitis G virus in
Southeast Asia. J Clin Microbiol 1999; 37:1217-20.
16. Tucker TJ, Smuts H, Eickhaus P, Robson SC, Kirsch RE. Molecular characterization of
the 5’ non-coding region of South African GBV-C/HGV isolates: Major deletion and
evidence for a fourth genotype. J Med Virol 1999; 59:52-9.
17. Tucker TJ, Smuts HE. GBV-C/HGV genotypes: Proposed nomenclature for genotypes 15. J Med Virol 2000; 62:82-3.
18. Erensoy S, Zeytinoğlu A, Göksel S, Özacar T, Özkahya M, Türkoğlu S, Bilgiç A. GB
virus C/ hepatitis G virus infection among renal transplant recipients in İzmir, Turkey:
Molecular analysis of phylogenetic groups. International Journal of Infect Diseases 2002;
baskıda
19. Fan X, Xu Y, Solomon H, etal. Is hepatitis G/GB virus-C virus hepatotropic? Detection of
hepatitis hepatitis G/GB virus-C viral RNA in liver and serum. J Med Virol 1999; 58:60-4.
20. Seipp S, Scheidel M, Hofmann WJ, et al. Hepatotropism of GB virus C (GBV-C): GBV-C
replication in human hepatocytes and cells of human hepatoma cell lines. J Hepatol 1999;
30:570-9.
21. Tucker TJ, Smuts HE, Eedes C, Knobel GD, Eickhaus P, Robson SC, Kirsch RE.
Evidence that the GBV-C/hepatitis G virus is primarily a lymphotropic virus. J Med Virol
2000;61:52-8.
22. Laskus T, Radrowski M, Wang L-F, Vargas H, Rakela J. Lack of evidence for hepatitis G
virus replication in the livers of patients coinfected with hepatitis C and G viruses, J Virol
1997; 71:7804-6.
23. Pessoa MG, Terrault NA, Detmer J, et al. Quantitation of hepatitis G and C viruses in the
liver: Evidence that hepatitis G virus is not hepatotropic. Hepatology 1998; 27:877-80.
24. Fogeda M, Lopez-Alcorocho JM, Bartolomé J, Arocena C, Martin MA, Carreno V.
Existence of distinct GB virus-C/hepatitis G virus Variants with different tropism. J Virol
2000; 74:7936-42.
25. Bukh J, Kim JP, Govindarajan S, et al. Experimental infection of chimpanzees with
hepatitis G virus and genetic analysis of the virus. J Infect Dis 1998; 177:855-62.
26. Schmidt B, Korn K, Fleckenstein B. Molecular evidence for transmission of hepatitis G
virus by blood transfusion (letter). Lancet 1996; 347:909-10.
27. Dille BJ, Surowy TK, Gutierez RA, et al. An ELISA for detection of antibodies to the E2
protein of GB virus C. J Infect Dis 1997; 175:458-61.
28. Sheng L, Widyastati A, Kosala H, et al. High prevalence of a hepatitis virus infection
compared with hepatitis C virus in patients undergoing chronic hemodialysis. Am J Kidney
Dis 1998; 31:218-23.
29. Tacke M, Kiyosawa K, Stark K, et al. Detection of antibodies to putative hepatitis G virus
envelope protein. Lancet 1997; 349:318-21.
30. Kallinowski B, Ahmedi R, Seipp S, Bommer J, Stremmel W. Clinical impact of GB-C
virus in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:93-8.
31. Forns X, Ferrandez L-P, Costa J, et al. Hepatitis G virus infection in a haemodialysis unit:
Prevalence and clinical implications. Nephrol Dial Transplant 1997; 12:956-60.
32. Loisseau P, Mariotti M, Corbi C, et al. Prevalence of hepatitis G virus RNA in French
donors and recipients. Transfusion 1997; 37:645-50.
33. Handa A, Jubran RF, Dickstein B, et al. GB virus C/hepatitis G virus infection is frequent
in American children and young adults. Clin Infect Dis 2000; 30:569-71.
34. Nordbo SA, Krokstad S, Winge P, Skjeldestad FE, Dalen AB. Prevalence of GB virus C
(also called hepatitis G virus) markers in Norwegian blood donors. J Clin Microbiol 2000;
38:2584-90.
35. Ülgen Kip S, Avşar W, Ovalı E, et al. Kemik iliği transplantasyonu uygulanmış olgularda
HGV seroprevalansı ve HGV enfeksiyonunun önemi. 14.UGK, 28 Eylül-3 Ekim 1997,
Mersin, Türk Gastroenteroloji Derg 1997; 8 (suppl 1): A34.
36. Avşar E, Ülgen Kip S, Yücelten D, et al. Hepatitis G infection in patients with lichen
planus. Abstracts. World Congresses of Gastroenterology September 6-11, 1998, Vienna,
Austria. Digestion 1988;59:282.
37. Pekbay A, Günaydın M, Esen Ş, Eroğlu C, Çetin M, Leblebicioğlu H. Çeşitli risk grupları
ve sağlıklı toplumda hepatit G cirusu prevalansının belirlenmesi. Viral Hepatit Derg
2000;1:58-61.
38. Anastassopoulou CG, Paraskevis D, Tassopoulos NC, Boletis J, Sypsa VA, Hess G,
Hatzakis A. 2000. Molecular epidemiology of GB virus C/hepatitis G virus in Athens, Greece.
J Med Virol 61:319-26.
39. Wang HL, Jin DY. Prevalence and genotype of hepatitis G virus in Chinese professional
blood donors and hepatitis patients. J Infect Dis 1997; 175:1229-33.
40. Feucht HH, ZöllnerB, PolywkaS, et al. Prevalence of hepatitis G viremia among healthy
subjects, individuals with liver disease,and persons at risk for parenteral transmission. J Clin
Microbiol 1997; 35:767-8.
41. Kinoshita T, Miyake K, Nakao H, et al. Molecular investigation of GB virus C infection
in hemophiliacs in Japan. J Infect Dis 1997; 175:454-7.
42. Uzunalimoğlu Ö, Bozdayı AM, Bozkaya H, Çağsın S, Özkan H. Multipl transfüzyon
yapılan hastalarda HGV RNA prevalansı. 13. UGK, 8-13 Ekim 1996, Antalya, Türk
Gastroenteroloji Derg 1996;7(suppl 1): A34.
43. Kocabaş E, Antmen B, Yarkın F, et al. Prevalence of GB virus C/hepatitis G virus
infection in pediatric patients receiving multiple transfusions in Southern Turkey. Turk J
Pediatr 1999;41:81-90.
44. Medina M, Ashby M, Schlüter V, et al. Prevalence of hepatitis C and G virus infection in
chronic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1998; 31:224-6.
45. Fabrizi F, Lunghi G, Bacchini G, et al. Hepatitis G virus infection in chronic dialysis
patients and kidney transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 1997; 12:1645-51.
46. Szabo A, Viazov S, Heemann U, Kribben A, Philipp T, Roggendorf M. GCV-C/HGV
infection in renal dialysis and transplant patients. Nephrol Dial Transplant 1997; 12:2380-4.
47. Tribl B, Oesterreicher C, Pohanka E, Sunder-Plassmann G, Petermann D, Müller C. GBVC/HGV in hemodialysis patients: Anti-E2 antibodies and GBV-C/HGV-RNA in serum and
peripheral blood mononuclear cells. Kidney International 1998; 53:212-6.
48. Cornu C, Jadoul M, Loute G, Goubau P. Hepatitis G virus infection in hemodialysed
patients; epidemiology and clinical relevance. Nephrol Dial Transplant 1997; 12:1326-9.
49. Masuko K, Mitsui T, Iwano K, et al. Infection with hepatitis GB virus C in patients on
maintenance hemodialysis. New Engl J Med 1996; 334:1485-90.
50. Hızel N, Boyacıoğlu S, Tunçbilek S, et al. Hemodiyaliz hastalarında hepatitis G virus
prevalansı ve bunun HCV RNA ile ilişkisi. II Ulusal Hepatoloji Kong 5-7 Haziran 1997,
Istanbul Özet Kitabı 1997, A22.
51. Günaydın M, Bedir A, Akpolat T, et al. Prevalence of serum HGV RNA among
hemodialysis patients in Turkey. Infection 1997, 25:307-9.
52. Özener C, Geyik G, Bihorac A, et al. Hepatitis G virus infection in patients on continious
ambulatory peritoneal dialysis. European Renal Association European Dialysis and
Transplant Association Annual Congress, Madrid, Spain 5-8 September, 1999, Neprology
Dialysis Transplantation 1999. 14:2188.
53. Özkahya M, Ok E, Ünsal A, et. al. Hepatitis G virus (HGV) does not cause liver disease in
renal transplantation (RT). Abstracts. XXXVI Congress of the European Renal Association
European Dialysis and Transplant Association September 5-8, 1999, Madrid, Spain: 387.
54. Yashina TL, Favorov MO, Khudyakov YE, et al. Detection of hepatitis G virus (HGV)
RNA: Clinical characteristics of acute HGV infection. J Infect Dis 1997; 175:1302-7.
55. Alter MJ, Gallagher M, Morris TT, et al. Acute non-A-E hepatitis in the United States
and role of hepatitis G virus infection. N Engl J Med 1997; 336:741-6.
56. Kaymakoğlu S, Türkoğlu S, Demir K, et al. kronik karaciğer hastalığı ve hepatit G virus
infeksiyonu: Prevalansı, klinik bulgular ve interferon tedavisine etkisi. Viral Hepatit Derg
1997; 2:90-3.
57. Pessoa MG, Terrault A, Ferrell LD, et al. Hepatitis G virus in patients with cryptogenic
liver disease undergoing liver transplantation. Hepatology 1997; 25:1266-70.
58. Charlton MR, Brandhagen D, Wiesner RH, et al. Hepatitis G virus infection in patients
transplanted for cryptogenic cirrhosis. Transplantation 1998; 65:73-6.
59. Tagger A, Donato F, Ribero ML, et al. A case-control study on GB virus C/hepatitis G
virus infection and hepatocellular carcinoma. Hepatology 1997; 26:1653-7.
60. Tanaka E, Alter HJ, Nakatsuji Y, et al. Effect of hepatitis G virus infection on chronic
hepatitis C. Ann Intern Med 1996; 125:740-3.
61. Kao JH, Chen W, Chen PJ, Lai MY, Lin RY, Chen DS. GB virus-C/hepatitis G virus
infection in prostitutes: Possiblie role of sexual transmission. J Med Virol 1997; 52:381-4.
62. Viazov S, Riffelmann M, Sarr S, Ballauff A, Meisel H, Roggendorf M. Transmission of
GBV-C/HGV from drug-addicted mothers to their babies. J Hepatol 1997; 27:85-90.
63. Fischler B, Lara C, Chen M, Sonnerborg A, Nemeth A, Sallberg M. Genetic evidence for
mother to infant transmission of hepatitis G virus. J Infect Dis 1997; 176:281-5.
64. Stark K, Meyer CG, Tacke M, et al. Hepatitis G virus RNA and hepatitis G virus
antibodies in renal transplant recipients. Transplantation 1997; 64:608-12.
65. Kudo T, Morishima T, Tsuzuki K, Orito E, Mizokami M. Hepatitis G virus in
immunosuppressed paediatric allograft recipients. Lancet 1996;348:751.
66. Skidmore SJ, Collingham KE, Harrison P, Neilso JR, Pillay D, Milligan DW. High
prevalence of hepatitis G virus in bone marrow transplant recipients and patients treated for
acute leukemia. Blood 1997;89:3853-6.
67. Robaczewska M, Cova L, Podhajska AJ, Falkiewicz B. Hepatitis G virus: molecular
organisation, methods of detection, prevalance, and disease association. Int J Infect Dis 1999;
3:220-33.
68. Yeo AE, Matsumoto A, Shih JW, Alter HJ, Goedert JJ. Prevalence of hepatitis G virus in
patients with hemophilia and their steady female sexual partners. Sex Transm Dis
2000;27:178-82.
69. Ohto H, Ujiie N, Sato A, Okamoto H, Mayumi M. Mother-to-infant transmission of GB
virus type C/HGV. Transfusion 2000;40:725-30.
70. Wejstal R, Manson AS, Widell A, Norkrans G. Perinatal transmission of hepatitis G virus
(GB virus type C) and hepatitis C virus infections-a comparison. Clin Infect Dis 1999;28:81621.
71. Okuda M, Hino K, Korenaga M, et al. GB virus C/hepatitis C viremia and antibody
response to the E2 protein of hepatitis G virus in hemodialysis patients. J Clin Gastroenterol
2000;30:425-8.
72. Tanaka E, Tacke M, Kobayashi M, et al. Past and present hepatitis G virus infections in
areas where hepatitis C is highly endemic and those where it is not endemic. J Clin Microbiol
1998;36:110-4.
73. Slimane SB, Albrecht JK, Fang JW, et al. Clinical, virological and histological
implications of GB virus C/hepatitis G virus infection in patients with chronic hepatitis C
virus infection: a multicentre study based on 671 patients. J Viral Hepat 2000;7:51-5.
74. Mishiro S, Yoshiba M, Okamoto H. GBV-C in the aetiology of fulminant hepatitis.
Lancet 1996; 347:120-1.
75. Kuroki T, Nishigachi S, Tanaka M, Enomoto M, Kobayashi K. Does GBV-C cause
fulminant hepatitis in Japan? (letter). Lancet 1996; 347:909.
76. Kanda T, Yokosuka O, Ehata T, et al. Detection of GBV-C RNA in patients with non-A-E
fulminant hepatitis by reverse-transcription polymerase chain reaction. Hepatology
1997;25:1261-5.
77. Schlueter V, Schmolke S, Stark K, Hess G, Ofenloch-Haehnle B, Engel AM. Reverse
transcription-PCR detection of hepatitis G virus. J Clin Microbiol 1996; 34:2660-4.
78. Bogard M, Buffet-Janvresse C, Cantaloube J-F, et al. GEMHEP multicenter quality
control study of PCR detection of GB virus C/hepatitis G virus RNA in serum. J Clin
Microbiol 1997; 35:3298-300.
79. Lefrere JJ, Lerable J, Mariotti M, et al. Lessons from a multicentr study of the
detectability of viral genomes based on two-round quality control of GB virus C (GBVC)/hepatitis C virus (HGV) polymerase chain reaction assay. J Virol Methods 2000;85:11724.
80. Andonov A, Sauder C, Jacobsen H, Chaudhary R. Comparison of six sets of primers from
two different genomic regions for amplification of GB virus C/hepatitis G virus RNA. J Clin
Microbiol 1998; 36:286-9.
81. Martinot M, Marcellin P, Boyer N, et al. Influence of hepatitis G virus infection on the
severity of liver disease and response to interferon-alfa in patients with chronic hepatitis C.
Ann Intern Med 1997;126:874-81.
82. Romano l, Fabris P, Tanzi E, Tositti G, Mazzotta F, Zanetti AR. GBV-C/hepatitis G virus
in acute hepatitis of defined aetiology in Italy. J Med Virol 2000; 61:59-64.
83. Nishizawa T, Okamoto H, Konishi K, Yoshizawa H, Miyakawa Y, Mayumi M. A novel
DNA virus (TTV) associated with elevated transaminase levels in posttransfusion hepatitis of
unknown etiology. Biochem Biophys Res Commun 1997;241:92-97.
84. Okamoto H, Nishizawa T, Kato N, et al. Molecular cloning and characterization of a
novel DNA virus (TTV) associated with posttransfusion hepatitis of unknown etiology.
Hepatol Res 1998; 10:1-16.
85. Mushahwar IK, Erker JC, Muerhoff AS, et al. Molecular and biophysical characterization
of TT virus: Evidence for a new virus family infecting humans. Proc Natl Acad Sci USA
1999; 96:3177-3182.
86. Nishizawa T, Okamoto H, Tsuda F, et al. Quasispecies of TT virus (TTV) with sequence
divergence in hypervariable regions of the capsid protein in chronic TTV infection. J Virol
1999;73:9604-9608.
87. Tanaka Y, Mizokami M, Orito E, et al. New genotypes of TT virus (TTV) and a
genotyping assay based on restriction fragment length polymorphism. FEBS Letters 1998;
437:201-206.
88. Worobey M. Extensive homologous recombination among widely divergent TT viruses. J
Virol 2000; 74:7666-70.
89. Itoh K, Takahashi M, Ukita M, Nishizawa T, Okamoto H. Influence of primers on
detection of TT virus DNA by polymerase chain reaction. J Infect Dis 1999; 180:1750-1
90. Okamoto H, Takahashi M, Nishizawa T, et al. Marked genomic heterogeneity and
frequent mixed infection of TT virus demonstrated by PCR with primers from coding and
noncoding regions. Virology 1999; 259:428-36.
91. Okamoto H, Nishizawa T, Ukita M, et al. The entire nucleotide sequence of a TT virus
isolate from the United States (TUSO1): comparison with reported isolates and phylogenetic
analysis. Virology 1999; 259:437-48.
92. Ball JK, Curran R, Berridge S, et al. TT virus sequence heterogeneity in vivo: evidence
for co-infection with multiple genetic types. J Gen Virol 1999; 80:1759-68.
93. Erensoy S, Sayıner AA, Türkoğlu S, Canatan D, Akarca US, Sertöz R, Özacar T, Batur Y,
Badur S, Bilgiç A: TT virus infection and genotype distribution in blood donors and a group
of patients from Turkey. Infection 2002 (baskıda).
94. Tuveri R, Jaffredo F, Lunel F. Impact of TT virus infection in acute and chronic, viraland non viral-related liver diseases. J Hepatol 2000; 33:121-7.
95. Hagiwara H, Hayashi N, Mita E, et al. Influence of transfusion-transmitted virus infection
on the clinical features and response to interferon therapy in Japanese patients with chronic
hepatitis C. J Viral Hep 1999;6:463-469.
96. Nakano T, Park Y-M, Mizokami M, et al. TT virus infection among blood donors and
patients with non-B, non-C liver diseases in Korea. J Hepatol 1999; 30:389-393.
97. Hsieh S-Y, Wu Y-H, Ho Y-P, Tsao K-C, Yeh C-T, Liaw Y-F. High prevalence of TT
virus infection in healthy children and adults and in patients with liver disease in Taiwan. J
Clin Microbiol 1999;37:1829-1831.
98. Niel C, Oliveira JM, Ross RS, Gomes SA, Roggendorf M, Viazov S. High prevalence of
TT virus infection in Brazilian blood donors. J Med Virol 1999; 57:259-263.
99. Charlton M, Adjel P, Poterucha J, Zein N, Moore B, Therneau T, Krom R, Weisner R:
TT-virus infection in north American blood donors, patients with fulminant hepatic failure
and cryptogenic cirrhosis. Hepatology 1998;28:839-842.
100. Gimenez-Barcons M, Forns X, Ampurdanes S, et al. Infection with a novel human DNA
virus (TTV) has no pathogenic significance in patients with liver diseases. J Hepatol 1999;
30:1028-34.
101. Kato T, Mizokami M, Orito E, et al. High prevalence of TT virus infection in Japanese
patients with liver diseases and in blood donors. J Hepatol 1999; 31:221-7.
102. Nakano T, Park YM, Mizokami M, et al. TT virus infection in blood donors and patients
with non-B, non-C liver diseases in Korea. J Hepatol 1999; 30:389-93.
103. Kanda T, Yokosuka O, Ikeuchi T, et al. The role of TT virus infection in acute viral
hepatitis. Hepatology 1999; 29:1905-8.
104. Matsumoto A, Yeo AE, Shih JW, Tanaka E, Kiyosawa K, Alter HJ. Transfusionassociated TT virus infection and its relationship to liver disease. Hepatology 1999; 30:283-8.
105. Jiang R-L, Lu Q, Luo K-X, Tan F-M. A prospective study of transfusion-transmitted
virus transmission by blood transfusion. J Viral Hepatitis 1999; 6:49-51.
106. Jiang R-L, Luo K-X, He H-T. Intrahepatic transfusion-transmitted virus detected by in
situ hybridization in patients with liver diseases. J Viral Hepatitis 2000; 7:292-6.
107. Okamoto H, Ukita M, Nishizawa T, et al. Circular double-stranded forms of TT virus
DNA in the liver. J Virol 2000; 74:5161-7.
108. Desai SM, Muerhoff AS, Leary TP, et al. Prevalence of TT virus infection in US blood
donors and populations at risk for acquiring parenterally transmitted viruses. J Infect Dis
1999; 179:1242-4.
109. Leary TP, Erker JC, Chalmers ML, Desai SM, Mushahwar IK. Improved detection
systems for TT virus reveal high prevalence in humans, non-human primates and farm
animals. J Gen Virol 1999; 80:2115-20.
110. Tunçbilek S, Coşkun D, Çetinkaya F, Hızel N, Tahtakılıç P. İstanbul’da kan
donörlerinde TT virüsü (TTV) prevalansının araştırılması. Flora 1999; 4:273-7.
111. Okamoto H, Akahane Y, Ukita M, Fukuda M, Tsuda F, Miyakawa Y, Mayumi M: Fecal
excretion of a nonenvoleped DNA virus (TTV) associated with posttransfusion non-A-G
hepatitis. J Med Virol 1998;56:128-132.
112. Kangxian L, Weifang L, Lian Z, Zhiying C. Epidemiological survey and follow-up of
transfusion-transmitted virus after an outbreak of enterically transmitted infection. J Viral
Hepatitis 2000; 7:309-12.
113. Nakagawa N, Ikoma J, Ishihara T, et al. Biliary excretion of TT virus (TTV). J Med
Virol 2000; 61:462-7.
114. Sugiyama K, Goto K, Ando T, Mizutani F, Terabe K, Kawabe Y, Wada Y: Route of TT
virus infection in children. J Med Virol 1999; 59:204-207.
115. Prescott LE, Simmonds P. Global distribution of transfusion-transmitted virus. N Engl J
Med 1998; 339:776-7.
116. Türkoğlu S. TTV’nin (Transfusion-transmitted virus) farklı hasta gruplarında
araştırılması. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Derg 2001;31:259-62.
117. Arslan H, Ergin F, Özdemir N, Arat Z, Tarakçı Ö. Hemodiyaliz hastalarında TT virus
DNA sıklığının araştırılması. Birinci Ulusal Moleküler ve Tanısal Mikrobiyoloji Kongresi,
24-27 Nisan 2000, Kapadokya, A37.
118. Türkoğlu S, Yılmaz G, Altuğlu İ, et al. HIV seropozitif kişilerde TT-virüs infeksiyonu
prevalansı. 4. Türkiye AIDS Kongresi, 8-10 Nisan 1999, Kuşadası, B-33.
119. Mıstık R, Usta M, Aydın Ö, et al. Hemodiyaliz, renal transplanti glomerulopatili
olgularla sağlıklı kişilerde TTV DNA prevalansı. 5. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu (5-11
Kasım 2000, Ankara) Program ve kongre Kitabında. Ankara: Viral Hepatitle Savaşım
Derneği,
B14.
120. Gürbüz OA, Ülkar GB, Mert A: Kan vericilerinde ve hepatit B virus DNA, hepatit C
virus RNA pozitif hastalarda TT virus prevalansı. İnfeks Derg 2002; 16:91-5.
121. Kocazeybek B. Etyolojisi saptanamayan ve klinik olarak post transfüzyon hepatit
kuşkulu olgularda TT virusunun araştırılması. İnfeks Derg 2002; 16:151-7.
122. Tsuda F, Okamoto H, Ukita M. Determination of antibodies to TT virus (TTV) and
application to blood donors and patients with post-transfusion non-A to G hepatitis in Japan. J
Virol Methods 1999; 77:199-206.
123. Tanaka Y, Primi D, Wang RYH. Genomic and molecular evolutionary analysis of a
newly identified infectious agent (SEN virus) and its relationship to the TT virus family. J
Infect Dis 2001; 183:359-67.
124. Takahashi K, Iwasa Y, Hijikata M, Mishiro S. Identification of a new human DNA virus
(TTV –like mini virus, TLMV) intermediately related to TT virus and chicken anemia virus.
Arch Virol 2000; 145:979-93.
125. Mushahwar IK. Recently discovered blood-borne viruses: Are they hepatitis viruses or
merely endosymbionts? J Med Virol 2000; 62:399-404.
126. Unemura T, Yeo AE, Sottini A, et al. SEN virus infection and its relationship to
transfusion-associated hepatitis. Hepatology 2001; 33:1303-11.
127. Shibata M, Wang RY-H, Yoshiba M, Shih W-K, Alter HJ, Mitamura K. The presence of
a newly identified infectious agent (SEN virus) in patients with liver diseases and in blood
donors in Japan. J Infect Dis 2001; 184:400-4.
128. Kao JH, Chen W, Chen P-J, Lai M-Y, Chen D-S. Prevalence and implication of a newly
identified infectious agent (SEN virus) in Taiwan. J Infect Dis 2002; 185:389-92.
ÇOCUKLUK ÇAĞINDA A, B, C, HEPATİTLERİ
B8-1
ÇOCUKLUK ÇAĞINDA A, B, C, HEPATİTLERİ
Prof. Dr. Fügen Çullu
A HEPATITI
Çocuk yaş grubunda en sık rastlanan hepatit A hepatitidir. Sosyoekonomik düzeyi
düşük olan ülkelerde 5 yaşına kadar olan çocukların % 90’ından fazlası, gelişmekte olan
ülkelerde genç erişkinlerin % 90’I A hepatitini geçirmiştir, gelişmiş ülkelerde 15 yaşına kadar
olan çocukların ancak % 10’u enfeksiyonu almıştır, bazı ülkelerde ise genç erişkinlerde
seroprevalans 0’dır. On yaşına kadarki çocuklarda anti HAV prevalansı % 80’in üzerinde
bulunan ülkeler yüksek endemi, 25 yaşına kadarki popülasyonda % 80’in üzerinde olanlar
orta endemi ve 50 yaşın üzerindekilerde % 80’in üzerinde olan bölgeler düşük endemi
kuşağını oluştururlar (1). ABD’de 5 yaşın altındaki nüfusun % 10’unda anti HAV IgG pozitif
iken Yugoslavya, Israil gibi ülkelerde bu oran % 90 olarak tespit edilmiştir (2). Ülkemizde
yaş gruplarına dilimlenmiş bir çalışma yoksa da 20 yaş altındaki şahısların % 80–90’ında anti
HAV İgG pozitiftir. Ancak bu endemi kuşakları hijyen şartları düzeldikçe değişmekte, anti
HAV pozitivitesi ileri yaşlara kaymaktadır. Italya’da yapılan bir çalışmada 6-10 yaşındaki
çocuklarda anti HAV prevalansının % 61’den % 16’ya düştüğü gösterilmiştir (3). Latin
Amerika, Çin, Orta Doğu ve Afrika gibi yüksek endemik bölgelerde yapılan çalışmalarda
sosyoekonomik düzeyin artışı ile seropozitivitenin daha ileri yaşlara kaydığı gösterilmiştir (46). . Ülkemizde yapılan çalışmalarda da gerek İstanbul’da gerekse endemisitenin yüksek
olduğu Güneydoğu illerimizde hijyen koşulları iyi, ve sosyoekonomik düzeyi iyi olan
ailelerde seroprevalansın ileri yaşlara kaydığı gösterilmektedir .
. Ülkemizde yapılan çalışmalarda da gerek İstanbul’da gerekse endemisitenin yüksek olduğu
Güneydoğu illerimizde hijyen koşulları iyi, ve sosyoekonomik düzeyi iyi olan ailelerde
seroprevalansın ileri yaşlara kaydığı gösterilmektedir .
(7).
A hepatitinin bulaşıcılığı başlıca fekal oral yol iledir. Fekal materyel ile kontamine olmuş su
ve yiyecekler epidemilere yol açarlar (8, 9). Özellikle kuluçka döneminde virüsün dışkıda
yoğun olması ( 10 8 infeksyöz partikül/ml) bulaşıcılığı arttırmaktadır. Okul, yuva ve kreşlerde
bulaşıcılık çok fazladır. Deniz ürünleri, oral fekal bulaşıcılıkta önemli rol oynar. İyi
dezenfekte edilmemiş havuzlar, kanalizasyon şebekelerinin sulara karışması epidemilere
neden olabilmektedir. Parenteral bulaşıcılık nadir olmasına rağmen prodromal dönemdeki
geçici viremi döneminde görülebilir, ancak bu dönem kısa sürelidir ve virüsün yoğunluğu
düşüktür. Post transfüzyon A hepatiti olguları hemofililerde ve yeni doğan yoğun bakım
ünitelerinde transfüzyon sonrası bildirilmiştir (10, 11). A hepatiti virüsünün (HAV) vertikal
geçişi nadirdir ancak vertikal transmisyon ve sonrasında doğumevlerinde epidemiler
bildirilmiştir bu bulaş genellikle A hepatiti geçiren annenin kanının veya dışkısının bebek
tarafından doğum sırasında yutulması ile olmaktadır.(12-16). CDC’nin 1993’deki raporuna
göre A hepatiti ile bulaşta olguların % 22’si hepatitli bir şahısla ev içi temas sonrası, % 15’i
bakımevlerinden, % 6’sı seyahat sonrası, % 2’si de şüpheli yiyecek ve içecekler sonrasında
ortaya çıkmış, % 55 A hepatitli olguda herhangi bir risk faktörü saptanmamış; bu şahısların
asemptomatik enfekte şahıslarla teması sonrası hastalandıkları öne sürülmüştür (2 ).
Çocuk yaş grubunda infeksiyonun asemptomatik olmasından dolayı bu yaş grubundaki
hepatitlerin tam olarak ne kadarının HAV’na bağlı olduğu bilinmiyorsa da en büyük etkenin
olduğu gösterilmiştir. Bizim ülkemizde çocuklarda hepatitlerin % 26-% 87.5’sinin A
hepatitine bağlı olduğu belirtilmiştir. (17-20).
HAV’nin enkübasyon süresi 15-45 gündür. Oral yol ile alınan virüs barsak epitel
hücrelerinde ve hepatositlerde replike olur. Şahıs hastalığın prodromal döneminde, klinik
bulguların ortaya çıkmasından 1- 2 hafta önce bulaştırıcıdır. Gaita ile atılan viral partiküller
serum transaminazlarının yükseldiği döneme kadar devam eder, bu dönem de de çocukların
çoğunun asemptomatik olduğu gözönüne alındığında toplum için ne denli bulaş kaynağı
olabilecekleri anlaşılır.
A hepatiti semptomatik veya asemptomatik seyreder, asemptomatik enfeksiyon subklinik
veya inapparant olabilir. Pediatri yaş grubunda beş yaşın altındaki çocukların % 90’ı
asemptomatiktir, erişkinlerin ise % 50-70’i hastalığı semptomatik olarak geçirirler (21, 22).
Preikterik dönemde bulantı, kusma, karın ağrısı, diare, artralji, ateş, gibi nonspesifik
semptomlar olabilir, bütün bunlar hastalığın yanlışlıkla gastroenterit veya gribal enfeksiyon
gibi tanımlanmasına yol açabilir. Ikter ortaya çıktığında bazı çocuklarda semptomlar
kaybolursa da bazılarında anoreksi, kusma, bulantı, karın ağrısı gibi bulgular devam edebilir.
Gaita rengi açık, idrar rengi koyudur. Ikter ve gastroentestinal semptomlar 2-3 hafta içerisinde
kaybolur, serum transaminazları normale döner.
Erişkinlerde daha fazla görülen kolestatik tipte hepatit çocuklarda nadirdir ((23-24).
Semptomların 2-3 ay sonra relapsı ile görülen relaps yapan hepatit çocuk yaş grubunda % 320 oranında bildirilmiştir (25, 26). Bu hastalarda serum transaminazları bifazik olarak
yükselir, anti HAV IgM serolojik olarak pozitiftir, HAV antijeni gaitada ve serumda pozitiftir;
bu da HAV’nün replikasyonunun devam ettiğini gösterir. Klinik olarak hastalık 40 hafta kadar
devam edebilir.
Pediatrik Gastroenteroloji servisimizde 100 hastanın 4’ünde fülminan hepatit gelişmiş
bunların 2’si kaybedilmiştir.
Fülminan seyir 14 yaşın altında % 0.1 olmasına karşın 40 yaşın üzerinde %1.1-%4.4 olarak
belirtilmiştir (27). Fransa’da Bicetre Pediatrik transplantasyon merkezinde çocuklarda
karaciğer yetersizliği olgularının % 23’ünün A hepatiti sonucu olduğu bildirilmiştir, bu
merkezde karaciğer yetersizliğine bağlı transplantasyonların % 10’unu da A hepatitli çocuklar
oluşturmuştur (28). Arjantinde bir pediatrik transplantasyon ünitesinde fülminan hepatit
sonrası transplante edilen olguların % 20’sinin A hepatitine bağlı olduğu saptanmıştır (26).
Tüm Arjantin’de çocuklarda A hepatitine bağlı mortalite % 60, fülminan hepatit oranı % 0.4
olarak tespit edilmiştir. Fülminan hepatitli 28 çocuktan % 71.4’ünde anti HAV IgM pozitif
olarak bulunmuştur (29). Kronik karaciğer hastalığı olan şahıslarda A hepatitinin fülminan
seyretme riski artmaktadır (30, 31) Pediatrik Gastroenteroloji servisimizde 100 hastanın
4’ünde fülminan hepatit gelişmiş bunların 2’si kaybedilmiştir.
A hepatitinin aplastik anemi, hemoliz, trombopeni, akut böbrek yetersizliği,
glomerülonefrit, ürtiker, vaskülit, artrit, akut pankreatit, meninjit, ansefalit, hipotiroidi, diabet,
miyokardit, plörezi, bradikardi, meningoensefalit gibi ekstrahepatik manifestasyonları olabilir
(32). A hepatiti otoimmün hepatiti tetikleyebilir (33).
A hepatitinde herhangi bir tedaviye gerek yoktur. Serum tansaminaz düzeylerinin
yüksek olması karaciğerde nekrozu gösterir, ancak bunlardaki yükseklik hospitalizasyonu
gerektirmez, K vitaminin enjeksiyonuna rağmen protombin zamanı uzun olan olgular
karaciğer yetersizliği açısından değerlendirilmelidir. Debray ve ark (28) izledikleri karaciğer
yetersizlikli çocuklarda prognostik faktör açısından protrombin zamanının % 21’den daha
uzun ve bilürübin düzeyinin
400 micromol/L’den yüksek olmasının önemli olduğunu göstermişlerdir.
A hepatiti olan çocuklarda herhangi bir diyete gereksinim yoktur. İleri derecede kusması olan
hastalar dehidratasyon açısından takipedilmeli ve gereğinde antiemetikler kullanılmalıdır. A
hepatitinde tedavi tamamen semptomatiktir. Ribavirin, guanosin analogları, interferon gibi
antiviral ilaçlar denenmişse de herhangi bir antiviral tedavi yapılmasına gerek yoktur (33-35).
A hepatitinden korunmada ilk planda hijyen koşullarına dikkat etmek gelmektedir. Bunların
en önemlisi el yıkamanın gereği gibi yapılmasıdır, özellikle besin endüstrisinde çalışan
şahıslara bu öğretilmelidir. Çevre sularının temizliği, deniz ürünlerinin bulaşıcılıkta önemi
gözönüne alınırsa bunların kültive edildiği havuzların bakımı da önemlidir.
A hepatitinden korunmada uzun yıllar standart serum immünglobülini (SIG) ile passif
immünizasyon uygulanmıştır. Hastalıktan koruma amacı ile verilen SIG bulaştan 10 gün
sonraya kadar uygulanabilir, bu dönemden sonra etkisiz bulunmuştur. 0.02 ml/kg IM olarak
uygulanan SIG’inin koruyuculuk süresi 3 aydır, 0.06 ml/kg daha kısa zamanda ve 6 ay süre
ile korumaktadır (37).
A hepatiti yaşam boyu koruyuculuk veren bir immün cevap oluşturur; HAV ‘nün bir
çok genotipi olmasına karşın tek bir serotipi mevcuttur, bu da yapılacak aşının yaşam boyu
koruyuculuk bırakacağını ve tüm dünyada kullanılabileceğini düşündürtmüştür. A hepatitinde
kronikleşme olmasa dahi, hastalığın morbiditesi, sonuçlarında ortaya çıkan ekonomik kayıplar
gözönüne alınarak aşı çalışmaları yapılmış ve HAV’ye karşı ilk aşı 1992’de lisans almıştır
(Havrix- SmithKline Beecham). Aşı hücre kültüründe hazırlanmış ve formalinle inaktive
edilmiş, alüminyuma adsorbe edilmiştir. Gönüllülerde yapılan ilk çalışmalar bu aşının
koruyucu düzeyde antikor oluşturduğunu göstermiştir (38). Çocuklarda yapılan çalışmalarda
1. aşıdan 1 ay sonra immünitenin % 99, rapelden sonra da % 100 olduğu saptanmıştır (39-40).
Çift kör plasebo kontrollü 260 çocukta yapılan aşı çalışmasında 1. enjeksiyondan sonra % 95,
2.de %99 ve 6. ayda % 100 oranında immünitenin geliştiği tespit edilmiştir. Tayland’da 40
000 çocukta plasebo kontrollü aşı çalışmasında 30 semptomatik HAV enfeksiyonunun 29’u
kontrol grubunda tespit edilmiştir (41).
Hepatit A aşısının enjeksiyon yerinde hafif ağrı, kızarıklık ateş dışında
komplikasyonları yoktur (42, 43). Ülkemizde HAVRIX (SmithKline Beecham) 360, 720,
1440 ELU dozunda (ELISA U ), VAQTA 50 U, 25 U (Merck and Co., Inc), AVAXİM 160
U(Pasteur Mérieux) aşıları mevcuttur.
Aşının koruyucu antikor düzeyi 20 mIU/ml dir.
Aşı anneden geçen antikorlarla interaksiyon yapabileceği için 2 yaşın altındakilere
yapılmamaktadır (44). Birinci dozdan sonra GMT 500 mIU/ml, 2. dozdan sonra 4 000 mU/ml
olarak saptanmıştır. Erişkinlerde HAVRIX 1440 ELU 0, 6 veya 12. aylarda olmak üzere 2 kez
uygulanmaktadı (45- 47)
VAQTA ile 1037 seronegatif 2-16 yaş arsındaki çocuklarda yapılan çalışmada da aşılı grupta
16. günden sonra hiç bir semptomatik A hepatiti görülmemiş, buna karşın aşısız olan grupta
34 olgu tespit edilmiştir (48). 9 181 sağlıklı şahısta yapılan aşılamada, aşıdan 4 hafta sonra
1428 erişkinin % 95’I, 1 214 çocuğun da % 97’si serokonversiyon göstermiştir.
Epidemi sırasında 2. aşı 15. günde tekrarlanabilinir (49). Aşının uygulama biçimi kas içidir,
intradermal uygulanımda cevap daha düşük olarak bulunmuştur (50). Çocukluk çağının diğer
aşıları ile birlikte yapılmasında herhangi bir mahsur yoktur, HBV aşısı ile yapıldığında antikor
titrasyonunda artış tespit edilmiştir, kombine aşılar enjeksiyon sayısını azalttığı için kullanım
açısından kolaylık sağlamaktadır (51).
Canlı HAV aşıları yaşam boyu bağışıklık bırakırlarsa da, karaciğer enzimlerini yükseltmeleri,
aşının sokak tipi virüse neden olabilmesi gibi riskleri mevcuttur.
Aşı ile standart immünglobülin aynı zamanda ayrı bölgelere yapılabilirse de yapılan
çalışmalar SIG’nin aşının titrasyonunu azalttığını göstermiştir (52). Inaktif aşıların
koruyuculuğunun 20 yıl kadar olduğu sanılmaktadır, ancak B hepatiti aşısında olduğu gibi
yaşam boyu olacağı düşünülmektedir. Bu aşıların günümüzde pahalı olması, yaşam boyu
bağışıklık vermemesi rutin uygulanmasını önlemektedir. Aşı düşük endemik bölgelerden
yüksek endemi bölgelerine seyahat edenler, çocuk bakımevi personeli, sağlık personeli,
mahkumlar, askerler, IV ilaç bağımlıları, hematoloji hastaları, kronik karaciğer hastaları,
besin endüstrisinde çalışanlar gibi risk grubunu oluşturanlara önerilmelidir (53). Kronik
karaciğer hastalarında A superenfeksiyonunun fülminan seyri arttırması dolayısıyla bu
hastalar mutlaka A hepatitine karşı aşılanmalıdır. ABD’de yapılan costefektivite çalışmaları
rutin A hepatiti aşılamasının insidansın yüksek olduğu bölgelerde costefektif olduğunu
göstermiştir . Kronik karaciğer hastalarında A superenfeksiyonunun fülminan seyri arttırması
dolayısıyla bu hastalar mutlaka A hepatitine karşı aşılanmalıdır. ABD’de yapılan çalışmalar
HA aşısının olguları % 3.3 den % 0.7 ye düşüreceğini ve aşılamanın insidansın yüksek
olduğu bölgelerde costefektif olduğunu göstermiştir. CDC’de 100 000’de 20’den fazla
insidansın olduğu bölgelerde en büyük bulaş kaynağının çocuklar olması dolayısıyla bu
yörelerde rutin A Hepatiti aşılanmasını öngörmektedir .
CDC 100 000’de 20’den fazla insidansın olduğu bölgelerde HA aşısını önermekte, 100
000’de 10’dan fazla olan bölgelerde de öngörmektedir. (54).
Sonuç olarak inaktif hepatit A aşıları güvenli ve immünojendir, riskli gruplara
önerilmelidir, aşıda çekince A hepatitini daha ileri yaşlara taşımak ve daha ağır seyrine neden
olmaksa da, aşılanmış kişilerde enfeksiyonun B hepatitinde olduğu gibi, anamnestik reaksiyon
yolu ile oluşmayacağı ve bu ggünkü bilgilerimize göre 20 yıl olan koruyuculuğun B
hepatitiinde olduğu gibi yaşam boyu olabileceği düşünülmektedir.
B HEPATİTİ
Dünya Sağlık teşkilatı B hepatiti taşıyıcılığının 400 milyona ulaşacağını
bildirmektedir. ABD’de yıllık yeni HBV enfeksiyonu 200 000 ila 300 000 civarındadır; yılda
5000 kişi bu enfeksiyondan dolayı kaybedilmektedir. Çocukluk çağında mortalite düşüktür,
ancak epidemiyolojik açıdan ve progressif olan bu hastalığın tabii seyrinin anlaşılabilmesi
açısından pediatrik yaş grubu önemlidir; ayrıca çocukluk döneminden itibaren önlemlerinin
alınması hem kişinin sağlığını koruyacak, hem de ülke ekonomisine katkıda bulunacaktır.
HBV enfeksiyonunun bulaşması horizontal veya vertikal olmaktadır. HBV’nin bulaşma tarzı
ve epidemiyolojisi o ülkenin endemisite oranına ve bir oranda da yaşam kültürüne bağlıdır.
Vertikal bulaşıcılık çocuk yaş grubunda özellikle endemik bölgelerde önemli bir bulaş
mekanizmasını oluşturur. HBsAg dışkı, idrar, safra, göz yaşı, tükürük, semen, anne sütü,
vajinal sekresyonda da bulunur (54-56). Endemisitesi düşük olan bölgelerde enfeksiyon
horizontal bulaşmaktadır, yüksek endemik bölgelerde perinatal bulaşıcılık ön plandaysa da bu
bölgelerde yapılan çalışmalar horizontal bulaşmanın da önemli olduğunu göstermektedir
(57). Ülkemizde hem vertikal hem de horizontal bulaşma önemlidir. Horizontal bulaşmada
pediatrik yaş grubunda aile içi sıkı temasla olmaktadır. Mental retarde hastaların devam ettiği
okullarda da horizontal bulaşma önemilidir. HBV’nin bulaşması o ülkenin yaşam tarzına da
bağlıdır, ülkemizde sünnet, kan kardeşliği önemli bulaş yollarını oluşturmaktadır. Seksüel
yaşamın adolesan çağında başladığı ülkelerde cinsel yolla bulaş önem kazanmaktadır.
Ülkelerin bulaş yollarının bilinmesi HBV’ye karşı aşılanma zamanını daha iyi ortaya
koymaktadır.
HBV parenteral, cinsel temas ve perinatal yol ile bulaşmaktadır Vertikal bulaşma in
utero transplasental, perinatal veya postnatal olabilir, sıklıkla perinataldir, doğum sırasında
enfekte kan, amnion sıvısının yutulmasına, materno fötal mikrotransfüzyona bağlıdır (59).
Anne hamileliğinin 1.trimestrinde B hepatitini geçirirse ve antikor oluşturursa HBV'nün
vertikal bulaşma riski yoktur, HBV fötopatiye neden olmaz. Üçüncü trimestrde ve erken
postpartum devrede akut hepatit geçiren ve özellikle HBeAg'i pozitif aktif viral replikasyonu
olan annelerin çocukları risk grubu teşkil etmektedir HBeAg pozitif olanlarda bulaşıcılık riski
% 70-90 dır (60, 61). HBe Ag’ni pozitif olan annelerin çocuklarında bulaşma riski % 88,
HBe Ag’ni negatif olanlarda % 13 oranında saptanmıştır (61). HBV perinatal bulaşıcılığında
annenin viremi durumu da önemlidir, HBV DNA titrasyonu çok yüksek annelerin
transplasental bulaştırdıkları gösterilmiştir (62). Passif ve aktif immünizasyona rağmen
viremisi yüksek olan annelerden doğan yenidoğanlara enfeksiyonun transplasental bulaştığı
gösterilmiştir. Seksiyo ile doğum anne sütünün verilmemesi enfeksiyon riskini azaltmamıştır.
Bu çocuklar doğar doğmaz aşılanmalıdır.
Çocukluk çağında da B hepatiti akut hepatit şeklinde gidebileceği gibi kronikleşebilir veya
fülminan seyir gösterebilir .
Akut Hepatit B enfeksiyonu semptomlu veya hiç semptomsuz gelişebilir. Çocuk yaş grubunda
özellikle yenidoğan ve süt çocukluğunda HBV asemptomatik olarak seyreder. Yaş arttıkça,
adolessan çağında ve erişkinlerde semptomatik hastalık görülür. Semptomatik hastalık süt
çocukluğunda % 5, 1-5 yaş grubunda % 5-15 oranında görülür. Yorgunluk, zayıflama,
anoreksi, kusma, ateş, başağrısı burun akıntısı , boğaz ağrısı, öksürük gibi nonspesifik
semptomlar gözlenir. Miyalji, fotofobi, artralji hastaların 1/3' ünde görülür. Artrit, anjioödem,
makülopapüler döküntü, ürtiker, böbrek tutulumunu belirten hematüri, proteinüri B
hepatitinin prodromal döneminde immün sistem yoluyla ortaya çıkan başlıca bulgulardır (63).
Glomerülonefrit genellikle endemik bölgelerde çocukluk çağında görülür. Membranöz veya
membranoproliferatif glomerülonefrit tarzındadır, genellikle selim seyreder, çocukların %
85’I bir yılda spontan remisyona girer, kronik böbrek yetersizliği riski azdır. Çocukluk
çağında yüzde, ekstremitelerde, kalçada kaşıntısız simetrik yassı papüllerle seyreden
genellikle anikterik hepatitle giden Gianotti-Crosti sendromu görülebilir (64). Pediatrik
gastroenteroloji servisimizde takip edilen 115 olgunun 3’ünde Gianotti Crosti sendromu,
2’sinde nefrotik sendrom, birinde hemolitik anemi ve immüntrombositopeni, birinde de PAN
tespit edilmiştir.
HBV’ye bağlı fülminan hepatit % 0.5-2 oranında bildirilmektedir. Mortalite % 75’e kadar
ulaşmaktadır. Bizim olgularımızın 2/ 115’inde (% 1.7) fülminan hepatit görülmüştür. Bu
olgular da medikal tedaviye yanıt vermişlerdir. Fülminan hepatitde serolojik göstergeler
negatif olabilir, bu durum da HBV’ye bağlı fülminan hepatit oranlarının tam olarak tespit
edilememesine yol açmaktadır. Neonatal dönemde fülminan hepatit son derece nadir bir
tablodur. Anti HBe pozitif olan annelerin bebeklerinde fülminan hepatit gelişebildiği
bildirilmektedir. (65). Fülminan hepatitli çocuklarda bazik kor promotor ve prekor bölgeleri
incelenmiş ve mütasyonlar tespit edilmiştir (66, 67).
Çocuklarda kolestatik tipler nadir olarak görülür.
Çocuk yaş grubunda da HBsAg'nin serumda 6 aydan fazla kaldığı durumlarda kronikleşme
söz konusudur.
HBV'nün kronikleşmesi şahsın yanıtına ve immün sistemin durumuna bağlıdır. Erişkin
dönemde bu kronikleşme %10 iken neonatal dönemde bu oran %90'lara ulaşmaktadır.
HBV direkt olarak sitopatik değildir, karaciğerde oluşan harabiyet hepatositlerin immün
yıkımına bağlıdır. Şayet şahsın immün sistemi virüsün temizlenmesi için yeterli immün
cevabı vermezse o şahısta sitoliz ve karaciğer harabiyeti olmaz ve şahıs taşıyıcı kalır.
HBV’nin immün patogenezinde T hücrelerinin ve sitokinlerin üzerinde durulmaktadır.
Kronik HBV enfeksiyonunda TH2 cevabı baskındır. Kronik taşıyıcı annelerden doğan
çocuklarda HBV'nün persistansı immünolojik toleransa bağlıdır. Yenidoğanlarda bu
fenomene ‘immün escape’ denmektedir. HBeAg plasentadan geçer ve enfekte hepatositlerin
yıkımında target olan nükleokapsid proteinlerine selüler immün cevabın oluşmasını engeller.
HBe Ag self antijen olarak ortaya çıkar ve HBe Ag spesifik hücrelerin negatif seleksiyonuna
neden olur. T hücre toleransı TH1/TH2 dengesini bozar. Ayrıca antiHBc IgG’nin target olan
HBcAg'lerini bloke etmesi ve sitotoksik T hücrelerinin bu enfekte hepatositleri tanımasını
engellemesi de mevcuttur (68).
Kronik B hepatiti, çocukların bir kısmında akut B hepatiti sonrası gelişir, çoğunda ise
başlangıç asemptomatiktir. Çocukluk çağında kronik hepatit olgularında genellikle kronik
karaciğer hastalığı bulguları yoktur, büyüme ve gelişme normaldir.
Klinimizde izlediğimiz çoukların % 45’inde B hepatitinin kronikleştiği tespit edilmiştir.
Kronikleşen olguların % 37’sinin 5 yaşın altında oldukları saptanmıştır; bizim olgularımızın
% 69’unda hepatomegali, % 24’ünde splenomegali, % 11’inde ikter mevcut idi (69). Moreno
ve ark ( 70 ) da KBH’li olgularının % 83’ünde hepatomegali, % 10’unda da splenomegali
saptamışlardır.
B hepatiti çocukluk çağında minimal hepatit tablosundan hepatosellüler karsinomaya kadar
geniş bir spektrumda seyredebilmektedir. HBV’ye bağlı kronik hepatitler çocukluk çağında
sessizce siroza ilerleyebilir ve hepatosellüler karsinomaya yol açabilir. Pediatrik yaş grubunda
da hepatosellüler karsinoma görülmektedir (71, 72). HBe Ag negatifleştikten ve karaciğer
enzimleri normale döndükten sonra da hepatosellüler karsinoma gelişmektedir.
Taiwanda çocukluk çağında görülen hepatosellüler karsinoma olgularının hepsinin B
hepatitine bağlı olduğunu ve 1984 yılında başlayan aşılama programları sonucunda karaciğer
kanseri insidansı 100 000’de 0.52’den 1994’de 0.13e düşmüştür (71-73). HBe Ag
negatifleştikten ve karaciğer enzimleri normale döndükten sonra da hepatosellüler karsinoma
gelişmektedir. Doğumda enfekte olanlarda hepatosellüler karsinoma riski erkeklerde % 50,
kadınlarda % 20 oranında bulunmuştur.
HBV enfeksiyonunun çocukluktaki tabii seyri erişkinlerden farklılık göstermektedir. Perinatal
olarak enfeksiyonu alan çocuklarda zayıf bir sitolitik cevap ve yüksek düzeyde viremi vardır.
Bu bebekler immüntoleran olarak tanımlanmaktadır ve bunların sadece 1/3’ünde ilk on yılda
HBV DNA’larının titresi düşer ve daha sonra adolesan döneminde anti HBe serokonversiyonu
oluşur (74). Bu çocuklarda hastalık, immüntoleran fazı, replikasyon fazı ve non replikatif faz
olmak üzere 3 fazda gelişir. B hepatitini vertikal alarak alan bu çocuklarda immüntolerans
fazı adolessan dönemine kadar sürebilir ve HBe Ag bu süre içinde pozitif olarak kalabilir.
Hayatın ilk yılından sonraki 5 yılında hastalığı alan çocuklarda genellikle ALT düzeyleri
yüksektir, hastalık minimal hepatitten siroza kadar farklı tablolarda seyredebilir, ancak
mortalite çok düşüktür. Oyun çocukluğu döneminde B hepatiti geçiren çocukların % 85’inde
erken dönemde biyokimyasal remisyon, HBV DNA’nın kaybı ve anti HBe serokonversiyonu
görülür , % 5’inde de geç dönemde olur; % 3’ü remisyona girselerde ileri yıllarda
reaktivasyon görülebilir, % 3 olguda da anti HBe positif hepatit ortaya çıkabilir (75).
HBe Ag’nin yıllık spontan serokonversiyonu da enfeksiyonun alınma yaşına göre
değişmektedir (76-82). HBe Ag’nin serokonversiyonu sırasında serum transaminazları akut
hepatit gibi yükselme gösterir. Anti HBe oluştuktan sonra çocuk yaş grubunda Knodell
indexinde belirgin bir düzelme saptanmıştır.Yeni doğan döneminde alındığında
serokonversiyon ilk 3 yaşta % 2, 3 yaşın üzerinde % 4-5, olarak bulunmuştur. Uzak doğuda
altı yaşın üzerindeki çocuklarda HBe Ag serokonversiyonu anneleri taşıyıcı olanlarda % 14
anneleri negatif olanlarda % 35 olarak saptanmıştır (79) Bu hastalarda HBs Ag’nin
kaybolması da % 0.6-%2 / yıl olarak tespit edilmiştir(79) . Bartolotti ve ark (81,82 ) 1-12 yıl
izledikleri olguların % 70’inde HBe Ag’nin spontan serokonversiyon gösterdiğinini saptamış,
HBe Ag’nin serokonversiyonundan sonra histolojik aktivitenin düzeldiğini ve HBV DNA’nın
kaybolduğunu göstermişlerdir; çocuklarda erişkinlerde saptanan reaktivasyon nadirdir (83).
İnoui ve ark ( 84 ) 22 yıl izledikleri çocukların % 50 sinde spontan olarak serokonversiyon
saptamışlardır. Alaskada 12 yıl takip edilen 1536 çocuk ve erişkinde HBe Ag’nin
negatifleşmesi 5 yılda %45 olguda, 10 yılda da % 80 olguda saptanmıştır(85).
Kliniğimizde 12 ay - 60 ay arasında izlediğimiz KBH’li çocukların 10/87’sinde ( % 11.4)
HBe Ag spontan serokonversiyonu saptanmıştır. HBe Ag negatifleşmesi 13 ay-60 ay arasında
tespit edilmiştir. Olgularımızın 6/80 inde (% 7.5) inde de HBV DNA negatifleşmiştir (69 ).
Pediatri yaş grubunda HBe Ag’nin serokonversiyonundan sonra mütasyon olmaksızın HBV
DNA PCR yöntemi ile uzun yıllar tespit edilebilir ve ALT düzeylerinde hafif dalgalanmar
görülebilir. Moreno ve ark ( 86 ) takip ettikleri 103 çocukta HBe Ag serokonversiyonu
sonrasında histolojik aktivitenin azaldığını, anti HBe serokonversiyonuna ve serum
transaminazlarının normale dönmesine rağmen karaciğerde PCR ile HBV DNA’nın
saptandığını göstermişlerdir. Pediatride anti HBe mütant suşlar erişkinlerden daha nadirdir. Ni
ve ark (87 ) 10 yıl izledikleri 365 çocuğun % 4.9’unda kor delesyon mutantı tespit etmişler,
bu mütasyonların horizontal bulaş sonucu daha fazla olduğunu göstermişlerdir.
HBs Ag serokonversiyonu da farklılık göstermektedir. Italyan çocuklarda HBs Ag’nin
serokonversiyonu akut hepatit sonrası kronikleşenlerde % 29, diğerlerinde % 7 olarak tespit
edilmiştir (82). Değişik ülkelerde bu serokonversiyon oranındaki farklılık enfeksiyonun farklı
yollardan alınması ve ve buna bağlı olarak da enfeksiyonun alımından sonra geçen sürelerin
farklı olması ile açıklanmaktadır. Bizim 10/115 (% 9) olgumuzda HBs Ag negatifleşmiştir,
AHB sonrası kronikleşen çocukların % 29’unda, asemptomatik olan çocukların ise % 2.5’inde
HBs Ag negatifleţmiştir.
Çocukluk yaş grubunda siroz 2-7 yıl içinde ve sessizce oluşabilmektedir, alınan biyopsi
yöntemine göre çeşitli araştırmalarda farklı sonuçlar tespit edilmiştir (% 3-25) (69, 82, 84,
87 ). Moreno ve ark (84) karaciğer biyopsisi yaptıkları 68 hepatit B olgusunun 54’ünde KAH,
11’inde kronik persistan hepatit saptamışlardır, 3.8 yıllık izlem sonrasında HBe Ag pozitif
kalan 17 olgunun 8’inde (% 47) karaciğer histolojisinde bozulma, HBe Ag serokonversiyon
gösteren 7 olgunun 5’inde (% 71) histolojik düzelme saptamışlardır. Bizim deneyimimizde 5
yıl süre ile izlediğimiz kronik B hepatitli çocukların 78 / 96’ında ( % 81 ) kronik hepatit,
11/96’inde (% 12) siroz, 1/96 ‘sında (% 1) hepatosellüler karsinoma tespit edilmiştir ;
6/96’sında (% 6.2) histoloji normal bulunmuştur.
Çocuklarda yıllardır tedavide alfa interferon tedavisi kullanılmaktadır. Tedaviyi, yaş, cins,
etnik grup, virüsün replikasyonunun durumu, karaciğerdeki enflamasyonun derecesi
etkilemektedir. Yapılan çalışmalarda tedaviye yanıtın erişkinlerden farklı olmadığı
görülmüştür. Serum transaminaz düzeyleri yüksek olanlarda, enfeksiyon yeni doğan
döneminden sonraki dönemde alındığında, HBeAg ve HBV-DNA gibi viral replikasyon
göstergelerinin pozitif olduğu, HBV DNA titrasyonun düşük olduğu ve karaciğerde aktif
enflamasyonun tespit edildiği çocuklarda alfa interferona cevap daha iyi bulunmuştur (88-95).
Pediatrik yaş grubunda yapılan interferon çalışmalarında da Uzak Doğu da cevap oranı düşük,
batı ülkelerinde ise cevap % 30-50 oranında tespit edilmiştir. Alfa interferon dozu açısından 5
MU/m2 -10 MU/m2 arasında herhangi bir fark tespit edilmemiştir. Uzak Doğu’lu çocuklarda
genetik olarak cevapsızlık düşünülmüşse de erişkinlerde serum transaminazları yüksek olan
olgularda uzakdoğuda da, batıda olduğu gibi cevabın iyi olduğunu gösterilmiştir. Bizim
çalışmamızda 30/55 (% 54.5) çocukta HBV DNA , 30/55 (% 54.5) olguda HBe Ag
negatifleşmiştir. Hastaların uzun dönemli takipleri sırasında 14/55 (% 25) hastada HBs Ag
kaybolmuştur (94). Alfa interferon sonrasında relaps pediatrik grupta sık değildir. Pediatrik
yaş grubunda da HBs Ag’nin negatifleşmesini saptamak için uzun dönemli takibin gerekli
olduğu gösterilmiştir.
Pediatri yaş grubunda da farklı grupların farklı sonuçları varsa da erişkinlerde olduğu gibi
prednizolon ile interferon kombine tedavisinin tek başına interferon tedavisine üstün olmadığı
gösterilmiştir (96, 97).
Yapılan bir meta analizde pediatri yaş grubunda uygun hastalara alfa interferon tedavisi
yapılmasının erişkinlerden daha cost effektif olduğu gösterilmiştir (98).
Bir çok çalışma HBe prekor mütantlarının daha agressif gittiğini ve alfa interferon tedavisine
bu tip olgularda yanıtın düşük olduğunu göstermiştir. Alfa interferon tedavisinden sonra da
prekor mütantlarının gelişimi tespit edilmiştir. Son yapılan çalışmalar ise şahsın immün
sistemine ve HLA alleline göre aynı tip virüsün farklı şahıslarda farklı harabiyet yaptığını,
prekor mütantlarının da bazı şahıslarda selim seyredebileceği belirtilmiştir. Çocuk yaş
grubunda prekor mütantları çok sık değildir, bunların alfa interferona yanıtında da farklı
sonuçlar mevcuttur. Prekor mutasyonu olan çocukların interferon tedavisinde cevapsızlığın
prekor mütantlarından ziyade virüsün titrasyonunun yüksek olmasına bağlanmıştır (99,100).
Tedaviye cevap ve HBV genotipleri ile ilişki henüz kanıtlanmamıştır..
Ilacın ekonomik yükü ve cevap oranları gözönüne alındığında çocuk yaş grubunda da
interferon tedavisi transaminazları yüksek, karaciğer histolojisi aktif, viral replikasyon
göstergeleri pozitif olan, HBV DNA titrasyonu düşük, diğer kronik hepatit nedenlerinin
(Wilson, alfa 1 antitripsin, ilaç, otoimmün, viral) bertaraf edilen hastalara uygulanmalıdır.
Avrupada tedavi edilen 1122 KBH’li hastanın % 40’ı cevaplı bulunmuş ve yukarıdaki
kriterler bir konsensüs kararı olarak alınmıştır ( 101 ). Çocuklarda en fazla görülen ve immün
toleran olarak tanımlanan enzimleri normal viral yükü yüksek olan hastaların tedaviye
cevapları yoktur, bu hastalar biyokimyasal olarak ve alfa fetoprotein, USG ile HCC açısından
izlenmelidir.
HBV’na bağlı karaciğer transplantasyonu pediatrik yaş grubunda nadirdir. Fransa’da yapılan
bir çalışmada 6/215 çocuğun HBV nedeni ile transplante edildiği bildirilmiştir (102).
Erişkinlerde son zamanlarda nükleosid analogları yalnız veya alfa interferonla kombine
tedaviler umut vadetmektedir (103-105). Pediatrik yaş grubunda nükleosid analogları ile
çalışmalar mevcuttur. Erişkin çalışmalarında nükleosid anologlarından reverse transkriptaz
inhibitörü olan lamıvüdinin (3-thiacydine) HBV DNA’yı % 98 lara varan oranda
negatifleştirdiği ancak relapsın söz konusu olduğu görülmektedir. Lamivüdin HBV
genomunun replikasyonunu bozmakta ancak ccc- HBV-DNA yı etkilememektedir, bu da
HBV-DNA’nın serumda negatifleşmesine rağmen karaciğerde virüsün genomu devam
etmekte ve ilaç kesildiği zaman relaps oluşmaktadır.195 çocukta 3 mg/kg 52 hafta süre ile
yapılan tedavide HBe Ag serokonversiyonu tedavi alanlarda % 23 tedavi almayanlarda % 13
olarak saptanmıştır(103). Lamivüdin oral alındığında iyi absorbe olur, çocuklarda
biyoyararlılığı % 68 olarak bulunmuştur. Çocuklarda önerilen doz 3mg/kg dır (106 ,107).
Çocuklarda da HBV DNA’da % 99 oranında bir düşme saptanmıştır, ilacın kesilmesi
çocuklarda da relapsa neden olmaktadır. Transplantasyon yapılacak veya immünsüpressör
kullanacak çocuklarda HBV DNA’nın düşürülmesi açısından lamivüdin etkilidir.
Nükleosid analogları mutant suşlara da neden olabilmektedirler bundan dolayı kombine
tedaviler gereklidir. Bu kombinasyonun ne türlü yapılması gerektiği hakkında da herhangi bir
fikir birliği yoktur, alfa interferon başlangıçtan itibaren birlikte başlanabilir veya lamivüdin
tedavisi ile HBV DNA alfa interferona cevap verebilecek düzeylere düşürüldükten sonra
interferon ile kombine edilebilir. Lamivüdine uzun dönemli cevap pediatri yaş grubunda
henüz belli değildir.
Ülkemizde de pediatrik hastalarda nükleosid analogları ile pilot çalışmalar başlatılmıştır.
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Pediatrik Gastroenteroloji Bölümünde Nisan 1998 yılından itibaren
başlatılan çalışmada 113 hastaya İFN ( 5 MU/m2 SC/haftada 3 kez) + lamivüdin (4
mg/kg/gün PO max 100 mg) ve tek başına lamivüdin (4 mg/kg/gün PO max 100 mg) tedavisi
verilmiştir, bir yılın sonunda HBe Ag serokonversiyonu kombine tedavide % 30 olarak tespit
edilmiştir. Kombine tedavinin tek başına llamivüdin tedavisine daha üstün olduğu
saptanmıştır.
Çocuk yaş grubunda immünoterapinin alfa interferona üstünlüğü gösterilmemiştir.
Pediatrik yaş grubunda famciclovir, lobucavir, adepovir gibi nukleozit analogları ile yapılan
çalışma yoktur. Erişkinlerde olduğu gibi pegylated interferon, DNA aşıları, antisense
oligonükleotidler, gen tedavisi umut verici tedaviler olarak gözükmektedir (109).
HBV 'den KORUNMA
Kişinin ve toplumun sağlığını bu denli tehdit eden kronik HBV enfeksiyonunun
tedavisinde yukarıda da belirtildiği gibi anti viral ajanlarla başarı oranı, tedaviye cevap verme
kriterlerindeki hastalarda dahi % 40-50 oranındadır, aynı zamanda bu tedavi ajanları hem
kişiye hem de ülke ekonomisine yük getirmektedir. Tüm gelişmiş ülkelerin birleştiği nokta
HBV'nin önlenmesi için kitlesel korunma yapılmasıdır.
HBV'den korunma ilk olarak risk grubuna ait olan şahısların ve taşıyıcı annelerin çocuklarının
korunması ile başlamıştır. Ancak bazı endemik bölgelerde virüsün geçişinin vertikal olması
ve süt çocukluğu döneminde de kronikleşmenin yüksek oranda olmasından dolayı aşılamanın
yenidoğan döneminde başlatılması önerilmiştir. Dünya Sağlık Teşkilatı da 1997 yılından
itibaren HBV aşısının tüm dünyada yeni doğanlara yapılmasını şart koşmaktadır. Bugün bir
çok ülkede HBV aşısı aşı takvimine girmiştir. ABD’de yapılan bir çalışmada gebelerin
taranması, risk gruplarının aşılanması, adolesanların aşılanması, yenidoğanların aşılanması
durumunda ancak 2015 yılında HBV’nin eradike edilebileceği belirtilmiştir (110). Orta
endemisite kuşağında bulunan ülkemizde hem horizontal hem de vertikal geçişin bulunması,
tüm hamile kadınların taranamaması dolayısı ile HB aşılamasına yenidoğan döneminden
itibaren başlanmalıdır.
HB aşısı ilk antikanser aşısıdır ve HB aşılamasına 1981’de plazma kökenli aşılarla
başlanmıştır, daha sonradan bunların yerini Gen mühendisliği aracılığı ile bir maya mantarı
olan Saccharomyces cerevisea içine HBs Ag geni yerleştirilerek elde edilen rekombinan aşılar
almıştır (111-113). Ülkemizde kullanılan aşılarla (Tablo 3) 3 doz aşılamadan sonra % 90’ın
üzerinde immünite sağlanmaktadır. Bizim yenidoğanlarda yaptığımız çalışmada da 3 aşıdan
sonra % 90 immünite elde edilmiştir (114). Üç ay - 10 yaş arasındaki çocuklarda aşı
sonrasında cevap % 95-100 arasında tespit edilmiştir Aşının uygulanması 1.ve 2. aşı arasında
bir ay bırakılarak ülkelerin epidemiyolojik verilerine göre farklı takvimlerle yapılabilir. Aşı
sonrası koruyucu anti HBs düzeyi 10 mU/ml dir. 0,1,2 ve 0,1,6 aylık aşı takvimleri
karşılaştırıldığı zaman birincisinde antikor titrasyonunun daha erken dönemde başladığı ancak
2. takvime göre GMT’sinin düşük olarak tespit edilmiştir (115-116). Çocukluk aşı takvimine
göre bazı ülkelerde 2, 4,6 veya 2, 4,12. aylarda da aşı uygulanmış ve antikor titrasyonunda
herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Ancak vertikal bulaşmanın önemli olduğu bölgelerde
aşı mutlaka yenidoğan döneminden itibaren başlatılmalıdır. Aşı DPT, MMR, Act HIB, BCG
gibi diğer aşılarla birlikte yapılabilir ve herhangi bir enterferans göstermez (117-119). Hepatit
A ile birlikte bivalan ve difteri, tetanoz, asellüler boğmaca, inaktif polio, hemofilüz inflüenza
tip b ile kombine polivalan aşılar da mevcuttur, bu aşılar sayesinde de enjeksiyon sayısı
azaltılabilmektedir. HBV aşısı yeni doğan döneminde hiperimmün gammaglobülin (HBIG) ile
birlikte ayrı bölgelere yapılabilir, taşıyıcı olan annelerin çocuklarına doğum sonrası aşı ve
HBIG (glüteal bölgeye İM 0.5 ml) yapılmalıdır. HBe Ag ve HBV DNA’nın negatif olduğu
bilinen şahısların yenidoğanlarına ekonomik nedenlerden dolayı tek başına aşı yapılabilirse de
en güvenlisi her ikisinin de uygulanmasıdır.
PreS2 içeren aşılar hayvan deneylerinde daha kısa sürede bağışıklık sağlamışlarsa da
insanlarda bu fark tespit edilmemiştir (120).
Aşı kolda deltoit kasa veya bebeklerde uyluğa IM olarak yapılmalıdır, ID
aşılanmalarda antikor titrasyonu daha düşük olarak tespit edilmiştir (121). Bazı şahıslarda aşı
cevabı alınamamaktadır (122) Kırk yaşın üzerindekilerde, kadınlarda, şişmanlarda,
malnütrisyonu olanlarda, sigara kullananlarda aşıya cevap daha azdır; genetik olarak bazı
doku gruplarında da aşıya cevap az olarak alınmıştır (HLA-DR3, DR 7, Taiwan’da HLA
DR14 DR 52, Japonya’ da HLA BW 54, DR4, DR W 53) (123-126). Preterm bebeklerde
termindekilere göre aşı cevabı düşüktür. Yenidoğan döneminde anneleri taşıyıcı olan, aşıya
cevap vermeyen bebeklerin lenfositlerinde HBV genomu tespit edilmiştir (127). Kronik
böbrek hastaları, hemodializ, Down sendromlu çocuklar, onkoloji hastaları, homoseksüeller,
HIV enfeksiyonu olanlar, alkolikler, immünosüpressif alanlarda da aşıya cevap düşüktür. Bu
gibi durumlarda aşı dozu arttırılabilir, takvim tekrarlanır, interleukin 2, g IFN (özellikle
hemodializ hastalarında) ile birlikte yapılabilir. İmmünkompetan olup cevap vermeyen
olguların % 40’ının 4. dozdan sonra, % 70’inin de aşı takviminin tekrarlanmasından sonra
cevap verdiği görülmüştür. Kronik böbrek hastalıklı çocuklarda aşıya cevap % 40-80 arasında
bulunmuş, bu çocuklarda aşının dialize başlanmadan önce yapılması, nütrisyonel durumun,
üre, kreatinin düzeyinin antikor titrasyonunu etkilediği gösterilmiştir (128, 129). Aşıya
cevapsız şahıslarda PKM hücrelerinin HBs Ag stimülasyonu sonrası sitokin salgılamasının az
olduğu ve T hücrelerinin defektif olduğu saptanmıştır. Aşıya cevabın olmamasında soğuk
zincirde defekt, inokülasyonun yeri, adjuvan gibi aşıya ait faktörler de etkili olabilir
Aşının koruyuculuk süresi uzundur, Taiwan, Senegal, Gambia gibi ülkelerde yapılan
çalışmalar birinci aşı takviminden yıllarca sonra koruyuculuğun devam ettiğini, anti HBs
düzeyi düştüğü zaman yapılan rapelin anamnestik reaksiyon verdiğini göstermiştir (130-133).
Bu da şahıs aşılandıktan sonra anti HBs düzeyi düşse dahi enfeksiyonun anamnestik cevap
uyandırarak koruyuculuk yaratacağını düşündürtmektedir. Hepatit B aşılaması öncesinde
serolojik testlerin yapılmamasında şahsın o anki durumunun bilinmemesinden başka bir zararı
yoktur. Anti HBs oranı % 40’ın üzerinde olan ülkelerde aşı öncesi tarama yapılması cost
effektif bulunmuştur. HBs Ag ve anti HBs negatif, anti HBc IgG pozitif olan çocuklara bir
doz aşı yapılmalı ve sonra göstrgeler tekrar değerlendirilmelidir.
Lokal ağrı, ateş, irritabilite, baş ağrısı, halsizlik gibi minor komplikasyonlar bildirilmiştir.
Ciddi yan etkiler çocuk yaş grubunda belirtilmemiştir (134, 135). Nadir olarak
trombositopeni, glomerülonefriit, artrit gibi immünkompleks reaksiyonları bildirilmiştir.
Fransa’da erişkinlerde aşı sonrası geliştiği bildirilen Multiple skleroz olgularınnın aşıya bağlı
olup olmadıkları ortaya konmamıştır, bu hastalığın insidansının da aşılılarda normal
popülasyondaki iinsidansdan daha fazla olmadığı gösterilmiştir (136). Son yıllarda Italya’da
% 2.8 oranında mütant suşların ortaya çıktığı bildirilmiştir (137, 138). B hepatitinin neden
olduğu kronik karaciğer hastalıkları ve HCC gözönüne alındığında tüm yenidoğanlar
aşılanmalıdır.
Sonuç olarak koruyuculuğu ve güvenliliği kanıtlanmış olan HBV aşısı ile aşılanma kronik B
hepatitini ve bunun sonucu olarak gelişebilen siroz ve hepatosellüler karsinoma gibi riskleri
önlemekte ve global olarak düşünüldüğünde bu komplikasyonların tedavisi için gerekecek
sağlık harcamalarından daha az bir bütçeyi gereksindirmektedir. Taşıyıcılık oranına göre orta
endemi olarak tespit edilen ülkemizde de HBV aşısının aşı takvimine konulmuştur, ancak
aşılamanın yenidoğan döneminde başlaması gereklidir.
C HEPATITI
Çocuk yaş grubunda C hepatiti genellikle asemptomatiktir, bundan dolayı
pediatrik grupta sağlıklı çocuklarda HCV epidemiyolojisi çok iyi bilinmemektedir, genellikle
HCV enfeksiyonu kan ürünleri almış olan gruplarda tespit edilmiştir. Japonya’da sağlıklı
çocuklarda Tanaka ve ark (139) 6-15 yaş grubundaki çocuklarda % 0 bulurken aynı
araştırmacı 50-65 yaş grubunda anti HCV oranını % 1.4 olarak tespit etmiştir. Pediatrik yaş
grubunda anti HCV İtalya’da % 0.4, Suudi Arabistanda % 0.9, Kamerunda % 14.5,
Amerika’da %0.1-% 0.4 olarak saptanmıştır (140).
Çocukluk çağında da HCV için risk faktörü mültiple kan transfüzyonudur.
Çocuk yaş grubunda HCV enfeksiyonu erişkinlerde olduğu gibi yüksek risk grubunda daha
sıktır.1990 yılından önce kan transfüzyonlarında bu grupta HCV bulaşma oranı fazla
olmuştur. Resti ve ark (141) 13 yıl takip ettikleri Non A Non B hepatitli beta talasemili
hastaların % 80’inde anti HCV pozitifliği tespit etmişlerdir. Lai ve ark (142) 8 yıl takip edilen
talassemi hastalarında HCV enfeksiyonunu % 60 olarak bulmuşlardır.Transfüzyon sayısının
artması ile enfeksiyonu alma riski artmaktadır Hemofilililerde yapılan çalışmalarda anti HCV
hastaların % 40-98’inde pozitif olarak saptanmıştır, malignite olgularının % 20-30’unda C
hepatiti biildirilmiştir (143-145). Locasciulli ve ark (146, 147) kemoterapi sonrasında 1-12 yıl
takip ettikleri 50 hastanın % 22’sinde anti HVC tespit etmiş ve bu hastaların % 20’sini
viremik olarak bulmuşlardır. Fink ve ark (148) izledikleri 203 kanserli çocuğun % 20’sinin C
hepatiti olduğunu saptamışlar, kronik karaciğer hastalığı olan kanserli olguların % 50’sinin
HCV’ye bağlı olduğunu göstermişlerdir. Solid tümörlerde C hepatiti sıklığı lösemilere
nazaran daha fazla olarak bulunmuştur. C hepatiti çocukluk çağında da orggan
transplantasyonları sonrasında da görülmektedir. Doussaix ve ark (149 ) posttransplant
döneminde 9 ay - 5 yıl süre ile izledikleri 149 çocuğun 14’ünde (% 9) anti HCV pozitif
olarak tespit etmişlerdir. Pediatri yaş grubunda kriptojenik sirozlarda % 30-50 oranında anti
HCV pozitif olarak tespit edilmiştir (150- 152).
Hemodializ hastalarında dializ süresi ile doğru orantılı olarak bulaş riski de artmaktadır (153,
154). Ülkemizde de pediatrik hemodializ merkezlerinde % 30 lara varan HCV pozitifliği
tespit edilmiştir (155).
Günümüzde kanların HCV açısından taranması, faktör konsantrelerinin, immünglobülinlerin
viral inaktive edici fizikokimyasal proçeslere tabii tutulması ile parenteral bulaş riski
azalmaktadır.
Pediatrik yaş grubunda bir diğer bulaş yolu perinatal bulaşmadır. HCV’nin direkt
kontak ile bulaşabilirliği ortaya atılmışsa da henüz kanıtlanmış değildir. HIV ile enfekte
olmayan annelerde perinatal bulaşma %5-6 oranında tespit edilmiştir; HCV’nin bulaşması
annenin viremisi ile ilşkili bulunmuş,106 ‘dan daha fazla infeksiyöz partikülü olan annelerin
bebeklerine enfeksiyonu geçirme riskinin daha fazla olduğu tespit edilmiştir. Perinatal bulaş
annenin HCV RNA titresi arttıkça % 10-11’e ulaşmaktadır. Italya’da yapılan bir çalışmada
perinatal geçiş % 33, olarak tespit edilmişse de diğer çalışmalarda daha düşük bulunmuştur.
(156-165). Annenin HIV ile koenfeksiyonu durumunda vertikal transmission riski 3 kez
artmaktadır, Annede transfüzyon, toksikomani veya bir toksikoman ile birliktelik hikayesi
varsa hamilelik döneminde seroloji yapılmalıdır (166-168). Anneden bebeğe geçen anti HCV
antikorları passif olarak geçmiş olabilir ve yenidoğan döneminde bu antikorların pozitif
bulunması HCV enfeksiyonunu kanıtlamaz. Tersine yeni doğan bebekte anti HCV’nin negatif
olması da enfeksiyonun olmadığını göstermez. Iki aydan büyük bebeklerde HCV RNA’nın
pozitif kalması veya 15-18.aydan sonra anti HCV’nin pozitifliği, anne genotipinin aynı olması
vertikal bulaşmayı gösterir. HCV’nin vertikal geçişi HBV kadar değildir ancak riskli olan
bebeklerin 2 yaşına kadar takipleri gereklidir.
Doğumun seksiyo veya normal doğum olması ile bulaşıcılık arasında herhangi bir farklılık
tespit etmeyen çalışmalar varsa da vajinal doğumda % 4, seksiyo ile % 6 0ranında bulaş tespit
edilmiştir Ancak vajinal doğumun riski arttırdığı tam olarak kanıtlanmamıştır.
Anne sütünde HCV RNA % 15 oranında saptanmıştır. Ancak yapılan çalışmalarda anne sütü
alan ve formüla ile beslenenler arasında HCV bulaşması açısında anlamlı bir farklılık tespit
edilmemiştir (169-171).
HCV’nin horizontal geçişi mümkündür ancak çok nadirdir. Okul içinde diğer çocuklar
açıcından bir önlem alınmasını gerektirmez.
HCV’nin immün patogenezi de tam olarak bilinmemektedir. Virüsün moleküler biyoloji ile
klonlanması sonucunda farklı genotiplerinin bunların da çeşitli subtiplerinin olduğu tespit
edilmiştir. Multipl genotiplerle hastalık tekrarlayabilmekte ve aynı hastada birden fazla
genotiple koenfeksiyon olabilmektedir. Epidemiyolojik olarak önem taşıyan genotipler
arasında biyolojik özellikler ve klinik seyir açısından da farklılıklar tespit edilmiştir.
HCV’unun persistansının immün baskı altında çabuk bir şekilde mütasyon göstermesine bu
şekilde aynı şahısta birbirinden farklı immünolojik özellikleri olan suşların bulunmasına bağlı
olabilir. Farklı mütant suşların olması nötralizan tipteki antikorların etkin olamamasına yol
açmakta ve immün sistemden kaçış fenomeni ortaya çıkmaktadır. Mütasyonların çoğu zarf
proteinlerinin kodlandığı E2NS1 bölümünde oluşmaktadır, zarf proteinlerinin bu denli hızlı
değişim göstermesi nötralizan antikorlarının cevabını önlemektedir (172-174). Virüsün quasi
spesi heterojenite göstermesi ve bu heterojenitenin yaşla ilerleyerek ciddi karaciğer
hastalığına neden olması çocukluk yaş grubunda hastalığın neden daha selim seyrettiğini
açıklamaktadır.
Çocukluk döneminde C hepatitinin seyri ve prognozu tam olarak bilinmemektedir
Akut C hepatiti çocukluk döneminde % 80-85 oranında asemptomatik seyretmekte, pediatrik
grupta fülminan HCV enfeksiyonu fevkalade nadir görülmektedir. C hepatitini perinatal alan
çocuklarda yapılan çalışmalarda HCV RNA’nın spontan kaybolmasının yaşamın ilk 2 yılında
yüksek olduğu saptanmıştır, doğumdan sonra enfeksiyonun alınması durumunda ise
kronikleşmenin erişkinlerde olduğu gibi % 85’lerde olduğu belirtilmektedir (175).
Pediatrik yaş grubunda hastalık genellikle asemptomatik seyretmektedir (176). Garcia ve ark
(177 ) çocuk ve erişkinlerde yaptıkları mukayeseli çalışmada çocuklarda viral yükün daha az
ve histolojik bulguların daha hafif olduğunu göstermişlerdir. Buna karşın Badizagan ve ark
(178 ) nekroenflamatuar aktivitenin orta derecede olmasına rağmen çocuklarda da kısa
sürede ciddi fibrozisin oluşabildiğini göstermişler % 78 çocukta fibrozis, %8‘inde de siroz
tespit etmişlerdir. Sekiz yıl izlenen talasemili çocukların (%61) 84’ünde postransfüzyon
hepatiti oluşmuş, bu olguların % 90’ı anti HCV pozitif olarak tespit edilmiştir. Hastaların 3.8
yıllık ortalama takip süreleri içinde % 20 olguda düzelme takip edilmiş, % 11 olguda
rekürrans, % 69 olguda da kronik hepatit tespit edilmiştir. Bu hastaların % 35’inde kronik
persistan hepatit, diğerlerinde de KAH (% 11 siroz ile beraber) bulguları saptanmıştır. Lai ve
ark ‘nın(142) yaptığı bu çalışma çocukluk yaş grubunda da C hepatitinin ciddi boyutlarda
seyredebileceğini göstermektedir. Bartolotti ve ark (179)da 6 yıl izledikleri C hepatitli
çocukların % 27’sinde KAH, % 5 olguda da siroz saptamışlardır.
ALT değerleri dalgalanmalar gösterir normalin 1 veya 10 katı kadar olabilir, normal ALT
değeri enfeksiyonun olmadığını göstermez. HCV enfeksiyonlu kişilerin % 80 inden fazlasında
anti HCV antikorları bulunmaktadır, bu antikorların pozitifleşme süresi 2-4 haftadan 6 aya
kadar uzayabilir; iyileşme fazında da, kronikleşme durumunda da pozitif olabilir. Anti HCV
immün sistemi depresse şahıslarda hiç pozitifleşmeyebilir. HCV RNA’ nın negatif, anti HCV
nin pozitif olması düzelen olgularda olabileceği gibi HCV RNA’nın dalgalanma göstermesi
dolayısı ile kronikleşmede de görülebilir (180). İmmünsüpressif altındaki hastalarda anti HCV
negatif olabileceğinden tanı için mutlaka HCV RNA bakılmalıdır.
C hepatitinin seyri sırasında porphyria cutanea, aplastik anemi, mikst cryoglobülinemi,
membranoproliferatif glomerülonefrit, periarteritis nodosa, pulmoner fibrozis, lichen planus
ve otoimmün kronik aktif (OKAH) hepatitler görülebilmektedir (181-184). Bartolotti ve ark
(184) LKM1 pozitif tip 2 OKAH’in pediatri yaş grubunda daha sık olarak görüldüğünü
belirtmişlerdir; bu da tedavi seçiminde önemli bir problem olarak ortaya çıkmaktadır.
. C hepatitlerinde interferon tedavisine baþlamadan önce özellikle tip 2 otoimmün hepatiti
berteraf temek gereklidir. Otoimmün hepatitlerle C hepatiti arasındaki ilişki tam olarak
bilinmemektedir; LKM1 antikorları erişkin hastaların % 5’inde çocukların ise % 10’unda
tespit edilmiþtir. C hepatitine bağlı olan tip 2 b de anti GOR antikorları pozitiftir. HCV
negatif otoimmün hepatitlerde LKM1 antikorları sitokrom P450 2D6 (CYP 2 D6) epitoplarını
tanýmaktadır; anti LKM1 pozitif, anti HCV pozitif olgularda bu epitopun tanınması daha
nadirdir. Otoimmün hepatitin ve HCV hepatitinin birlikte olduðu olgularda mevcuttur.
Otoimmün hepatitlerde immünosüpressif tedavi hayat kurtarıcıdır, bu bakımdan HCV RNA’sı
pozitif olan olgularda anti LKM1 pozitifliği ve hipergamaglobülinemi varsa immünosüpressif
tedavi öncelikli olmalı cevap alınmayan olgularda alfa interferon tedavisi
uygulanmalıdır(184).
Alfa interferona cevap gençlerde, HCV RNA ve ALT düzeyi düşük olanlarda,
karaciğer biyopsisinde sirozu olmayanlarda ve bazı genotiplerde (tip 2 ve 3) daha iyi
bulunmuştur (185, 186). HIV pozitif hastalarda ve posttransplant hastalarında interferona
cevap daha düşük olarak tespit edilmiştir.Karaciğerdeki demir miktarının fazla olması da
interferona cevabı azaltmaktadır. Son yapılan çalışmalar virüsün quasi spesinin genetik
heterojenitesinin tedaviye cevabı etkilediğini göstermiştir.
Çocuk yaş grubunda yaşın genç olmasından dolayı cevabın daha iyi olması beklenilerek alfa
interferon tedavisine başlanmıştır.
Moreno ve ark (187) kronik C hepatiti histolojik olarak tanımlanmış, HCV RNA pozitif 12
çocuğa 6 ay süre ile alfa interferon tedavisi uygulamışlar ve 18 aylığa kadar takip etmişlerdir.
Tedavinin sonunda % 36 hastada ALT düzeyinin normale geldiğini, cevaplı hastaların %
91’inde 15. ayda cevabın sürdüğünü, 24. ayda ise ancak % 45’inde ALT cevabının olduğunu
göstermişlerdir. Bu çalışmada tüm hastalarda histolojik düzelme tespit edilmiştir. Tedavi
sonunda 3/11 hastada HCV RNA pozitif olarak kalmıştır. Moreno ve ark ( 187, 188) bir başka
çalışmada 19 kronik C hepatitli çocuğu 3 MU/m2 alfa interferon ile 6-12 ay süresince tedavi
etmişler, tedavi sonunda HCV 1 a genotipinde olan 5 hastada, 1a+1b olan 7 çocukta ve
genotiplendirilememiş bir olguda cevap almışlar, HCV 1 b genotipli 5 hastada tedaviye yanıt
almamışlardır. Genotipi 1a+1b olan 7 olgunun 2’sinde relaps gözlenmiştir (189). Fujisawa ve
ark (190)12 kronik C hepatitli hastaya başlangıçta 0.1 MU/kg/gün 2 hafta daha sonra aynı
dozu haftada 3 kez 22 hafta süresince uygulamışlar ve 24 haftanın sonunda 11/12 hastada
ALT normale dönmüş, tüm hastalarda HCV RNA kaybolmuş; 33 ay sonunda 4/12 hastada
relaps görülmüş. Bir diğer çalşmada 21 çocuk randomize edilmiş 11 hasta tedavi almış, 10
hastaya her hangi bir ilaç verilmemiş, Hastaların % 25’inde minimal hepatit, % 25’inde
kronik persistan hepatit, % 50’sinde kronik aktif hepatit bulguları tespit edilmiş. 3/11 hasta
tedaviyi bırakmış; tedavi sonunda 5/8 hastada tam cevap elde edilmiş, kontrol grubundan ise
sadece bir çocukta ALT normale dönmüştür (191). Clemente ve ark (192) beta talassemili ve
kronik C hepatitli 65 çocuğun 51’ine 3MU/m2 15 ay süresince alfa interferon uygulamışlar,
21/51 tam cevap almışlar, bu hastaların 3 yıllık takiplerinde 2 çocukta relaps saptamışlardır.
Kontrol grubunda hiç bir hastada cevap gözlenmemiş. Araştırıcılar tedaviye yanıt ile
karaciğer demir skoru arasında ters korelasyon tespit etmişler. Bartolotti ve ark (193) 14 C
hepatitli çocuğu 5 MU/ m2 alfa interferon ile 12 ay süresince tedavi etmiş, 13 çocuğa ise
herhangi bir tedavi vermemişler.Dört hasta ALT’nin yükselmesinden dolayı tedaviden
çıkarılmış. Onikinci ayda tedavi görenlerden % 78’inde ALT nomale dönmüş, % 71’inde de
HCV RNA negatifleşmiş. Kontrol grubunda ALT ve HCV RNA’nın negatifleşmesi % 8
olguda saptanmış.Onsekizinci ayda tedavi görenlerin % 54’ünde ALT normal bulunmuş, %
62’sinde HCV RNA negatif imiş, kontrol grubunda ise cevap % 15 olarak tespit edilmiş.
Yapılan bir metaanalizde alfa interferon tedavisi gören 366 çocuktan % 56’sında ( % 0-91)
tedavi sonrası cevap, % 36’sında da (% 0-73) kalıcı yanıt saptanmıştır. Kalıcı yanıt genotip 1
olanlarda % 27, diğerlerinde % 70 olarak bulunmuştur. Tedavi görmemiş 105 kontrol
çocuğun da % 5’inde virüsün kaybolduğu saptanmıştır (194).
Bu çalışmalar C Hepatitinde tedaviye yanıtda çocuklarda da erişkinlerde olduğu gibi
hastalığın kısa süreli olması, kronik hepatit bulgularının bulunması, sirozun olmaması, HCV
RNA titrasyonu, genotip gibi cevabı etkileyen faktörlerin bulunduğunu göstermektedir(195).
Alfa interferon tedavisine başlarken batı ülkelerinde dahi tedavinin maaliyeti gözönüne
alınmaktadır; ülkemiz koşullarında da tedavinin bu yönü düşünülmelidir. Semptomatik olan,
yukarıda belirtilen tedaviye yanıt verebilecek olgulara uygulanmalı, tedavinin 3. ayında ALT
düzeylerinde düşme saptanmıyorsa tedavi bırakılmalıdır, relapsların sık olmasından dolayı
tedavi süresi en az 12 ay olmalıdır. Pediatri yaş grubunda yapılan costefektivite
çalışmalarında uygun hastalarda interferon costefektif bulunmuş, kombine tedavilerle bunun
artacağı belirtilmiştir (196). Tedavi sonrası izlem, relapsların değerlendirilmesinde önemlidir.
Son olarak erişkinlerde ribavirin ile kombine tedavilerde kalıcı yanıt oranı artmıştır. Pediatrik
yaş grubunda nükleosit analogları ve kombine tedaviler kısıtlı sayıdadır.(197,198) C
hepatitinin tedavisinde kombine tedaviler, pegylated İFN umut vericidir.
.
KAYNAKLAR
1-Gust ID. Epidemiological patterns of hepatitis A in differents parts of of the world. Vaccine
1992;10 S1:56-8.
2-Shapiro C Coloman PJ, McQuillan GM et al. Epidemiology of hepatitis A:
Seroepidemiology and risk groups in the USA. Vaccine 1992; 10 :S59-62.
3-De Mattia D, Stroffolini T, Rapicetta M et al. Decline in the exposure to hepatitis A virus
infection among children in Bari. Rev Ital Pediatr 1991; 17:213-5.
4-Tanaka J. Hepatitis A shifting epidemiology in Latin America. Vaccine 2000;18: S 57-60.
5-Barzaga N.G. Hepatitis A shifting epidemiology in South-East Asia and China. Vaccine
2000;18: S 61-4.
6-Tufenkeji H. Hepatitis A shifting epidemiology in Middle East and Africa. Vaccine
2000;18: S 65-7.
7-Aldeniz C, Çavuşlu Ş, Altunay H et al. İstanbulda A ve E hepatitlerinin seroprevalansı Viral
Hepatit Derg 1998;4:31-6.
8-Romero R, Lavine JE. Viral Hepatitis in children. Sem Liver Dis 1994;14:289-302.
9-Xu ZY, Li ZH, Wang JX et al. Ecology and prevention of a shellfish associated hepatitis A
epidemic in Shanghai, China. Vaccine 1992;10 S1: 67-8.
10-Mannucci P, Gdovin S, Gringeri A et al. Transmission of hepatitis A to patients with
hemophilia by factor VII concentrate treated with organic solvent and detergent to inactivate
vıruses. Ann Int Med 1994; 120:1-7
11-Nobble RC, Kane MA, Reeves SA et al. Posttransfusion hepatitis A in a neonatal intensive
care unit. JAMA 1984; 252:2711-15.
12- Hadler SC, Mc Farland L. Hepatitis in day care centers: epidemiology and prevention.
Rev Infec Dis 1986; 8:548-577.
13- Watson J, Fleming D, Borella A et al. Vertical transmission of hepatitis A resulting in an
outbreak in a neonatal intensive care unit. J Infect Dis 1993;167: 567-71.
14-Erkan T, Kutlu T, Çullu F, Tümay TG. A case of vertical transmission of hepatitis A virus
infection. Acta Paediatr 1998; 87:1008-9.
15- Fagan EA, Hadzic D, Saxena R et al. Vertical transmission from early pregnancy of a
naturally occurring hepatitis A virus (HAV) variant: evidence for persistent infection in a
man. IX Triennial International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease Italy, Rome
21-25 1996;66
16-Rosenblum LS, Villarino ME, Nainan OV et al. Hepatitis A outbreak in a neonatal
intensive care care unit: Risk factors for tansmission and evidence of prolonged viral
excretion among preterm infants. J Infect Dis 1991;164:476-82.
17-G.T. Tümay, A. Kazemi, F.Çullu. Çocuklarda akut viral hepatit etkenlerinin bizdeki
insidansı. Pediatrik Hepatoloji XXVII. Türk Pediatri Kongresi Istanbul 27-29 Haziran
1988:160-3.
18-Özdemir A, Özbal Y, Hasanoğlu E. Çocukluk çağı hepatitlerinde etiyolojiye yönelik bir
çalışma. Erciyes Üniv Tıp Fak Derg 1986;179:8.
19-Badur S, Çetin ET, Töreci K. Relative occurrence of hepatitis A, B, NANB infections
among viral hepatitis cases in Istanbul, International Congress for Infectious Disease, Kahire,
20-25 Nisan 1985, Abstract Book 1985;S5.
20-Sıdal M, Oğuz F, Okan F et al. Akut viral hepatitli olguların analizi. Klimik Dergisi
1990;87:3.
21-Fishman LN,Jonas MM, Lavine JE. Update on viral hepatitis in children Ped Clin Noth
Am 1996;43:57-74.
22-Koff RS. Clinical manifestations and diagnosis of hepatitis A virus infection. Vaccine
1992; 10: S 15-20.
23-Schiff ER. Atypical clinical manifestations of hepatitis A. Vaccine 1992;10:18-20.
24-Corpechot C, Cadranel JF, Hoang G et al. Hépatite virale A cholestatique de l’adulte.
Gastroenterol Clin Biol 1994;18:743-50.
25-Glikson M, Galun E, Oren R et al. Relapsing hepatitis A: review of 14 cases and litterature
survey. Medecine 1992;71:14-23.
26-Ciocca M. Clinical course and and consequences of hepatitis A infection. Vaccine
2000;18: S 71-74.
27-Bal V, Amin SN, Rath S et al. Virological markers and antibody responses in fulminant
hepatitis. J Med Virol 1987;23:75-82.
28-Debray D, Cullufi P, Deevictor T et al. Liver failure in children with hepatitis A.
Hepatology 1997; 26:1018-22.
29-Zacarias J. Etiologies of fulminant hepatitis in pediatric patients in Santiago, Chile. Pediatr
Infect Dis 1987;6: 686-7.
30-O’Grady JG. Fulminant hepatitis in patients with chronic liver disease. J Viral Hepat 2000;
7 Suppl 1:9-10.
31-Vento S. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients
with chronic hepatitis C. J Virall Hepat 2000; 7 Suppl 1:9-10.
32-Maiga MY, Oberti F, Cales P et al. Manifestations extrahépatiques de l’infection par le
virus de l’hépatite A. Gastroenterol Clin Biol 1996;20:346-52.
33-Vento S, Garafano T, DiPerri G et al. Identification of hepatitis A virus as a trigger of
autoimmune chronic hepatitis type I. Lancet 1991;33:1183-7.
34-O’Grady J. Management of acute and fulminant hepatitis A. Vaccine 1992;10:S21-3.
35-Passagot J, Biziagos E, Crance JM, Deloince R. Effect of antiviral substances on hepatitis
A virus replication.In Zuckerman A (ed)Viral Hepatitis and Liver Disease New York
Academic Press Inc 1984;193-201.
36-Yoshiba M, Inoue K, Sekiyama K et al. Interferon for hepatitis A. Lancet 1994;343:288-9.
37-Stapleton JT. Passive immunisation against hepatitis A. Vaccine 1992;10 S45-7.
38-Peetermans J. Production quality control and charecterisation of an inactivated hepatitis A
vaccine. Vaccine 1992;10:S99-101.
39-André FE, D’Hondt E, Delem A et al. Clinical assessment of the safety and efficacy of an
inactivated hepatitis A vaccine: Rationale and summary of findings. Vaccine 1992;!0:S160-8.
40-Clemens R, Safary A, Hepburn A et al. Clinical experience with an inactivated hepatitis A
vaccine. J Infect Dis 1995;171:S44-9.
41-Innis BL, Snitbhan R, Kunasol P et al. Protection against hepatitis A by an inactivated
vaccine. JAMA 1994; 271:1328-34.
42-Werzberger A, Mensch B, Kuter B et al. A controlled trial of formalin inactivated hepatitis
A vaccine in healthy children N Eng J Med 1992; 3277:453-7.
43-Westblom TU, Gudipati S, DeRousse C et al. Safety and immunogenicity of an inactivated
hepatitis A vaccine : Effect of dose and vaccination schedule. J Infect Dis 1994;169:9961001.
44-Kanra G, Yalçın SS, Ceyyhan M et al. Clinical trial to evaluate immunogenicity and safety
of inactivated hepatitis A vaccination starting at 2 monh old children. Tutr J Pediatr
2000;42:105-8.
45-Horng YC, Chang MH, Lee CY et al. Safety and immunogeniciy of hepatitis A vaccine iin
healty children. Pediatr Infect Dis J 1993;12:359-62.
46-Lee SD, Lo KJ, Chan CY et al. Immunogenicity of inactivated hepatitis A vaccine in
children. Gastroenterology 1993;104:1129-32
47-Newcomer W, Rivin B, Reid R et al. Immunogenicity, safety and tolerability of varying
doses and regimens of inactivated hepatitis A virus vaccine in Navajo children. Pediatr Infect
Dis J 1994; 13:640-2.
48-Werzberger A A controlled trial of a formalin-inactivated hepatitis A vaccine in healty
children. N Engl J Med 1992;327:453-7.
49- Müller R, Chriske H, Deinhardt F et al. Hepatitis A vaccination: scedule for accelerated
immunisation.
50-Brindle RJ, Morris CA, Berger R et al. Inadequate response to intradermal hepatitis A
vaccine. Vaccine 1994;12:483-4.
51-Leentvaar A, André F E, Delem A et al. Simultaneous vaccination against hepatitis A and
B: results of a controlled study Vaccine 1992; 10: S142-5.
52-Green MS, Cohen D, Lerman Y et al. Depression of the immune response to inactivated
hepatitis A vaccine administered concomittantly with immunoglobulin. J Infect Dis 1993;
168:740-3.
53-Margolis HS, Shapiro CN. Who shoul receive hepatitis A vaccine? Considerations for the
devoloppement of an immunisation srategy. Vaccine 1992; 19: S85-7.
54-Jenison SA, Lemon SM, Baker LN et al. Quantitative analysis of hepatitis B virus
infection DNA in saliva and semen of chronically infected homosexuel men. J Infect Dis
1987;156: 299-307.
55-Lin HH, Hsu HY, Chang MH et al. Hepatitis B virus in the colostra of HBe Ag positive
carrier mothers. J Ped Gastro Nutr 1993;17:207-10.
56-Davison F, Alexandre GJM, Trowbridge R et al. Detection of hepatitis B virus DNA in
spermatozo urine, saliva and leucoytes of chronic HBs Ag carriers: lack of relationship with
serum markers of replication. J Hepatol 1987;4:37-44.
57-Hsu SC, Chang MH, Ni YS et al. Horizontal transmission of hepatitis B in children. J Ped
Gastroenterol Nutr 1993;16:66-9.
58-Messer J. Hépatite B et grossesse. Nouv Dermatol 1990;9:500-1.
59-Wong VCW, Ip HMH, Reesink HW et al. Prevention of perinatally transmitted hepatitis B
virus infections with hepatitis B immunglobulin and hepatitis B vaccine. Lancet 1984;1:9216.
60-Stevens CE, Toy PT, Tong MJ et al. Perinatal hepatitis B virus transmission in the United
States: Prevention by passive-active immunisation. J Am Med Assoc 1985;253:1740-5.
61- Stevens CE, Neurath RA, Beasley RP et al. HBe Ag and anti HBe detection by
radioimmunassay correction with vertical transmission of hepatitis B in Taiwan. J Med Virol
1979;3:237-41
62-Ip H MH, Lelie PN, Wong VCW et al. Prevention of hepatitis B virus carrier state
according to maternel serum levels of HBV DNA Lancet 1989;1:406-10.
63-Wilson RA. Extrahepatic immunological manifestations of chronic hepatitis. Am J
Gastroenterol 1996; 94:2-16.
64- Gianotti F. Papular acrodermatitis of childhood:an Australia antigen disease. Arch Dis
Child 1973;48:794.
65-Vanclair J, Cornu CH, Sokal EM et al. Fulminant hepatitis B in an infant born to a
hepatitis Be antibody positive DNA negative carrier. Arch Dis Child 1991;8: 983-5.
66-Von Weizsacker F, Pult I, Geiss K et al. Selective transmission of variant genomes from
mother to infant in neonatal fulminant hepatitis B. Hepatology 1995; 21: 8-13.
67-Friedt M, Gerner P Lausch E et al. Mutations in the basic core promoter and the precore
region of hepatitis B virus and their selection in children with fulminant and chronic hepatitis
B. Hepatology 1999; 29:1252-8.
68-Hsu HY, Chang MH, Hsieh KH et al.Cellular immune response to HBc Ag in mother-toinfant transmission of hepatitis B virus. Hepatology 1992;15:770-6.
69-Çullu F, Kutlu T, Demirel N, Erkan T, Tümay G T et al. L’histoire naturelle de l’hépatite
a virus B chez les enfants Turcs. Congres Annuel du Groupe Francophone de l’Hépatologie,
Gastroentérologie et Nutrition Pédiatrique 20-22 Mars 1997 Pisa
70- Ruiz-Moreno RM, Camps T, Aguado JG, Porres JC, Olivia H, Bartolomé J. Serological
and histological follow up of chronic hepatitis B infection. Arch Dis Child 1989; 64: 1165-9.
71-Wu TJ, Tong MJ, Hwang B et al. Primary hepatoselluler carsinoma and hepatitis B
infection during childhood. Hepatology 1987;7:46-8.
72-Mahoney FJ. Update on diagnosis, management and prevention of hepatitis B virus
infection. Clin Microbiol Rev 1999;12:351-66.
73-Huang K, Lin S. Nationwide vaccination: a success story in Taiwan. Vaccine 2000; 18 S
35-8.
74-Bortolotti F, Jara P, Crivellaro C et al. Outcome of chronic hepatitis B in Caucasian
children during a 20 year observation period. J Hepatol1998;29:184-190.
75-Bortolotti F, De Moliner L, Faggion S. Natural History of childhood chronic HBV and
HDV infection. International Meeting on Paediatric Hepatology 28-30 August 1997 Sorrento,
Italy
76-Maggiore G, Giacomo CA, Marzani, Sessa F, Scotta MS. Chronic viral hepatitis B in
infancy. J Pediatr 1983; 103: 749-52.
77- Ruiz-Moreno RM. Chronic hepatitis B in children. Natural history and treatment. J
Hepatol 1993; 17: ( suppl 3 ) : S 64-6.
78-Lok ASF, Lai CL. A longitudinal follow upof asymptomatic hepatitis B surface antigen
positive Chinese children. Hepatology 1988;8:1130-3.
79- Bartolotti F, Cadrobbi P, Crivellaro C et al. Changes in hepatitis Be antigen/antibody
system in children with chronic hepatitis B virus infection. J Pediatr 198;10:718-22.
80- Chang MH, Sung JL, Lee CY, Chen CJ. Factors affecting clearence of hepatitis B e
antigen in hepatitis B surface antigen carrier children. J Pediatr 1989; 115: 385-90.
81-Bartolotti F, Faggion S, Con P. Natural history of chronic viral hepatitis in childhood. Acta
Gastroenterol Belg 1998 ;61:198-201.
82- Bartolotti F, Cadrobbi P, Crivellaro C et al. Long-term outcome of chronic type B
hepatitis in patients who acquire hepatitis B virus infection in childhood. Gastroenterology
1990; 99: 805-10.
83-Chang MH. Natural history of hepatitis B virus infection in children. J Gastroenterol
Hepatol 2000; 15:S 16-9.
84-Inui A, Fujisawa T, Komatsu H et al. Long-term outcome of chronic hepatitis B in
children. J Ped Gastroenterol and Nutri 2000;31:S270.
85-Mc Mahon BJ, Holck P, Bulkow L et al. Serological and clinical outcomes of 1536 Alaska
Natives chronically infected with hepatitis B virus. Ann Int Med 2001; 135:208-14.
86- Ruiz-Moreno M, Otero M, Millan A et al. Clinical and histological outcome after
hepatitis B e antigen to antibody serokonversion in children with chronic hepatitis B.
Hepatology 1999; 29: 572-5.
87- Ni YH, Chang MH, Hsu HY et al. Long term follow-up study of core gene deletion
mutants in children with chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 2000; 32:124-8.
88-Dupuy JM, Kostewitz E, Alagille E et al. Hepatitis B in children. J Pediatr 1978;98:17-20.
89- Moreno RM, Jose Rua M, Molina Jet al. Prospective randomised controlled trial of
interferon alpha in children with chronic hepatitis B. Hepatology 1991; 13: 103590- Sokal EM, Wirth S, Goyens Pet al. Pediatric use of interferon alpha 2 b in hepatitis B
infection. Gut 1993; 34: S87-90.
91-Utili R, Sagnelli E, Galanti B et al. Prolonged treatment of children with chronic hepatitis
B with recombinant alpha 2 a interferon: a controlled, randomised study. Am J Gastroenterol
1991; 86: 327-30.
92-Çullu F, Tümay GT, Kutlu T et al.Traitement de l'hépatite chronique a virus B de l'enfant
par des doses faibles d'interféron alpha: résultats a long terme. Gastroentérol Clin Biol
1995;19:53-7
93-Barbera C, Bartolotti F, Crivellaro C et al. Recombinant interferon alpha 2a hastens the
rate of HBe Ag clearance in children with chonic hepatitis B. Hepatology 1994;20:287-90
94-Çullu F, Kutlu T, Demirel N et al. Long-term follow up of interferon treatment in children
with chronic hepatitis B. International Meeting on Paediatric Hepatology 28-30 August 1997
Sorrento, Italy
95-Selimoğlu MA, Aydoğdu S, Yüce G et al. Alfa interferon treatment in children with
chronic hepatitis B virus infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998;27:117.
96-Utili R, Sagnelli E, Baeta GB et al. Treatment of chronic hepatitis B in children with
prednisone followed by alfa interferon: A controlled randomised study. J Hepatol
1994;20:163-7.
97-Lai CL, Lin HJ, Lau JN et al. Effect of recombinant alfa 2 interferon with or without
prednisone in Chinese HBs Ag carrier children. Quarterly J Med 1991;78:155-63.
98- Otto LJ, Olson AD. Cost-benefit analysis of interferon therapy in children with chronic
active hepatitis B. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1997;24: 25-32.
99-Cabrerizio M, Bartolomé J, Ruiz-Moreno M et al. Distribution of the predominant
hepatitis B virus precore variants in hepatitis B e antigen positive children and their effect on
treatment response. Pediatrc Research 1996;39: 980-4.
100-Cabrerizio M, Bartolomé J, Ruiz-Moreno M et al. Sequence variation of hepatitis B virus
precore-core open reading frame isolated from serum and liver of children with chronic
hepatitis B before and after interferon treatment. J Med Virol 1999; 58: 208-14.
101-Jara P, Bartolotti F. Interferon alpha treatment of chronic hepatitis B in childhood: a
concensus advice based on experience in European children. J Pediatr Gastroenterol Nutr.
1999;29: 163-70.
102- Panoyotis L, Fabre M, Yvart J, Alvarez F. HBV Infection in pediatric liver
transplantation. J Ped Gastroenterol Nutr 1993;16:321-7.
103-Sokal EM, Kelly D, Mizerski J et al. An İnternational double-blind placebo-controlled
trial of lamivudine in 286 chidren with chronic hepatitis B. EASL Meeting 2001.
104-Shapira R, MorE, Bar-Nathan N et al. Efficacy of lamiivudine for the treatment of
hepatitis B virus infection after liver transplantation in children. Transplantation 2001 ;72 :
333-6.
105-Sokal EM, Roberts EA, Mieli-Verggani G et al. A dose ranging study of
pharmacokinetics, safety, and preliminary efficacy of lamivudine in children and adolescents
with chroniic hepatitis B. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:590-7.
106- Sokal E, Roberts EA, Mieli-Vergani G et al. Dose finding and safety off lamivudine in
children and adolescents with chronic hepatitis B. Hepatology 1998;28:489.
107-Conjeevaram H. S. Therapy for chronic hepatitis B: nucleoside analogues in adult and
pediatric patients. Acta Gastroenterol Belg 1998 ;61:224-27.
108- Kutlu T, Çullu F, Erkan T, Tümay G. Lamivudine and alpha interferon combination
therapy for chronic hepatitis B infection in children: a preliminary trial. J Ped Gastroenterol
and Nutri 2000;31:S114.
109-Horsman Y. New therapeutic possibilities in the treatment of hepatitis B. Arch Pediatr
1999;6 : 180-2.
110-Hallauer J. VHPB: summary of strategies and recommandations. Vaccine 1995;13:S6163.
111-André FE, Path FRC. Summary of safety and efficacy on a yeast derived hepatitis B
vaccine. Am J Med 1989;17:172-80.
112-Zajac BA, West DJ, Mc Alerr WJ et al. Overview of clinical studies with hepatitis B
vaccine made by recombinant DNA. J Infect 1986;13:S39-45.
113-Greenberg DP. Pediatric experience with recombinant hepatitis B vaccines and relevant
safety and immunogenicity studies. Pediatr Infect Dis J 1993;12:438-45.
114- Alikaşifoğlu M, Çullu f, Kutlu T el al. Comparison study of the immunogenicity of the
different types and dosages of recombinant hepatitis B vaccine in healty neonates. J Tropical
Pediatrics
115-Jilg WJ, Schmidt M, Deinhardt F. Vaccination against hepatitis B: Comparison of three
different vaccination schedules. J Infect Dis 1989;7:106-10.
116-Hadler SC, Alcala de Monson M, Lugo DR et al. Effect of timing of hepatitis B vaccine
in Yuopa Indians. Vaccine 1989;7:106-110.
117-Chiron JP, Coursaget P, Yvonnet B et al. Simultaneous administration of hepatitis B and
diphteria/tetanus/polio vaccines. Lancet 1984;1:623-4.
118-Huang LM, Lee CY, Hsu CY et al. Effect of monovalent measles and trivalent measlesmumps-rubella vaccines at various ages and concurrent administration with hepatitis B
vaccine. Pediatr Infect Dis J 1990;9:461-5.
119-Giammanco G, Li Volti S, Mauro L et al. Immune response to simultaneous
administration of recombinant DNA hepatitis B vaccine and multiple compulsory vaccines in
infancy. Vaccine 1991;9:747-50
120- Pillot J, Poynard T, Alias A et al. Weak immunogenicity of the preS2 sequence and lack
of circumventing effect on the unresponsiveness to the hepatitis B virus vaccine. Vaccine
1995; 13:889-93.
121-Coberly JS, Townsend T, Repke J et al. Suboptimal response following intradermal
hepatitis B vaccine in infants. Vaccine 1994;12:984-7.
122-Craven De, Awdeh ZL, Kunches LM et al. Non responsiveness to hepatitis B vaccine iin
health care workers: Results of revaccination and genetic typings. Ann Intern Med
1986;105:356-60.
123-Vingerhoest J, Vandam G, Kestens L et al. Deficient T cell responses in non responders
to hepatitis B vaccination: absence of Th! Cytokine production.İmmunol Lett 1994;39:163-9.
124-Hsu HY, Chang MH, Ho HN et al. Association of HLA –DR-14-DR52 with low
responsiveness to hepatitis B vaccine in Chinese residents in Taiwan. Vaccine 1993;11:143740.
125-Chedid MG, Deulofeult H, Yunis DE et al. Defect in Th1-like cells of nonresponders to
hepatitis B vaccine. Hum Immnol 1997;58:422-51.
126- Alper CA, Kruskall MS, Marcus Bagley D et al. Genetic prediction of non response to
hepatitis B vaccine. New England J Med 1989 14;7708-12.
127-Lazizi Y, Badur S, Perk Y et al. Selective unresponsiveness to HBs Ag vaccine in
newborn related with an utero passage of hepatitis B virus DNA. Vaccine 1997;15:10951100.
128-Dumann H, Meuer SC, Kohler H. Uremic serum inhibits monocyte dependent, but not
interleukin 2 dependent steps off T cell proliferation. Nephron 1990; 56:162-5.
129-Wallz G, Kunzendorf U, Haller H et al. Factors influencing the response to hepatitis B
vaccination of hemodialysis patients. Nephron 1989;51: 474-7.
130-Coursaget P, Yvonnet B, Chotard J et al. Seven year study of hepatitis B vaccine efficacy
in infants from an endemic area(Senegal) Lancet 1986;2:1143-45.
131-Chotard J, Inskip HM, Hall AJ et al. The Gambia intervention study: Follow up of a
cohort of children vaccinated against hepatitis B. J Infect Dis 1992;166:764-8.
132-West DJ, Watson B, Lichtman J et al. Persistence of immunologic memory for twelve
years in children given hepatitis B vaccines in infancy. Pedatr Infect Dis 1994;13:745-7.
133-Huang LM, Chiang MH, Hsu HY et al. Long-term immune response to hepatitis B
vaccination and response to booster in children born to mothers with hepatitis B e antigen.
Hepatology 1999; 29:954-9.
134-McMahon BJ, Helminiak C, Wainwright RB et al. Frequency of adverse reactions to
hepatitis B vaccine in 43 618 persons. Am J Med 1992;92:254-6.
135-Grotto I, Mandel Y, Ephros M et al. Major adverse reactions to yeast derived hepatitis B
vaccines. Vaccine 1998; 16:329-44.
136-Soubeyrand B, Boisnard F, Bruel M et al. Central neervous system demyelinating disease
following hepatitis B vaccination with Gen Hevac B. Review of ten years of spontaneous
notifications. 1989-1998. Presse Med 2000;15:775-80.
137-Carman WF, Zanetti AR, Karayayiannis P et al. Vaccine induced escape mutant of
hepatitis B virus. Lancet 1990;336:325-9.
138-Hsu HY, Chang MH, Liaw SH et al. Changes of hepatitis B surface antigen variants in
carrier children before and after universal vaccination in Taiwan. Hepatology 1999;30: 13127.
139- Tanaka E, Kiyosawa K, Soeyama T et al: Prevalence of antibody to hepatitis C virus in
Japanese schoolchildren: comparison with adult blood donors. Am J Trop Med Hyg
1992;46:460-4.
140-Jonas M. Screening for viral hepatitis-Pediatric Epidemiology. World Congress of
Pediatric Gastoenterology, Hepatology & Nutrition Boston August 5-6, 2000.
141-Resti M, Azzari C, Rossi M E et al. Hepatitis C virus antibodies in a longterm follow-up
of beta thalasemic children with acute and chronic non A non B hepatitis. Eur J Pediatr 1992;
151:573-6.
142-Lai ME, De Virgilis S, Argiolu F et al. Evaluation of antibodies to hepatitis C virus in a
long term prospective study of post transfusion hepatitis among thalassemic children
comparison between first and second generation assay. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993;
16;458-64.
143-Troisi CL, Hollinger B, Hoots WK et al. A multicenter study of viral hepatitis in a United
States hemophilic population.Blood 1993;81:412-13.
.
144-Zwiener J, Fielman B, Cochran C et al. Interferon alpha 2b treatment of chronic hepatitis
C in children with hemophilia. Pediatr Infect Dis J 1996;15:906-7.
145-Inui A, Fujisawa T, Miyagawa Y et al. Histological activity of the liver in children with
transfusion associated chronic hepatitis C. J Hepatol 1994;21:748-53.
146-Locasciulli A, Gornati G, Tagger A et al. Hepatitis C virus infection and chronic liver
disease in children with leukemia in long term remission.Blood 1991;78:1619-22.
147-Locasciulli A, Cavaletto D, Pontisso P et al. Hepatitis C virus serum markers and liver
disease in children with leukemia during and after chemotherapy. Blood 1993:82:2564-7.
148-Fink FM, Hocker Schulz S, Mor W et al. Association of hepatitis C virus infection with
chronic liver disease in paediatric cancer patients. Eur J Pediatr 1993; 152:490-2.
149-Doussaix E, dePaillette L, Laurent-Puig P et al. Hepatitis C virus infection in liver
transplant recipients. Transplantation 1993; 55: 795-8.
150-Hsu SC, Chang MH, Chen DS et al. Non A non B hepatitis in children: a cliinical,
histologic and serologic study. J Med Virol 1991; 35:1-6.
151-Iorio R, Guida S, Porzio S et al. Chronic non A non B hepatitis : role of hepatitis C virus.
Arch Dis Child 1993; 68:219-22.
152-Bartolotti F, Vajro P, Cadrobbi P et al. Cryptogenic chronic liver disease and hepatitis C
virus infection in children. J Hepatol 1992;15:73-6.
153-Lever AML, Webster ADB, Brown D et al. Non A Non B hepatitis occurring in
agammagloblunemia patients after intravenous immunoglobulin. Lancet 1984; 2;1062-64.
154-Jonas MM, Zilleruelo G, Larue SI et al. Hepatitis C infection in pediatric dialysis
population. Pediatrics 1993;89:707-9.
155-Bak M, Aksu N, Kabasakal C, Cura A. Hemodializ hastalarında hepatit B ve hepatit C
enfeksiyonu ve hepatit aşı uygulaması. Istanbul Çocuk Kliniği Dergisi 1993; 4:229-32.
156-Couzigu P. Sexe, famille et virus de l’hépatite C. Gastrentérol Clin Biol 1995;19:147-9.
157- Perez Romero M, Sanchez Quijano A, Lissen E. Transmission of hepatitis C virus. Ann
Intern Med 1990; 113:411.
158-Riestra S, Suarez A, Rodrigo L. Transmission of hepatitis C virus Ann Intern Med 1990;
113:411-2.
159-Kamitsukasa H, Harada H, Yakuda M et al. Intra familial transmission of hepatitis C
virus. Lancet 1989;2:987.
160- Degos F, Maisonnneuve P, Thiers V et al. Neonatal transmission of HCV from mother
with chronic hepatitis. Lancet 1991;338:758.
161-Lacaille F. Conduite a tenir chez un enfant dont la mere a une hépatite chronique C.Arch
Pédiatr 1996;3:951-3.
162-Ohto H, Terazawa S, Sassaki N et al. Transmission of hepatitis C virus from mothers to
infants. N Engl J Med 1994; 330:744-50.
163-Tahara T, Toyoda S, Mukaide M et al. Vertical transmission of hepatitis C throuh three
generations. Lancet 1996;347:409.
164-Lin HH, Kao JH, Hsu HY et al. Possible role of high titer maternel viremia in perinatal
transmission of hepatitis C virus. J Infect Dis 1994;169:638-41.
165-Giovannini M, Tagger A, Ribero ML et al. Maternal infant transmission of hepatitis C
virus and HIV infections: a possible interaction. Lancet 1990;335:1116.
166- Thaler MM, Park CK, Landers DV. Vertical transmission of hepatitis C virus. Lancet
1991;338:17-8.
167-Weintrub PS, Veerman-Wauters G, Cowan MJ et al. Hepatitis C virus infection in infants
whose mothers took street drugs intravenously. J Pediatr 1991;119:869-74.
168-Paccagnini S, Principi N, Massironi E et al. Perinatal transmission and manifestation of
hepatitis C virus infection in a high risk population. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 195-9.
169-Hsu HH, Wright TL, Luba D et al. Failure to detect hepatitis C virus genome in human
secretions with the polymerase chain reaction. Hepatology 1991;14:763-7.
170-Ogasawara S, Kage M, Kosai K et al. Hepatitis C virus RNA in saliva and breast milk of
hepatitis C carrier mothers. Lancet 1993;341:561.
171-Srauss RM, Nolte FS, Boyer TD et al. Is human breast milk a source of hepatitis C virus?
Hepatology 1993;18:257
172-Gonzalez Peralta RP, Davis GL, JYN. Pathogenetic mechanisms on hepatocellular
damage in chronic hepatitis C virus infection. J Hepatology 1994; 98:1029-35.
173-Garcia-Monzon C, Moreno Otero R, Pajares JM et al. Expression of a novel activation
antigen on intrahepatic CD 8 T lymphocytes in viral chronic active hepatitis.
Gastroenterology 1990;98:1029-35.
174-Nelson DR, Marousis CG, Davis GL, Lau JYN. Defining the role of intrahepatic HCV
specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis C. Hepatology 1995;22:287.
175-Ceci O, Margiotta M, Marello F et al. High rate of spontaneous viral clearance in a cohort
of vertically infected hepatitis C virus infants: what lies behind? J Hepatol 2001; 35:687-8.
176-Broue P. Natural history of hepatitis C in children. Arch Pediatr 1999;6:176-7.
177-Garcia Monzon C, Jara P, Fernandez-Bernejo M et al. Chronic hepatitis C in children: a
clinnical and immunohistochemical comparative study with adult patient. Hepatology
1998;37:800-1.
178-Badizadegan K, Jonas MM, Ott MJ et al. Histopathology of the liver in children with
chronic hepatitis C viral infection. Hepatology 1998;28:1416-23.
179-Bartolotti F, Vajro P, Diaz C et al. Post transfusion and community acquired hepatitis C
in childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994; 18;279-83.
180-Chang MH, Ni Y H, Hwang Llh et al. Long term clinical and virologic outcome of
primary hepatitis C virus infection in children: a propective study. Ped Infect Dis J
1994;13:769-73.
181-Koff R, Dienstag LJ. Extrahepatic manifestations of hepatitis C and the association with
alcoholic liver disease. Sem Liver Dis 1995;15:101-109
182-Clifford BD, Donahue D, Smith L et al. High prevalence of serological markers of
otoimmünity in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1995;21:613-9.
183-Mackie FD, Peakman M, Yun M et al. Primary and secondary liver/kidney microsomal
autoantibody response fallowing infection with hepatitis C virus. Gastroenterology
1994;106:1672-5.
.
184-Bartolotti F, Vajro P, Balli F et al. Non organ specific autoantibodies in children with
chronic hepatitis C. J Hepatol 1995; 23:107.
185-Bartolotti F. Treatment of chronic hepatitis C.in children. J Hepatol 1999; 31:201-4.
186-Ruiz-Moreno M, Leal Orozco A, Millan A. Hepatitis C virus infection in children. J
Hepatol 1999; 31:124-9..
187-Ruiz-Moreno M, Rua MJ, Castillo I et al. Treatment of children with chronic hepatitis C
with recombinant interferon alpha: a pilot study Hepatology 1992; 16:882-5.
188- Ruiz-Moreno M, Castillo I, Bartolome J et al. HCV genotype in children and response to
interferon therapy. Hepatology 1994;20:392A.
189- Ruiz-Moreno M, Castillo I, Bartolome J et al. Serum and liver hepatitis C virus
genotypingin children with chronic hepatitis C. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995;20:472.
190-Fujisawa T, Ohkawa T, Inui A, Yokota S. Effect of interferon therapyon serum hepatitis
C virus RNA levels in children with chroniic hepatitis C . Int Hepat Comm 1994;2:316-20.
191- Vegnente A, Iorio R, Guida S et al. Preliminary results of a trial with alpha
lymphoblastoid interferon in 21 children with chronic hepatitis C. J Pediatr Gastroenterol Nutr
1994;19: 365.
192-Clemente MG, Congia M, Lai M E et al. Effect of iron overload on the response to
recombinant interferon alfa treatment in transfusion dependent patients with thalassemia
majorand chronic hepatitis. J Pediatr 125:123-8.
193- Bartolotti F, Vajro P, Giaccino R et al. IFN treatment of chronic hepatitis C in
childhood. J Hepatol 1994; 21 S: 68.
194-Jacobson KR, Murray K, Zellos A, Schwarz KB. An anaysis of published trials of
interferon monotherapy iin children with chronic hepatitis C. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2002; 34:52-8.
195-Iorio R, Fariello I, Guida S et al. Alpha lymphoblastoid interferon therapy in 12 children
with chronic hepatitis C. Hepatology 1993; 18: 237A
196-Sinha M, Das A. Cost effectivenes analysis of different strategies of management of
chronic hepatitis C infection in children. Pediatr İnfect Dis J 2000; 19:23-30.
197-Lackner H, Moser A, Deutsch Jet al. Interferon alfa and ribavirin in treating children and
young adults with chronic hepatitis C after malignancy. Pediatrics 2000:106:E53.
VİRAL HEPATİTLERDE EKSTRAHEPATİK MANİFESTASYONLAR
B9-1
VİRAL HEPATİTLERDE EKSTRAHEPATİK MANİFESTASYONLAR
Prof. Dr. Özden Uzunalimoğlu
Değişik tipte çeşitli virüsler karaciğerde nekroinflamasyonla karakterize “hepatit” yaparlar.
Bu virüsleri klasik olarak hepatotropik ve non-hepatotropik olarak ikiye ayırırız. Nonhepatotropik virüsler, örnek olarak Epstein-Barr Virüsü (EBV), cytomegalovirüs (CMV)
genellikle diğer organları da tutarak çeşitli hastalıklar yapar. Viral hepatit virüsleri diye
adlandırılan A, B, C, D, E, ....... G gibi hepatotropik virüslerin de farklı mekanizmalar ile
ekstrahepatik semptom ve lezyonlara sebep olduğu son 3yıldan beri bildirilmektedir. Bu
virüslerin ekstra hepatik lezyonlarının patogenezi, immunolojik mekanizmalar aracılığı ile
indirekt veya sitopatik etkisi ile direkt kabul edilir.
Genel olarak virüslerin bazı sebebi bilinmeyen hastalıklara ve tümörlere immonolojik
mekanizmaları bozarak sebep olabildiği moleküler düzeyde yapılan çalışmalarda
bildirilmektedir. Hepatit virüslerinin de hepatitle birlikte çeşitli hastalıklarla beraber
olabileceği gösterilmiştir. Bu hastalıkların etkenleri çoğu zaman birden fazla olduğu için
kavram olarak hepatit virüslerinin sebep olduğu karaciğer dışı lezyonları “viral hepatitlerde
ekstrahepatik sendromlar” başlığı altında toplamayı uygun görmekteyiz.
Bu virüslerin akut dönemde ortaya çıkan ekstrahepatik değişiklikler genellikle kronikleşmez
ve kendi kendini sınırlar. Halbuki B, B+D ve C virüslerinin kronik infeksiyonlarında oluşan
ekstrahepatik sendromlar kronik, devamlı ve kalıcıdır.
A Hepatitinde Ekstrahepatik Sendromlar
Uzayan HAV infeksiyonlarında daha çok görülür. En sık görünen ekstrahepatik bulgu kemik
iliği hipoplazisi, bazen de aplazisidir. Bu durumda pansitopeni olabileceği gibi bir veya iki
hücre serisi tutulabilir. Mekanizması immunolojiktir. Trombositopenide antitrombosit
antikorlar gösterimiştir.
Deri tutulumu: Eritamatöz, ürtikere benzer deri lezyonları olabilir. Histopatolojik olarak
lökositoklastik vaskülittir. Ayrıca damar duvarında anti HAV lg M antikoru bulunan immun
kompleksler gösterilmiştir.
HAV infeksiyonunda ince barsak mukozasında tunika propriada lenfosit artımı ile karakterize
değişiklikler görülür. Asemptomatiktir.
Safra kesesi duvarı kalındır, ödemlidir. Kolesistit bildirilmiştir. Bu kolesistitte histopatolojik
olarak yoğun lenfosit infiltrasyonu mevcuttur. Çok nadir olarak nörolojik tutulum olabilir (1).
Özetle HAV infeksiyonunda muhtemelen immunolojik mekanizma ile, kendi kendini
sınırlayan ekstrahepatik sendromlar görülebilir.
B Hepatitinde Ekstrahepatik Sendromlar
Hepatit B’ye bağlı konik karaciğer hastalığı Türkiye’de bölgelere göre değişmek üzere
ortalama %40-60 arasındadır.
HBV genellikle sitopatik değildir. Hepatositlerde replikasyonu olduğu halde karaciğer
lezyonlarını immun sistem aracılığı ile yapar.
1.
Akut B Hepatitinde Eksrahepatik Sendromlar:
a.
Serum Hastalığına Benzer Prodrom: Ateş, deri döküntüsü ve/veya ürtiker, artrit,
artralji ile karakterizedir. Preikterik dönemde çoğu kez 2-7 gün sürer, kronikleşmez.
b.
Papüller Akrodermatitis (Gianotti-Crosti Sendromu): Akut B enfeksiyonunda
çocuklarda görülür. Cilt lezyonları liken planus ve Henoch-Schönlein ile karışabilir. 2-3 ay
sürersede kronikleşme nadirdir.
c.
Akut B hepatitinde böbreklerde immun komplekslere bağlı lezyonlar olabilir ve
geçicidir.
2.
Kronik B Hepatitinde HBV İle İlişkili Sendromlar
a.
Polyarteritis Nodosa (PAN):
Çeşitli sistemleri tutan nekrotizan bir vaskülit olan PAN’da enfeksiyon oranı %30-70’dir
(2,3). HBV’ye bağlı PAN’da karaciğer lezyonları genellikle siliktir. Ayrıca PAN’ın şiddeti ile
karaciğer lezyonlarının şiddeti orantılı değildir. PAN’da hastalığın ciddiyeti genellikle hastada
nekrotizan vaskülütin tutulma yerlerine bağlıdır. Santral sinir sistemi, böbrek ve
gastrointestinal sistem tutulumunda mortalite yüksektir (4).
HVB ile oluşan PAN patogenezisi, HBs Ag içeren immun komplekslere bağlanmaktadır.
Vaskülitli damarlardan biyopside HBs Ag Ig M, Ig G ve C3 depolanması varlığı
gösterilmiştir. Geniş serilerde HBV pozitif PAN ile HBV işaretleri negatif PAN’ın
prognozunda fark görülmemiştir.
HBV’ye bağlı PAN görülme oranı ülkeden ülkeye değişiktir. Avrupa’da ve Amerika’da daha
yüksek iken, HBV enfeksiyonunun epidemik olduğu Uzak Doğu’da çok düşüktür. Türkiye’de
PAN’da HBV enfeksiyon markerlarının %40-60 olduğu bildirilmektedir.
b.
HBV’ye Bağlı Glomerülonefrit:
HBV’ye bağlı membranöz glomerülonefrit (MGN) ve membranoproliferatif glomerülonefrit
(MPGN) görülebilir.
MGN HBV’nin renal tutulumunda en sık görülen tiptir. Özellikle erkek çocuklarda ve
gençlerde görülür. Glomerül kapillerlerinde HBV antijenlerinden en çok HBe Ag
depolanması ile birliktedir. Bu olgularda karaciğer lezyonları ikinci plandadır. Hastaların
serumlarında HBs Ag, HBe Ag pozitiftir. C3, C4 düzeyleri düşüktür.
Çocuklarda MGN hemen daima 6 ay ile 2 yıl arasında düzelir. Erişkinlerde çocuklarda olduğu
kadar benign değildir. Geniş serilerde MGN 5 yıl içinde %95 spontan remisyona girer.
Düzelme HBe Ag serokonversiyonu ile birliktedir.
MPGN daha çok erişkinlerde olur. HBs Ag kapiller duvarlarında ve mezengiumda depolanır.
Daha uzun sürer. Tedaviye dirençlidir.
c.
HBV’ye Bağlı Esansiyel Mikst Kriyoglobülinemi (EMK):
HCV’ye bağlı olanlara göre nadirdir. HBV’de EMK, immun kompleks vasküliti yada
membrano proliferatif glomerülonefrit ile birlikte görünen nadir bir komplikasyondur. Levo
ve arkadaşları EMK ve HBV’li hastalarda serum ve kriyopresipitatlarında HBs Ag ve anti
HBc antikorlarını tespit ederek raporlamışlardır (5).
HCV’ye Bağlı Ekstrahepatik Sendromlar
Kronik HCV enfeksiyonu, kronik karaciğer hastalığının %18-22’sinin sebebidir. Bu oran
Türkiye’de yapılan invaziv girişimlerle, ameliyatlarla, kan ve kan ürünlerinin verilmesine
bağlı olarak daha da artmaktadır. HCV enfeksiyonu %70 oranında kronikleşir. Karaciğer
lezyonunda, HCV’nin sitopatik etkisi, HCV’nin genotipleri ve heterojinitesi, ayrıca hostun
immun sistemi etkili görülmektedir.
Kronik HCV enfeksiyonu çeşitli eksrahepatik durumlarla beraberdir. Esansiyel mikst
kriyoglobülinemi, membranoz ve membranoproliferatif glomerülonefritte vakaların bir
çoğumda etken olduğu düşünülmektedir.
Ayrıca sebebi belli olmayan hastalıklardan PAN, porphyria cutanea tarda, Sjögren sendromu,
lichen planus, idiopatik pulmoner fibrosis, Mooren tip corneal ülser, otoimmun tiroidit, tip II
diabetes mellitus ve Behçet hastalığında olası bir bağlantı yapılan çalışmalarla gösterilmiştir.
a.
HCV’ye Bağlı Esansiyel Mikst Kriyoglobüliemia (EMK)
Kriyoglobülinler soğukta presipite olan immun globulinler olup klonal yapılara göre 3 gruba
ayrılırlar: Tip 1 kriyoglobulinler: monoklonal 1g M tipi soğuk protein aglutinasyonu olup
neoplastik hastalıklarda görülür. Tip II kriyoglobulinler mikst tip homojen immunglobulinler
ile heterojen poliklonal 1g G tipi serum protein aglutinasyonudur. Tip III kriyoglobulinler ise
poliklonal 1g G ve RF tipi kriyoglobulinler esansiyel aglutinasyonudur. Tip II ve III
kriyoglobulinler esansiyel olabileceği gibi, sekonder olarak enfeksiyon hastalıkları, otoimmun
hastalıklar ve lenfoproliferatif hastalıklarda görünebilir. Esansiyel mikst kriyoglobulinemi
antijenik stimulus ile immun olayın tetiklenmesi sonucunda, dolaşımda immun komplekslerin
artması ve bu immun komplekslerin küçük ve orta çaplı damar duvarlarında depolanması ile
karakterizedir. Halsizlik-güçsüzlük, artralji, purpura, sistemik vaskülit, periferik nöropati,
Raynaud sendromu, glomerulonefrit ve karaciğer hasarı gibi semptom ve klinik durumlara
sebep olan bir hastalıktır (6,7). Hepatotropik virüslerin, özellikle HCV’nin hastalığın
patogenezinden sorumlu olabileceğinden bahsedilmektedir. EMK’lı hastalarda HCV
enfeksiyon prevalansı %71-86 olarak bulunmuştur. HCV enfeksiyonunda kriyoglobulinemi
prevalansı ise %13-54’tür (8). HCV enfeksiyonunda bu yüksek kriyoglobulinemi prevalansına
rağmen hastaların ancak %10’u semptomatiktir.
İdilman ve arkadaşları Türk ve Amerikan hastalarda HCV ve kriyoglobulinemi birlikteliğini
araştırmışlar. Türkiye’de %23 iken Amerika’da bu oranı %34.2 bulmuşlardır. İki toplum
arasında istatistiki farklılık saptamamışlardır (9).
b.
Membranöz ve membranoproliferatif glomerülonefrit:
Dolaşan otoantikorlar HCV enfeksiyonlu hastalarda HBV enfeksiyonlulardan daha sıktır.
Glomerülonefrit HCV enfeksiyonunun ilk belirtisi olabilir. Glomerüler lezyonlar HCV
enfeksiyonunda EMK ile birlikte olabilir ya da olmayabilir. HCV ile birlikte olan renal
lezyonlar 3 tiptir: Kriyoglobulinemik MPGN, non kriyoglobulinemik MPGN ve MGN.
c.
Polyarteritis Nodosa (PAN):
PAN HCV enfeksiyonunda HBV’ye oranla daha az sıklıkta ortaya çıkar. PAN’lı hastaların
yalnızca %20’si HCV için seropositif bulunmuştur ve bunların %5’inde HCV RNA PCR ile
pozitiftir (10).
d.
Porphyria Cutanea Tarda (PCT):
PCT uroporfirinojen dekarboksilazın azalmış aktivitesi ile karakterizedir. Porfirianın en sık
görülen formudur. Deri bulguları ve hepatik fonksiyon bozukluğu mevcuttur. Karaciğerde
histolojik değişiklikler kronik persistant hepatit, kronik aktif hepatit, siroz ve siderozis gibi
çeşitlilik gösterir. PCR ile HBV ve HCV prevalansı %40 ve %91’dir (11).
e.
Sjögren Sendromu:
Sjögren sendromu tükrük ve göz yaşı bezlerinin kronik lenfositik infiltrasyonu ve serumda
otoantikorların varlığı ile karakterize, klinik olarak kserostomi ve kseroftalmi ile kendini
gösteren otoimmun bir hastalıktır. HCV’de Sjögren sendromu prevalansı %14 olarak
bildirilmiştir.
f.
Lichen Planus:
Hercai menekşe renginde tepesi düz, kaşıntılı papüllerle karakterli bir hastalıktır. Lichen
planuslu hastalarda %35 oranında kronik karaciğer hastalığına rastlandığı bildirilmektedir.
HCV’nin bundan sorumlu olabileceği düşünülmektedir.
g.
İdiyopatik Pulmoner Fibroz:
HCV’nin immunolojik yolla akciğerde interstisyel dokuda, lenfosit subpopülasyonunu
etkileyerek fibroza yol açtığı iddia edilmektedir.
h.
Mooren Tip Korneal Ülser:
Periferik korneayı tutarak görme kaybına yol açan kronik ve ağrılı bir hastalıktır. HCV ile
ilişkili olduğu ileri sürülmektedir.
i.
Otoimmun Tiroidit:
Kronik HCV enfeksiyonunda tiroid antikorları sıklığı relatif olarak artmıştır.
j.
Tip II Diabetes Mellitus:
HCV’nin ekstrahepatik menifestasyonları arasında Tip II diabetes mellitusun da yer aldığı
bildirilmiştir (12).
k.
Behçet Hastalığı:
Behçet hastalığında HCV sıklığı (%8.4-12.6), normal popülasyondan (%1) daha yüksek
bulunmuştur (13,14). Behçet hastalarında anti HCV prevalansının yüksek bulunması HCV
virüs enfeksiyonu ile Behçet hastalığının ilişkili olduğunu düşündürmektedir.
İdiopatik trombositopenili hastalarda da anti HCV prevalansı yüksek olarak tespit edilmiştir
ve aralarında bir ilişki olması muhtemeldir.
Hepatotropik Virüsler ve Otoümmunite
Hepatit C ve hepatit D virüsleri gibi hepatoropik virüsler idiopatik otoimmun hepatitlere
benzer otoimmun fenomenlere sebep olabilir. Hepatit C de LKM-1, hepatit D de LKM-3
antikorları tanısal problemlere neden olabilir. Hepatit C de LKM-1 antikorları ya sitokrom
P450 proteinlerine yada henüz identifiye edilmemiş mikrozamal antijenlere yönelmiştir.
Hepatit D’deki LKM-3 antikorları ise UDP glukoronil transferaza karşıdır. Hepatit D virüs
enfeksiyonunda başka otoantikorlar da görülebilir (15).
KAYNAKLAR
1.
Babacan F, Över U, Ahepatit. In: Kılıçtırgay K (Ed). Viral Hepatit 94. Nobel Tıp
Kitabevleri, İstanbul. 1994; 39-63.
2.
Heyward WL, Templin DW, et al. Hepatitis B associated polyarteritis nodosa in
Alaska eskimos: Clinical and epidemilogic features and long-term follow-up. Hepatology
1989, 9: 97-101.
3.
Mc Mahon BJ, Alberts SR, Wainwright RB, et al. Hepatitis B-related Sequalae:
Prospective study in 1400 hepatitis B surface antigen positive Alaska native carriers. Arch
Intern Med 1990; 150: 1052-1054.
4.
Fuillevin L, Jarrousse B, Lok C, et al. Long-term follow-up after treatment of
polyarteritis nodosa an Churg Strauss angitis with comparison of steroids, plasma exchange
and cyclophosphamide to steroid and plasma exchange. J Rheumatol 1991; 18: 5677-5684.
5.
Levo Y, Gorevic PD, Kassab HJ, et al. Association between hepatitis B virus and
essential mixed cryoglobulinemia. N Engl J Med 1977; 296: 1501-1504.
6.
Wilson RA, Extraheoatic manifestations of Chronic hepatitis. Am J. Gastroenterol
1996; 94: 2-16.
7.
Pawlotsky JM, Thoraval FR, Simmonds P, Mellor J, et al. Extrahepatic immunological
manifestations in chronic hepatitis C and HCV serotypes. Ann Intern Med 1995; 122:169173.
8.
Cacoub P, Lunel F, Musset L, et al. Hepatitis C virus and cryoglobulinemia. N Engl J
Med 1993; 2: 1121.
9.
İdilman R, Uzunalimoğlu Ö, ve ark. İki toplum arasında kriyoglobulin sıklığının
karşılaştırılması. XIII. Ulusal Gastroenteroloji Kongresi Özet Kitabı.
10.
Cansas CW, Conn DR, Cjaza AJ, et al. Frequency and significance of antibodies to
HCV in polyarteritis nodosa. J Rheumatol 1993; 20: 304-309.
11.
Navas S, Bosch O, Castillo I, et al. Porphyria cutenea tarda and hepatitis C and
hepatitis B viruses infection: A retrospective study. Hepatology 1995; 21: 279-282.
12.
Uzunalimoğlu Ö, Çetinkaya H, Dökmeci A, Bozkaya H, Bozdayı AM, Karayalçın S,
Yurdaydın C. Diabetes Mellitus: Another extra-hepatic manifestation of hepatitis C infection.
XIII. Ulusal Gastroenteroloji Kongresi Özet Kitabı.
13.
Uzunalimoğlu Ö, Bozkaya H, Çetinkaya H, Bozdayı AM, Yurdaydın C, Erdi H,
Gürler A, Çağsın S, Karayalçın S. Behçet hastalığı ve hepatit C virüsü arasında bir ilişki var
mı? Turkish J Gastroenterology 1998; 9: 10-13.
14.
Karabulut Y, Dolar E, Sarıcaoğlu H ve ark. Behçet hastalarında HCV sıklığı ve
hastalığın seyrine etkileri. II. Ulusal Hepatoloji Kongresi Özet Kitabı, 1997: 16.
15.
Manns MP. Hepatotropic viruses and autoimmunity. J Viral Hepatitis 1997; 4 (Suppl.
1): 7-10.
VİRAL HEPATİTTE İMMÜNOPATOGENEZ
B10-1
VİRAL HEPATİT’TE İMMÜNOPATOGENEZ
Prof. Dr. Kaya Kılıçturgay
Hepatit B virusu (HBV) ve hepatit C virusu (HCV) enfeksiyonlarında immünopatogenez
oldukça geniş biçimde incelenmiştir. Ancak, immünopatogenez ile ilgili birçok noktanın
henüz yeterince aydınlatılamadığını öncelikle belirtmek gerekiyor. Burada, günümüze kadar
uzanan çizgideki gelişmeler özetle sunulmaktadır.
Hepatik İmmün Sisteme Kısa Bir Bakış
Karaciğerin fizyolojik dinamiklerinin oldukça iyi biçimde incelenmiş olmasına rağmen,
hepatik immün sistemin yapısı ve bu sistemin fonksiyonel dinamiklerinin tabiatı hakkında
henüz az bilinen birçok husus bulunmaktadır.
Örnekleme ile, insan karaciğerinde kalıcı T hücre sayısının 1010 kadar olduğu hesaplanmıştır.
Bu hücrelerin %85 kadarını TCR αβ taşıyan T hücreleri oluştururlar. Bunların % 60 kadarı
CD4+ veya CD8+ T hücresi olup, %40 kadarı da CD4 ve CD8’i birlikte (çift pozitif) veya
CD56’yı veya CD8 αα’yı tek başına eksprese eden hücrelerdir. Bu ikinci grupta yeralan
hücrelerin büyük çoğunluğunu (%22-40), CD56’yı da eksprese eden NK-benzeri hücreler
oluştururlar. Geri kalan %15 kadar T hücresi ise TCR γδ+ hücreleridir. Hem NK-benzeri, hem
de sitotoksik T lenfositleri (CTL)-benzeri öldürücü aktiviteye sahip CD56+ T hücreleri (NKT
hücreleri) antijeni tanımada CD-1 kısıtlaması gösterirler ve bu hücrelerin, CD-1 ile sunulan
non-peptid antijenleri tanıdıkları anlaşılmıştır. NKT hücrelerinin artık doğal (innate) ve
kazanılmış (adaptive) immünite arasında bir köprü oluşturdukları bilinmektedir. NKT
hücreleri ayni zamanda, enflamasyonun erken evresinde proliferasyon ve farklılaşma
göstermeye gereksinim olmaksızın IL-4 dahil, çeşitli sitokinleri süratle sekrete ederler. Bunu,
kısa süre sonra IFN-γ ve IL-2 yapımının endüksiyonu izler. Bu nedenle, NKT hücrelerinin
“erken uyarı” hücreleri olduklarına inanılmaktadır.
Karaciğer enflamasyona, birçok akut faz proteinini, kompleman komponentlerini ve IL-1, IL6, TNF-α gibi birçok enflamatuvar sitokini sentezleyerek katılır. TNF-α stimülasyonuna yanıt
olarak Kupffer hücreleri tarafından sentezlenen IL-6’nın, hepatositlerden akut faz
proteinlerinin sentezini endüklediği bilinir. Bu sitokinlerin asıl görevlerinin, karaciğer
rejenerasyonunu ve fibrogenezisi başlatmak ve regüle etmek olduğu düşünülür (1). Karaciğer
rejenerasyonu, ekstrasellüler matriks proteinleri (EMP) ve bunların inhibitörlerinin
mobilizasyonu ile birlikte gider. Fibrogenezis, karaciğer rejenerasyonunda anahtar role
sahiptir ama devamı, bilindiği gibi, fibrozis’e yolaçar ve lobüler yapının parçalanması ile
asosye olur. Karaciğerin sinüzoidal endotel hücreleri (LSEC) altında yeralan ve uzantıları ile
hepatositleri çevreleyen yıldız–biçimli hücreler (Ito hücreleri) enflamasyona yanıt olarak,
büyüme faktörleri ve çeşitli sitokinlerin yanısıra, tip I ve IV kollajen, laminin, heparan sülfat
gibi EMP’leri de sekrete ederler. LSEC’lerde EMP inhibitörleri, plasminojen aktivasyon
inhibitör, nitrik oksid ve TGF-β yapısal olarak sentezlenir ve fibrogenezis sırasında ise Ito
hücrelerinde aşırı düzeyde endüklenirler. TGF-β bilinen immünosüpresif etkisinin yanısıra,
EMP’in yapımını endükleyen önemli sitokindir ve aşırı yapımının, hayvan deneylerinde
fibrozis ile sonuçlandığı gösterilmiştir (2). Karaciğer hücrelerinde rejenerasyon sinyalinin,
başlıca TNF-α ve onun stimüle ettiği IL-6 ile alındığı sanılır. Çünkü bu sitokinler için reseptör
defekti oluşturulmuş farelerde rejenerasyon başlamaz. TNF-α’nın ayni zamanda
hepatositlerde apoptozu da tetikleyebildiği bilinir (asidofilik Councilman cisimciklerinin
oluşumu). Bu apoptoz, endotel hücrelerinde yapılan nitrik oksid ile bloke edilebilir. Böylece,
TNF-α’nın, rejenerasyon ve doku hasarı arasındaki nazik dengede etkili olduğu düşünülür(1).
Doku makrofajları olarak sinüzoid duvarında yeralan Kupffer hücrelerinin doğal immünitenin
temel hücreleri oldukları bilinir.
Karaciğer immün toleransı endükleyebilir. Karaciğerin yabancı antijene karşı immün yanıt
geliştirmekten çok tolerans oluşturduğu ve karaciğer transplantasyonunun minimum
rejeksiyon riski taşıdığı bilinir. LSEC’lerin bu toleransın oluşmasında etkin rol oynadığı
gösterilmiştir.(3). Bu hücreler CD54, CD80, CD86, CD40, MHC klas-I ve klas-II stimülasyon
– kostimülasyon moleküllerini eksprese ettikleri için CD4+ T ve CD8+ T hücrelerine antijen
sunabilirler; adaptif immün yanıtların oluşmasında rol alabilirler. Öte yandan, genellikle kabul
edildiği gibi, kan ve lenf içinde sirküle eden naif (virjin) T hücreleri, önceden aktive
olmadıkça non-lenfoid dokulara giremedikleri halde karaciğer burada bir ayrıcalık taşır ve
LSEC’ler karaciğerde naif T hücrelerini antijen-spesifik olarak aktive ederler; ama bu
aktivasyon T regülatör hücrelerinin doğuşuna yol açarak immünite değil tolerans oluşturur.
Bu toleransa, hepatositlerin ve Kupffer hücrelerinin de katılması muhtemel. Bu durumun viral
hepatitte kronisiteyi kolaylaştıran major mekanizma olduğu düşünülüyor (4). Ayrıca, deneysel
olarak gösterilmiştir ki, hepatositler tarafından eksprese edilen bir antijene spesifik CD8+ T
hücreleri karaciğere çok süratli bçimde enfiltre olmalarını takiben geçici bir aktivasyon
gösterirler ve sonra apoptozla silinirler. İntrahepatik CD8+ T hücrelerinin apoptozu, genel
olarak, spesifik tolerans ile sonuçlanır.
HBV Enfeksiyonunda İmmünopatogenez
HBV enfeksiyonunun çok değişken bir klinik spektruma sahip olduğu bilinir. Virus akut
(beniyn), fülminan veya kronikleşerek siroza ve hepatosellüler karsinoma’ya gidebilen
formada hepatit tabloları yapabildiği gibi, persistan viremiye rağmen aminotransferazların ve
karaciğer histolojisinin normal olabildiği “sağlam taşıyıcılık” diyebileceğimiz, görünürde
masum bir tablo içinde de kalabilir. Enfeksiyonun bu değişken tabiatının patogenetik
mekanizmalarını açıklamakta kuşkusuz zorluklar vardır. Bununla beraber, son zamanlarda
HBV transgenik fare modellerinin geliştirilmesi, patogenezle ilgili problemlerin çözümüne
yönelik başarılı adımların atılmasına olanak sağlamıştır.
HBV’na karşı konağın immün yanıtının, hem ortaya çıkan klinik patolojinin, hem de virustan
kurtulmanın temel nedeni olduğu kabul edilir (5). O halde konak yönünden strateji, bu
yanıtın, tolere edilebilir karaciğer parankim hasarı karşılığında enfeksiyonun şifa (viral
klirens) ile bitmesini sağlamak olmalıdır. Bunun, viral klirens için gerekli immün yanıtı
doğuran hücrelerle bu yanıtı frenleyen hücreler arasında, enfeksiyon süresince korunması
gereken ve birçok yönü henüz iyi bilinmeyen karmaşık yapıdaki duyarlı bir dengeye
dayandığı açıktır.
HBV’nun hepatositlere nasıl girdiği tam anlaşılmamıştır. Değişik çalışma sonuçlarına göre,
virusun pre-S2 domeni ile polimerize insan serum albümini’ne ve pre-S1 domeni ile bir
transmembran enzimine (gliseraldehid-3- fosfat dehidrojenaz) veya IgA reseptörüne veya IL6 reseptörüne veya asialoglikoprotein reseptörüne bağlanarak hücreye girdiği ileri sürülmüştür
(6). Daha yeni olarak, virusun pre-S1 aracılığı ile, karaciğer hücresi membranında fosfolipid
bağlayan türe-spesifik bir protein olarak yeralan anneksin V aracılığı ile membrana bağlandığı
ve anti-anneksin V antikorlarının HBsAg’nin intakt hepatositlere bağlanmasını inhibe ettiği
gösterilmiştir (6). Bir model çalışmada, LSEC’lerin ördek HBV’nu internalize ettiği ve bunu
takiben virusun hepatositlere aktarıldığı gösterilmiştir (7). Ancak bu yolun insan HBV için
işleyip işlemediği belli değildir. Özetle, virusun hepatositlere nasıl girdiği henüz açıklık
kazanmamıştır.
Virusun hepatosite girmesinden sonra normalde, HBV enfeksiyonu, bazı immünolojik
markerlerin belirlediği, birbirini izleyen 4 evrede gelişir ve sonlanır (8).
Evre 1. İmmün tolerans ile karakterize olup HBsAg (+), anti-HBs(-), HBV- DNA (güçlü +),
anti-HBc (+), HBeAg (+), anti-HBe (-), AST ve ALT normal veya normale çok yakındır.
Evre 2. Aktif, semptomatik hepatit ile karakterize olup, HBsAg (+), anti-HBs (-), HBV- DNA
(azalmış +), anti-HBc (+), HBeAg (+), anti-HBe (-), AST ve ALT belirgin yükselmiştir.
Evre 3. Virusla enfekte hücrelerin klirensi (konak immün yanıtının gelişmesi) ile karakterize
olup, HBsAg (+), anti-HBs (-), HBV-DNA (+/-), anti-HBc (+), HBeAg (-), anti-HBe (+),
AST ve ALT normal veya normale çok yakındır.
Evre 4. Virusun klirensi ve immünitenin tam oluşması ile karakterize olup, HBsAg (-), antiHBs (+), HBV-DNA (-), anti-HBc (+), HBeAg (-), anti-HBe (+), AST ve ALT normaldir.
1. ve 2. evre replikatif; 3. ve 4. evre integratif karakter taşır. Yetişkinde enfeksiyonun 1.evresi
semptomsuz enkübasyon dönemine uyar ve birkaç hafta kadar sürer. Bu evrede hızlı bir virus
replikasyonu vardır; ama oluşan immün tolerans nedenile karaciğer hasarı ortaya çıkmaz.
İmmün tolerans evresi neonatal enfeksiyonda yıllarca uzayabilir. 2.evrede immün sistemin
aktive olmasıyla viral klirens tetiklenir ve karaciğerde gelişen nekroenflamatuar hasara bağlı
olarak hastalığın klinik tablosu ortaya çıkar. Akut hastalıkta tanı konduğu sırada HBV
markerleri (HBsAg, HBeAg, anti-HBc IgM ve IgG) pozitif ve aminotransferazlar yükselmiş
bulunur. Bu evrede virus yükü azalmaya başlar. Kronik hastalarda 2.evre yıllarca sürer;
hastalık siroz ve hepatosellüler karsinoma ile sonuçlanabilir. 3.evrede virusla enfekte
karaciğer hücreleri giderek temizlenir; viral replikasyon durdurulur. Ancak S geni konak
hepatosit genomuna entegre olmuşsa HBsAg pozitif olmakta devam eder. 4.evrede tam şifa
oluşmuştur.
HBV direkt sitopatik etki göstermez. HBV transgenik farelerde, HBV gen ürünlerinin ve
replikasyon proçesinin, normal koşullarda hepatositler için direkt sitopatik olmaması da bu
görüşü destekler (9). Gerek hastalık tablosunun oluşması, gerekse konağın virustan
temizlenmesi (şifa), esas itibarile hücresel immün yanıtlara bağlı olarak gelişir (10).
Akut olgularda, viral protein epitoplara karşı CD4+ T hücre proliferasyonu, IL-2, IFN-γ ve
TNF-α yapımı ile karakterize, Th1 tipinde güçlü bir T hücre yanıtı vardır. Nükleokapsid
antijenleri, viral klirens için immün tepkinin özellikle yöneldiği hedef moleküllerdir (11).
HBcAg/HBeAg-spesifik Th hücre yanıtı birçok epitopun tanınmasını sağlayan bir
heterojenisiteye sahiptir.
Ne enfeksiyon, ne de replikasyon için gerekli olmadığı bilinen HBeAg’nin fonksiyonu belli
değildir; antijenisitesi düşüktür ve HBV transgenik fare, HBeAg’ye karşı antikor oluşturmaz.
Buna karşılık, HBcAg’nin immünojenisitesi çok yüksektir (12). HBeAg’den farklı olarak,
HBcAg hem T hücrelerine bağımlı, hem de T hücrelerine bağımsız yoldan, yani doğrudan
virus-spesifik B hücrelerini endükleyerek anti-HBc antikorları oluşturabilir (13). Yüksek
titrede anti-HBc yanıtı, HBV ile enfekte kişilerin hepsinde erkenden ortaya çıkar ve çok uzun
sürede yavaş azalır. Buna karşılık, anti-HBe serokonversiyonu geç olarak gerçekleşir ve
HBeAg’nin kaybolmasından sonraya kalır. Rekombinan proteinlerle immünizasyondan sonra
HBcAg, tercihen Th1 benzeri bir immün yanıt endüklediği halde, HBeAg’ye karşı tercihen,
anti-viral temizleme mekanizmalarını zayıflatan Th0 veya Th2 tipi bir immün yanıt gelişir (9).
Th1 fonksiyonel fenotipi ile CD4+ T hücrelerinin, HBV enfeksiyonunda antiviral etkinlik
gösterdikleri düşünülür (14). HBeAg ise, neonatal enfeksiyondaki toleranstan sorumlu olduğu
(15) gibi, yetişkinde enfeksiyon sırasındaki immün yanıtı da modüle etmektedir (10,16).
FasL’nin ağırlıklı olarak, Th1 hücrelerinde eksprese ettiği bilinmektedir. Th2 hücreleri ise,
yüksek düzeyde Fas sinyalizasyonunu inhibe eden Fas-asosye fosfataz 1 eksprese ederler.
Dolayısıyla, Th1 hücreleri, aktivasyonla endüklenen apoptoza, Th2 hücrelerinden daha
duyarlıdırlar. HBeAg-spesifik Th1 hücrelerinin periferde Fas yolundan apoptozla telef
oldukları ve profilin, IL-10 sentezleyen ve HBeAg/HBcAg-spesifik CTL klonlarının
büyümesini inhibe eden Th2 fenotipine kaydığı düşünülmüştür (17). Nitekim, kronik
enfeksiyonun “tolerans fazı” sırasında bazı hastalarda karaciğerde hasarlayıcı bir alevlenme
olur ve serum aminotransferaz düzeyleri yükselir. Bu olay, HBeAg’nin anti-HBe’ye
serokonversiyonu ile birliktedir ve viral klirens ile sonuçlanır (18). Bu alevlenme sırasında
HBeAg-spesifik toleransın kırılmasıyla birlikte, virus-spesifik Th aktivitesinin şiddetlendiği
ve Th2 fenotipindeki immün yanıtın Th1 tipine döndüğü görülmüştür (17,19). Bu modüle
edici etkiyi düşündürebilen başka gözlemler de vardır. HBeAg-negatif prekor mütant suşlarla
oluşan akut enfeksiyonların seyrek olmayarak fülminan seyrettiği veya HBeAg’nin
kaybolduğu kronik olguların hızla kötüleştiği bildirilmiştir (20, 21). HBeAg-spesifik Th2
hücreleri, HBcAg-spesifik Th1 hücre yanıtlarını aşağı regüle edebilir. Böylece, HBeAg
sekresyonunun, ne virusun eliminasyonuna, ne de konağın ölümüne neden olabilecek bir
immünolojik hasara izin vermeksizin (küratif veya destrüktif olmaksızın) enfeksiyonun uzun
devamına yolaçan bir davranış ortaya koyduğu söylenebilir (16).
Asemptomatik HBV taşıyıcılarında Th2 profili gözlenir (18). HBV enfeksiyonunda HBsAg
spesifik Th2 hücrelerin dominansı ile kronisite arasında bir ilişki bulunabileceği
düşünülmektedir (22). Bu nedenle HBcAg/HBeAg- spesifik Th1/Th2 hücrelerinin dengesi,
karaciğer hasarını ve viral klirensi regüle etmede önemli görünüyor (10).
Öte yandan, erken (preklinik) dönemde envelop antijenlerine karşı da spesifik CD4+ T hücre
yanıtı muhtemelen vardır ve düşük titrede anti-HBs antikorların sentezlendiği gösterilmiştir
(23). Bu antikorlar HBsAg ile kompleks yapmış durumda bulunurlar. Nitekim, prodromal
dönemde, ateş yükselmesi, döküntü ve artrit ile seyredebilen ekstra hepatik sendromun bu
immün komplekslerle oluştuğu bildirilmiştir (5). Ancak, erken oluşan bu antikorlar hızla
tükenirler. Anti-HBs antikorların aktif dönemde ölçülebilir düzeyde gözükmeyişi, HBsspesifik B hücrelerinin, membrana bağlı reseptör immünglobülinleri aracılığı ile HBsAg
partiküllerini bağladıklarında, HBs-spesifik, HLA klas-I (ve belki ayni zamanda klas-II ) ile
kısıtlı CTL’lerin saldırısıyla spesifik B hücrelerin büyük ölçüde eliminasyonu sonucu olabilir
(24). Böylece anti-envelop (nötralizan) antikorların yapımı gecikir ve genellikle, ticari kitlerle
gösterilebilir düzeyde ortaya çıkışları, HBsAg’nin kaybolmasını (spesifik CTL etkisinin
kalkmasını) gerektiren bir pencere dönemini izler. HBcAg-spesifik Th hücrelerinin
aktivasyonu, HBV envelop-spesifik B hücrelerinin nötralizan (anti-HBs) antikor yapımına da
yardım edebilir (İntermoleküler / intrastrüktürel T hücre yardımı) (25). Nadiren, şifa oluştuğu
halde HBsAg pozitif kalabilir. Bunun, S geninin konak hepatosit genomuna
entegrasyonundan ileri geldiği düşünülür (8). Bu takdirde anti-HBs antikorlar HBV
klirensinden sonra bile detekte edilmeyebilirler (10).
Viral klirenste CTL’lerin kritik rol oynadıkları kesindir (10). HBV enfeksiyonunun, virusun
klirensi ile mi, yoksa persistansı ile mi sonlanacağını, büyük ölçüde CTL yanıtının gücü
belirler (10,26). HBV-spesifik CTL yanıtlarının poliklonalitesi ve mültispesifitesi antiviral
aktivitede büyük önem taşır (27). Akut HBV enfeksiyonunda CD8+ T hücre proliferasyonu
ve aktivasyonu artmış bulunur. Bu durum kronik enfeksiyonda görülmez. Akut HBV
enfeksiyonu sırasında HBsAg, etkin bir CTL yanıtını endükler; kronik enfeksiyonda bu yanıt
sınırda kalır. Kronik enfeksiyonda nükleokapsid antijenlere spesifik T hücre yanıtlarının viral
klirens için daha uygun olduğu sanılmaktadır (10).
Virusta, envelop, kor ve polimeraz genlerinin kodladığı ve belirli HLA molekülleri ile kısıtlı
immünodominan bazı aminoasid sekansları idantifiye edilmiştir. Örneğin, birçok envelop ve
polimeraz proteini ile bir nükleokapsid antijeninin 18-27 sekansı, HLA-A2 pozitif, kendini
sınırlayan (şifa ile biten) akut olgularda büyük sıklıkla gösterilmiştir. Ayrıca, HBV’nun bir
bölgesi, HLA klas-II ile kısıtlı T hücre yanıtlarını da stimüle etmektedir. Bu güçlü sekansın
(epitopun) kronik hastalarda peptid bazlı terapötik aşıların başlıca komponenti olabileceği
düşünülmüştür (26). Periferik kandaki HLA-A2 ile kısıtlı CTL’lerin HBV ile kodlanan
antijenlere yanıtı poliklonal ve mültispesifiktir (28).
Hepatit B olgularında (özellikle fülminan olgularda) apoptozun olaylandığı kesindir (29). Bu
mekanizma ile enfekte hücreler CTL aracılığı ile sitolitik yoldan ortadan kaldırılırlar.
Fülminan hepatitin, Fas (hepatositte)-FasL (CTLde) karşılıklı ilişkisi sonucu, apoptozun da
katıldığı nekroenflamatuvar yaygın hepatosit hasarına bağlı olabileceği düşünülmüştür (30).
Fülminan gidişte, prekor proteini (HBeAg)-negatif suşların provoke edici rolü üzerinde de
durulmuştur (20). Ancak, bu yaygın ve kontrolsuz karaciğer hasarının patogenezi çok açık
değildir. Apoptozda daha çok Fas - FasL sistemi çalışır. CD8+ T hücrelerinin karaciğer
patojenlerine karşı dirençte önemli hücreler oldukları bilinir. Bu direncin, enfekte
hepatositlerin apoptozu ile oluşabileceği gibi, belki daha çok, erken dönemde bu
lenfositlerden salınan sitokinlerle viral replikasyonun aşağıya çekilmesi suretile, hücreleri
hasarlamadan da oluşabileceği kuvvetle düşünülmektedir.
Uzun yıllar, viral klirensin, virus-spesifik CTL’ler tarafından sitolitik yoldan sağlandığına
inanılmıştır. Transgenik farelerde gösterilmiştir ki, HBV gen ekspresyonu ve replikasyonu,
karaciğerdeki bütün hepatositlerde non-sitopatik antiviral proçeslerle, neredeyse tamamen
durdurulabilir (31,32,33). Bu olaylar sırasında hepatositlerin sadece %1 kadarı harabolur
(31). Virus-spesifik CTL’ler karaciğerde HBV gen ekspresyonunu ve replikasyonunu,
hücreyi öldürmeden sona erdirebilirler. Bu etki, antijenin tanınmasını takiben CTL’den
salınan IFN-γ ve TNF-α gibi potent sitokinler aracılığı ile sağlanır (31). IL-2 ve tip-I
interferonlar viral replikasyonun kontrolunda daha az etkili bulunmuşlardır (10). Bu HBVspesifik süpresyonun, HCV veya HAV süperenfeksiyonu ile de ortaya çıkabileceği düşünülür
(31). Öyle görünüyor ki, antiviral (non-sitolitik) immün mekanizmalar, akut gidişli tipik
HBV enfeksiyonu süresince, destrüktif (sitolitik) mekanizmalardan daha önce ve daha
etkin biçimde rol alırlar. Böylece, viral DNA’nın enaz % 90’ı bu yolla elimine edilir (33).
Ancak bu organ koruyucu non-sitolitik viral klirens mekanizmasının virusun konakta
kalmasına yolaçabileceği de düşünülmüştür (33).
Viral hepatit patogenezinde sitokinlerin rolü de araştırılmıştır.Ancak yapılan çalışmalardan
elde edilen sonuçlar hayli karışıktır; intrahepatik profili yansıtmayabilirler ve bunlardan belli
sonuçlar çıkarmakta güçlük vardır. Bir çalışmada, fülminan hepatitli hastalarda yüksek IL-10
ve TNF-α düzeylerinin fatal sonuçla asosye olabileceği (34); bir diğer çalışmada, kronik
hepatit B olgularında serumda sIL-2R ve IL-10 düzeyi belirgin olarak yüksek bulunduğu (35)
bildirilmiştir .
Son zamanlarda, Th1 fenotipinin potent endüktörü olarak IL-12’nin HBV patogenezindeki
konak yararına olumlu rolü üzerinde durulmaktadır (36). Karaciğer içindeki monosit ve
makrofajlarda IL-12 yapımı IFN-γ endüksiyonuna, NK hücre aktivasyonuna ve CTL
proliferasyonuna neden olur. IL-12, Th2 yanıtını Th1 dominansına kaydırır. Kronik HBV
enfeksiyonunda IL-12 yapımı bozulmamış gibi görünmekle beraber, Th1 sitokin yanıtını ve
sonuçta HBe serokonversiyonunu endüklemesi için, bunun belirgin biçimde arttırılması
gerektiği ileri sürülmüştür (18).
Prensip olarak, akut enfeksiyondan iyileşmede sellüler ve hümoral immün yanıtlar bir bütün
olarak önem taşırlar. T hücre yanıtları enfekte hücreleri temizler; hümoral yanıtlar ise
dolaşımdaki viryonları bloke eder ve hepatositlerin enfeksiyona karşı korunmasını sağlar.
HBV persistansı, enfeksiyonun alındığı yaşa yüksek düzeyde bağımlı görünmektedir.
Bebeklik ve erken çocukluk çağında alınan enfeksiyon çoğunlukla persiste ettiği halde,
erişkin yaş enfeksiyonunun % 95 kadarı kendiliğinden iyileşmektedir (5,31). Bizim
izlediğimiz erişkin 250 akut B hepatiti olgusunda bu oran % 1 civarında bulunmuştur
(yayımlanmamış bulgu). Biz, ülkemizdeki erişkin akut olgulardan gelişen kronisitenin hayli
düşük olduğunu sanıyoruz. Siroz ve hepatosellüler karsinoma yönünden büyük risk getirdiği
için HBV enfeksiyonunda kronisitenin nasıl oluştuğu yoğun biçimde araştırılmaktadır.
HBV persistansındaki mekanizmanın iyi aydınlatıldığı söylenemez. Ancak biliyoruz ki,
virusun klirensten kurtulması için başlıca iki yol vardır: 1. Virusun T hücreleri tarafından
tanınmaktan kurtulması (zayıf peptid sunumu, antijenik değişim, virusun immün sistemden
korunmuş yerlerde saklanması); 2. Konak immün yanıtının baskılanması (Th1 sitokin
fonksiyonunun azalması, virus-spesifik T hücrelerinin tolerize olması veya tükenmesi).
Viral persistansın, konağın immünogenetik yapısı ile ilişkisi üzerinde durulmuştur. Kaliteli
immün yanıtın ve nötralizan antikor yapımının başlaması, herşeyden önce, antijenik
epitopların, T hücre reseptörüne (TCR) üstün bağlanma yeteneğine sahip HLA klas-II allelleri
ile CD4+ T hücrelerine sunulmasını gerektirmektedir. Spesifik antijenle aktive olmuş CD4+ T
hücrelerinin, uygun CD8+ CTL yanıtı için de gerekli olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, klasII allelleri üzerinde israrlı biçimde durulmaktadır. Gerçekten bazı klas-II allellerinin HBV
persistansında önemli olabileceği anlaşılmıştır. Örneğin, zayıf peptid sunumu yapabilen klasII moleküllerini kodlayan HLA-DR2 ve HLA-DR7’nin persistan HBV enfeksiyonu ile asosye
olduğu (37); buna karşılık, HLA-DRB*1302 ve onun bir süpertipi olan HLA-DR6 allelinin
persistansa karşı koruduğu gösterilmiştir (38). Oldukça büyük sayılara dayanan son
çalışmalar, HBV persistansının DQA1*0501, DQB1*0301 ve özellikle DRB1*1102 alleli ile
sıklıkla asosye olduğunu göstermiştir (39).
Konakta opsonik indeksin düşmesine yolaçan mannoz bağlayan lektin kodonlarındaki
mütasyonun da HBV persistansı ile asosye olabileceği ileri sürülmüştür (40). Ayrıca, adezyon
moleküllerindeki alterasyonların, efektör hücreler ile hedef hücreler arasındaki bağlayıcı
temasın (etkileşimin) azalmasına yolaçabileceği de bilinmektedir.
HBV enfeksiyonunun kontrolunda CTL’lerin çok önemli oldukları ve kronik enfeksiyonlu
hastalarda CD8+ T hücre yanıtlarının hiç veya zayıf düzeyde olduğu gösterilmiştir (5).
Çalışmalar, CTL’lere antijen sunumundaki defektlerin kronisite oluşumundaki önemini
vurgular yöndedir. Bu defektler değişik yerlerde ortaya çıkabilirler. Burada, viral antijenlerin
CTL’ler tarafından tanınması için hücre içindeki gerekli işlemlerin anahtar komponenti olan
katalitik proteazomların HBV’nun X proteini ile bağlanarak bloke olması (32,41); antijenik
peptid transportundaki ve MHC moleküllerinin ekspresyonundaki diğer alterasyonlar; HLAA2 ile kısıtlanmış CTL’ler tarafından tanınan epitoplarla gösterildiği gibi, orijinal
immünodominan peptidler içindeki mütasyonlar, peptidin spesifik TCR ile ilişkisini önleyerek
virusun immün yanıtlardan sıyrılmasına yolaçabilirler. Bazı mütant peptidler ise, TCR ile
ilişkiye girdikleri halde tam bir stimülatör sinyal oluşturmayarak ve anerjiyi endükleyerek
antagonist etki gösterirler (42).
HBV’nun konakta immün sistemden saklanmasının mümkün olduğu da ileri sürülmüştür.
Klinik ve serolojik tam rezolüsyondan sonra, uzun yıllar boyunca (belki yaşam boyu) HBV
DNA’nın serumda ve özellikle periferik mononükleer hücrelerde detekte edilebileceği; hatta
HBV DNA gösterilmese bile, çok az sayıda virusun yıllarca organizmada kalabileceği
bildirilmiştir (33,43).
Bilindiği gibi, yaşamın erken döneminde, muhtemelen yoğun prekor antijeninin endüklediği
apoptoza bağlı olarak, virus-spesifik T hücrelerinin tükenmesi veya toleransı “neonatal
tolerans”a yolaçar. Benzer biçimde, yetişkinde T hücrelerinin spesifik antijene yoğun biçimde
maruz kalmalarının, T hücre apoptozuna yolaçarak virusun persistansına neden olabilmesi
mümkündür. Genelde, kronisitenin patogenezinde birden fazla tetikleyici nedenin birlikte
yeralmış olabileceği de düşünülür.
HCV Enfeksiyonunda İmmünopatogenez
HCV’nun, E2 envelop proteini ile, hepatositler ve B lenfositleri dahil bazı hücrelerde eksprese
eden bir tetraspanin olan CD81 moleküllerine bağlanarak hücreye girdiği ileri sürülmüştür
(44). HCV alındıktan bir hafta sonra viremi başlar. İmmünokompetan kişide bunu, birkaç
hafta içinde aminotransferazlardaki yükselme izler ve bundan haftalar veya aylar sonra
ölçülebilir (gecikmiş) antikor yanıtları ortaya çıkar.
Hücre kültürü modelinin bulunmayışından dolayı virusun direkt sitopatojenitesi güvenilir
biçimde test edilememekle beraber, HCV çok muhtemelen sitopatik etki göstermez (45). HCV
yapısal proteinlerini eksprese eden transgenik fare karaciğerinde belirgin hasar
saptanmamıştır. (46). Yine, insanda HCV uzun süre karaciğerde hasar yapmaksızın persiste
edebilir. Öte yandan, karaciğerde lobüler CD8+ T hücre sayısı ile ALT düzeyleri arasında
belirgin korelasyon vardır. (46); fakat viremi düzeyleri ile karaciğer hasarının derecesi
arasında anlamlı bir ilişki gösterilmemiştir (47). Ciddi hepatik enflamasyonda β-2
mikroglobülin ve adezyon moleküllerini eksprese eden hepatositler boyunca çok sayıda
CTL’lerin yeraldığı gözlenir. Bunlar, histopatolojik hasarın temelde virusun direkt etkisinden
çok immün mekanizmalarla oluştuğunu işaret eder. Bununla beraber, HCV, immünglobülin
defektli veya transplantlı hastalarda veya ilerlemiş HIV enfeksiyonu gibi immün yetmezliği
olan hastalarda, beklenenden daha agresif gidiş gösterebilir. Bu durum, bazı koşullarda konak
immün yanıtından çok, virusun direkt sitopatik etkisinin söz konusu olabileceğini düşündürür.
Akut olgularda, strüktürel birçok viral antijene karşı belirgin CD4+ T hücre proliferasyonu
gelişir. Bu hücreler IL-2 ve IFN-γ sekrete ederler, fakat IL-4 ve IL-10 sekrete etmezler.
Böylece tipik Th1 yanıtı ortaya çıkar (48). Kronik hepatit C olgularında karaciğer biyopsileri
ile gösterildiği gibi, serumda TNF-α düzeyleri enflamasyonun gelişimini; TGF-β ise fibrozisin
derecesini yansıtabilir.(49).
HCV’na karşı oluşan hümoral ve sellüler immün yanıtlar poliklonal ve mültispesifiktir (39).
Sitokin yapan CD4+ T ve CD8+ T hücreleri muhtemelen hem virus replikasyonunun
baskılanmasında, hem de karaciğer hasarının oluşmasında önemli rol oynarlar (46,48).
HCV enfeksiyonunda, karaciğer hücre hasarından sorumlu mekanizmalar aslında iyi
anlaşılmamıştır. Burada hem nekrozun, hem de apoptozun operatif olabileceği düşünülür.
Bilindiği gibi, karaciğeri enfiltre etmiş FasL-pozitif CD8+ T hücreleri, artmış Fas molekülü
eksprese eden hepatositleri sitolize uğratırlar (50,51). Apoptozun HCV enfeksiyonunda arttığı
ve bunun, histolojik aktivite indeksi ve karaciğeri enfiltre etmiş CD8+ T hücre miktarı ile
pozitif korelasyon gösterdiği, fakat aminotransferaz düzeyleri, HCV yükü veya genotip ile
korelasyon göstermediği bildirilmiştir (52). Bu, biyokimyasal aktivite ile karaciğerin
histolojik hasarı arasında korelasyon olmayabileceğini de kısmen açıklar. Temelde, HCV kor
proteini Fas ve TNF-α aracılığı ile tetiklenen apoptozu, NF-κB aktivasyonuna bağımlı olarak
inhibe eder (53,54,55). Bu durum HCV replikasyonu için selektif bir avantaj yaratır ve
virusun antiviral savunma mekanizmalarından sıyrılmasına yardımcı olabilir.
HCV enfeksiyonunun nasıl kontrol edildiği; şifa ya da kronikleşmeyi belirleyen
mekanizmanın ne olduğu iyi anlaşılmamıştır. Anti-viral antikorlar virusla birlikte bulunurlar
ama onu nötralize etmezler. HBV enfeksiyonundan farklı olarak, HCV enfeksiyonunda şifayı
işaret eden spesifik bir antikor paterni de yoktur. Gösterilmiştir ki, şifa ile iyileşen hastalarda,
HCV genomunun, envelop 2/non-strüktürel 1 gen segmentinin başlatıcı (upstream) ucunda
yeralan HVR1’e karşı, kronikleşen olgularda görülenden daha hızlı bir antikor yanıtı oluşur ve
bu, enfeksiyonun klirensini işaret edebilir (56). HVR1’e karşı oluşan antikor havuzundaki
bazı antikorların nötralize edici kapasite taşıdıkları düşünülüyor (46). Böyle olsa bile,
koruyucu anti-HVR1 immün yanıt doğal enfeksiyondan sonra hızla düşer. Bu düşme, kor ve
non-strüktürel virus proteinlerine karşı oluşmuş antikor titrelerinin düşmesinden daha hızlıdır
ve bu durum, iyileşmiş HCV enfeksiyonunun neden iyi bağışıklık bırakmadığını açıklayabilir
(56). Keza, şempanzeler de reenfeksiyona duyarlı bulunmuşlardır (57,58). Erken anti-HVR1
yanıtı ile HCV enfeksiyonunun rezolüsyonu arasında anlamlı bir ilişki vardır (56). Genel bir
ifade ile, akut HCV enfeksiyonunda erken ortaya çıkan antiviral T hücre yanıtının gücünün
enfeksiyonun rezolüsyonunda önemli rol oynadığı söylenebilir.
CD8+ T hücrelerinin, virusun strüktürel ve non-strüktürel proteinlerindeki birçok epitopu
tanıdığı gösterilmiştir (46). HCV-spesifik CTL aktivitesi periferik dolaşımdan çok
karaciğerde bulunur. Kronik hastaların periferik kan lenfositlerinde belirgin CTL aktivitesi
saptanmamıştır. Karaciğer içindeki HCV-spesifik CD8+T hücre sayısının, periferdekinin 190
katına kadar artabileceği gösterilmiştir (59). Bu durum, spesifik CTL’lerin enfeksiyon
sırasında belirgin bir kompartmanlaşma gösterdiğini ortaya koyar (46,60). CTL yanıtı,
çoğunlukla daha düşük viremi düzeyi ve daha aktif karaciğer hastalığı ile paralellik gösterir
(60). Ortaya çıkan bu sellüler ve hümoral yanıtlara rağmen, HBV enfeksiyonundan farklı
olarak, HCV enfeksiyonunun, olguların % 50-80 kadarına varan yüksek oranda kronikleşme
gösterdiği bilinir. Burada başarılı immün yanıtların mülti-spesifik ve CD4+ T hücreleri için
major rolün sürekli olması gerekir
( 61). Aslında CTL’ler karaciğer hasarının bir nedeni olsalar da viral replikasyonu sınırlamada
belli bir role sahiptirler (46). Kronik viral enfeksiyonda CD8+ T hücre yanıtlarının sürekliliği
için CD4+ T hücrelerinin de gerekli olduğu bilinmektedir (62).Öte yandan, olarak, kronik
HCV enfeksiyonunda CTL yanıtının kronik HBV enfeksiyonundaki spesifik CTL yanıtından
daha güçlü olabildiği ortaya konmuştur. Kronik hepatit C’de karaciğeri enfiltre eden T
hücrelerinin çoğu IFN-γ sekrete edebilen Th1 hücreleridir ve intrahepatik IFN-γ ve IL-2
düzeyleri kronik hepatit B’dekinden daha yüksek bulunmuştur (63). Fakat ilginç olarak, HCV
ile enfekte kişilerde IL-10 sekrete eden regülatör T hücrelerinin, IFN-γ sekrete eden Th1
hücreleri ile birlikte sirküle ettikleri ve bu iki zıt etkili CD4+ subtip hücresinin HCV kor
proteininin ayni epoitopunu tanıdıkları gösterilmiştir.
HBV ve HCV enfeksiyonlarının karaciğerdeki sitokin profillerinin ve muhtemelen persistans
mekanizmalarının farklı olduğu anlaşılmaktadır. Bununla beraber yeni çalışmalar, akut HCV
rezolüsyonu için CTL yanıtının önemini doğrulamaktadır. Bu yanıtın birden fazla HCV
epitopuna karşı oluşmasının ve bu farklı epitoplara karşı tepki koyan CD8+ T hücrelerinin,
enfeksiyonun erken döneminde birlikte operasyonel olmalarının gerektiği gösterilmiştir (64).
Çünkü, akut HCV hastalarında ilk 6 ay süresince klas-I kısıtlı çeşitli HCV epitoplarına karşı
etkin bir CD8+ T hücre yanıtı oluşmakta, ancak ilk 6 aydan sonra (kronik karakter kazanmış
hastalarda) bu yanıt belirgin biçimde düşmektedir (65). Buna göre, IFN-γ sentezleyen HCVspesifik CD8+ T hücre etkinliği ile akut HCV eradikasyonu (viral klirens) arasında oldukça
keskin bir ilişki var gibi görünmektedir. Ancak bu etkinin 6 aydan sonra neden tükendiği
açıklanmaya muhtaçtır.
Nötralizan epitopları taşıdığı düşünülen HVR1 bölgesi kronisitenin oluşması yönünden yoğun
biçimde araştırılmıştır. Bu bölgeye karşı oluşturulmuş hiperimmün serumun şempanzeleri
HCV enfeksiyonundan koruduğu gösterilmiştir (66). HVR1’deki yüksek mütasyon oranının,
konağın immün gözetiminden kaçabilen türümsü varyantların (quasispecies) oluşmasına ve
böylece enfeksiyonun persistansına yolaçabileceği ileri sürülmesi mantıklı görünmektedir
(48,67,68). İmmün seleksiyon, bu çok sayıdaki türümsü varyantların oluşumunda önemli role
sahip görünmektedir. Çünkü agamaglobülinemi’li bir hastada uzun yıllar boyunca HVR1
bölgesinde bir varyasyon gözlenmemiştir. (69). Enfeksiyon süresince oluşan sekansiyel
değişimler, önceden oluşmuş antikorlar tarafından tanınmazlar. Kronik HCV enfeksiyonunda
kaçak mütantların sıklıkla ortaya çıkması CTL yanıtının en güçlü olduğu erken dönemde olur.
Enfeksiyonun geç döneminde kaçak mütant oranı son derece düşük bulunmuştur (70).
Şempanze modelinde persistan HCV enfeksiyonunun, CTL epitopunda mütasyonun ortaya
çıkması ve bunu takiben HCV-spesifik CTL yanıtının kaybolması ile birlikte olduğu
gösterilmiştir (46). HCV immün yantı da baskılayabilir.Gerçekten, HCV kor proteini vaksinya
virusuna karşı konak immün yanıtını, virus-spesifik CTL yanıtını ve sitokin yapımını aşağı
çekerek, inhibe etmişitir (71).
Yeni olarak, RF sentezleyebilen intrahepatik B hücre klonlarının ve HCV reseptörü taşıyan B
lenfositlerinin gösterilmesi ve bu hücrelerin virus ile selektif olarak enfekte olabilmeleri, B
hücrelerinin, HCV enfeksiyonuna immün yanıtta önemli rol oynayabileceğini
düşündürmüştür. Naturel antikor sentezleyen ve otoimmüniteye yatkın CD5+ B hücrelerinin
kronik HCV enfeksiyonunda periferik kanda belirgin artış gösterdiği bildirilmiştir (60).
Periferik kandaki CD5+ B hücre sayısı ile histolojik aktivite indeksi arasında negatif
korelasyon bulunmuştur (Progressif hastalığa karşı koruyucu etki). Bu hücreler, HCV ile
asosye otoimmün ve lenfoproliferatif patolojilerin örtaya çıkmasında önemlidir (72). Ancak,
CD5+ B hücreleri ile HCV arasındaki ilişkilerin daha fazla aydınlatılmasına gerek vardır.
Öte yandan, konağın immünogenetik faktörleri ile HCV genotip yapısının, HCV
enfeksiyonunun gidişini birbirinden bağımsız olarak etkileyebilecekleri de düşünülmüştür.
HCV-spesifik CD4+ T hücre yanıtının güçlü ve sürekli olması HCV enfeksiyonunun
eliminasyonunda çok önemli görünüyor (61). Şifa için, klas-II allel molekülün, antijenik
epitopu, güçlü ve sürekli biçimde TCR’ne sunması gerekir. Çünkü temelde, kişinin HCV
taşıyıcısı olma veya spontan şifaya kavuşma olasılığını etkileyebilen genetik faktörler
yeralırlar ve bu faktörler kromozomal düzeyde HLA klas-II moleküllerine yakın bir yerde
lokalize olmuşlardır (73). Gerçekten, hastalığın persiste etmesi ile klas-I allelleri arasında bir
ilişki gösterilememiş olduğu halde, klas-II allel’leri ile belirgin bir ilişkinin varlığı ortaya
konmuştur. DQB1*0301 (DRB1*1101 ile bağlantılı) allelleri ile spontan HCV klirensi
arasında böyle anlamlı bir ilişki bulunduğu bildirilmiştir (74,75). DRB1*1101 alleli tarafından
sunulan NS3 bölgesine ait bir immünodominan epitop 12 spesifik CD4+ T hücresinden 8’i
tarafından tanınmıştır. HLA-DR5 alleli de kronik HCV enfeksiyonuna karşı koruyucu
bulunmuştur. Bu alleli taşıyanlarda enfeksiyon asemptomatik gidiş gösterir (76). Buna
karşılık, HLA-DRB1*O3011-DQB1*0201, DRB1*0701, DRB1*1001 ve DRB4*0101
allelleri HCV persistansı ile ilişkili bulunmuşlardır (74). Öte yandan, otoimmün olaylar HLADR4 allelini ve HLA-A1B8DR3 haplotipini taşıyanlarda anlamlı olarak daha sık saptanmıştır
(77). Ayrıca virus yönünden, genotip 1b’nin daha ciddi ve IFN tedavisine dirençli HCV
enfeksiyonuna yolaçtığı bilinmektedir.
HCV kor proteininin memeli hücrelerinde β-lenfotoksin reseptörüne bağlandığının
gösterilmesi ve bu reseptörün lenfoid organ hücrelerindeki sinyalizasyonda önemli rolü
bulunması, bu viral proteinin immünomodülatör bir fonksiyona sahip olabileceğini
düşündürmüştür (78).
Viral persistansın analiz edilmesindeki güçlük, esas itibarile, gerekli hücre kültür sisteminin
ve sorulara yanıt aranabilecek bir hayvan modelinin henüz mevcut olmayışından
kaynaklanmaktadır. Özetle, viral persistans için başlıca şu olasılıklar dikkate alınabilir:
HBV’dan farklı olarak, HCV’nun enflamatuvar sitokinlere duyarsız olması veya bu
sitokinlerin yetersiz düzeyde kalmaları; antijen sunumu işlemlerinin inhibisyonu; sitotoksik
mediyatörlere immün yanıtın modülasyonu; CTL epitoplarının mütasyonel inaktivasyonu;
CTL epitoplarının CTL antagonistlerine mütasyonel dönüşümü ve enfeksiyonun immünolojik
sistemden korunmuş dokulara yerleşmesi (79). Burada en önemli komponent konağın MHC
tarafından yazdırılan epitop seleksiyonunun durumudur. O halde, HCV’na karşı oluşan konak
immünitesini kavramak için T lenfosit yanıtlarında rol alan peptidlerin ayrıntılı biçimde
anlaşılmasına gereksinim vardır (80). HCV’nun, HIV-1 ile koenfeksiyon durumunda
lenfotropik karakter taşıdığı ve monosit/makrofajlar,T lenfositleri ve CD19+ hücrelerde (B
lenfositleri) replike olabileceği bildirilmiştir (68).
Öte yandan bazı çalışmalar, HCV kor proteininin hücresel proto-onkogenlerle, transkripsiyon
düzeyinde ilişkiye girdiğini ve böylece hücre proliferasyonunu hızlandırarak hücre
büyümesini etkileyebileceğini gösteriyor. Kor proteini c-myc promoterini aktive eder;
p53 promoterinin transkripsiyonel aktivitesini baskılar; HER-2 (neu-onkogen)
ekspresyonunu amplifiye eder (81). Dolayısıyla, HCV kor proteininin onkojenik bir potense
sahip olduğu anlaşılmaktadır. Yeni olarak, kronik HCV viremisi gösteren ve uzun yıllar
izlenmiş hastalarda, persistan karaciğer hasarının (persistan ALT yüksekliğinin)
hepatosellüler karsinoma gelişmesinde önemli rol oynadığı bildirilmiştir (82).
Grubun Diğer Virusları ile Oluşan Hepatitlerde İmmünopatogenez
Hepatit A virusu (HAV) antijenik varyasyon göstermez. Virusun direkt sitopatik etkisi
bilinmiyor (83). Hem viral klirensten, hem de histopatolojiden HAV-spesifik CTL’lerin
sorumlu olduğu kabul edilir. Hastalığın akut evresinde HAV’nun major kapsid polipeptidi
VP1’e karşı dominan IgM ve IgG antikor yanıtları ortaya çıkar. Bizim de gösterdiğimiz gibi,
hastalığın erken dönemi içinde, anormal düzeyde total IgM artışı ve subklinik dolaşan immün
komplekslerin oluştuğu görülebilir (84). Nekahatte anti-VP3 ve anti-VP0 (VP4 ve VP2’nin
prokürsörü) antikorlar da oluşur. Dolaşımdaki antikorlar intakt hücrelere bulaşmayı ve
yayılmayı önlerler. Non-sekretuvar spesifik IgG izotip antikorlar süresiz olarak serumda
bulunurlar ve yaşam boyu bağışıklık bu tip antikorlarla sürdürülür (83). Virus persistans
göstermez ve bağışıklık tamdır. Ancak, immün süpresif etki (örneğin karaciğer
transplantasyonu) reenfeksiyona yolaçabilir.
Hepatit D virusunun, kendine özgü bir envelop’a sahip bulunmayan inkomplet bir virus
olduğu bilinir. Virusa karşı, HBV’den bağımsız oluşan immün yanıtların nitelikleri iyi
bilinmemekle beraber, histopatolojinin immün mekanizmalarla oluştuğu sanılmaktadır (85).
Hepatit E virusuna (HEV) karşı konak immün yanıtları henüz yeterince açıklık
kazanmamıştır. Virusun immünodominan epitoplara sahip olduğu gösterilmiştir. HEV geniş
sekans varyasyonları göstermez. Akut enfeksiyondan sonra kronikleşme olmamakla beraber,
oluşan koruyucu immünitenin birkaç yılda azalarak kaybolduğu sanılıyor.
Hepatit G virusu (HGV) hakkındaki bilgilerimiz de henüz çok noksandır. Virusun karaciğerde
replike olduğu gösterilmemiştir ve hepatit oluşturduğu hususunda büyük kuşkular vardır.
Virus sitopatik etki göstermez ve replikasyon ekstrahepatik olabilir. Araştırmalar, GB
viruslarının karaciğerde hastalık yapmaksızın hepatositlerde replike olduğunu göstermektedir
(86). HGV enfeksiyonunda önemli oranda kronisite söz konusu olmakla beraber, akut
enfeksiyonların büyük çoğunluğunun HGV’den temizlendikleri bildirilmiştir (87). HCV ve
HBV ile koenfeksiyon seyrek değildir. HGV’nun envelop 2 (E2) bölgesine karşı oluşan
antikorlar enfeksiyonun sonlandığının bir göstergesi sayılır. Çünkü HGV-RNA’nın klirensi,
genellikle HGV-E2 antikorlarının ortaya çıkışı ile birlikte olur. (88). Anti-E2 antikorlarının
virusun klirensini sağladığına inanılmaktadır. Virusun persistans mekanizması bilinmemekle
beraber, antijenik değişkenliğe bağlı olmadığı açıktır. Çünkü HGV’nun E2 bölgesinde
hipervaryabl alanlar idantifiye edilmemiştir ve E2 proteininde önemli aminoasid değişmeleri
olmaz ve bu persistans kaçak mütantların oluşumuna bağlanamaz (89). Dolayısıyla, HCV ve
HGV’nun persistans meknizmalarının farklı olduğu anlaşılmaktadır.
TTV ve SEN-V enfeksiyonları üzerindeki bilgilerimiz henüz çok yetersizdir.
Doğal olarak,viral hepatitlerin immünopatogenezi üzerindeki bilgilerimizde zaman içinde
değişmeler beklenebilir.
KAYNAKLAR
1.
O’Farrelly C, Nicholas C. Prometheus through the looking glass: reflections on the
hepatic immune system. Immunol Today 1999,20:394-398.
2.
Blobe GC, Schiemann WP,Lodish HF. Role of transforming growth factor β in human
disease. N Engl J Med 2000,342:1350-1358.
3.
Knolle PA, Gerken G. Local control of immune response in the liver. Immunol Rev
2000,174:21-34.
4.
Bertolino O, Bowen DG, McCaughan GW et al. Antigen-specific primary activation
of CD8+T cells within the liver.J Immunol 2001,166:5430-5438.
5.
Chisari FV, Ferari C. Hepatitis B virus immunopathogenesis .Annu Rev Immunol
1995,13:29-60.
6.
De Meyer S, Gong ZJ, Suwandhi W, J et al.. Organ and species specifity of hepatitis B
virus (HB) infection: a review of litterature with a special reference to preferential attachment
of HBV to human hepatocytes. J Viral Hepat 1997,4:145-153.
7.
Breiner KM, Schaller H, Knolle P. Endothelial cell-mediated uptake of a hepatitis B
virus: a new concept of liver targeting of hepatotropic microorganisms.Hepatology
2001;34:803-808.
8.
Lee WM. Hepatitis B infection. N Engl J Med 1997,37:1733-1745.
9.
Guidotti LG, Matzke B, Shaller H et al. High level hepatitis B virus replication in
transgenic mice. J Virol 1995,69:6158-6169.
10.
Milich DR. Pathobiology of acute and chronic hepatitis B virus infection: an
introduction. J viral hepat 1997,4(suppl 2):25-30.
11.
Bertoletti A, Ferrari C, Fiaccadori F et al. HLA class I restricted human cytotoxic T
cells recognize endogenously synthesized B virus nucleocapsid antigen. Proc Natl Acad Sci
USA 1991,88:10445-10449.
12.
Milich DR, Chen M, Schodel F et al. Role of B cells in antigen presentation of the
hepatitis B core. Proc Natl Acad Sci USA 1997,94:14648-14653.
13.
Milich DR, McLachlan A. The nucleocapsid of hepatitis B virus both a T cellindependent and T cell-dependent antigen.Science 1986,234:1398-1401.
14.
Franco A, Guidotti LG, Hobbs MV, Chisari FV. Pathogenetic effector function of
CD4-positive T helper cells in hepatitis B virus transgenic mice. J Immunol 1997,159:20012001-2008.
15.
Milich DR,Jones JE, Hughes JL et al. Is a function of secreted hepatitis Be antigen to
induce immunologic tolerance in utero? Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:6599-6603.
16.
Milich DR. Influence of T-helper cell subsets and cross-regulation in hepatitis B
infection. J Viral Hepat 1997,4 (suppl 2):48-59.
17.
Milich DR, Chen MK, Hughes JL, Jones JE. The secreted hepatitis B precore antigen
can modulate the immune response to the nucleocapsid: a mechanism for persistence. J
Immunol 1998,160:2013-2021.
18.
Rossol S, Marinos G, Carucci P et al. Interleukin-12 induction of Th1 cytokines is
important for viral clearance in chronic hepatitis B. J Clin Invest 1997;99:3025-3033.
19.
Tsai SL,Chen PJ,Lai MY et al. Acute exacerbations of chronic type B hepatitis are
accompanied by increased T cell responses to hepatitis B core and e antigens.J Clin Invest
1992;89:87-96.
20.
Sterneck M, Kalinina T, Otto S et al. Neonatal fulminant hepatitis B structural and
functional analysis of complete hepatitis B virus genomes from mother and infant. J Infect Dis
1998,177:1378-1381.
21.
Carman WF, Fagan EA, Hadziyannis S et al. Association of precore variant of
hepatitis B virus with fulminant hepatitis. Hepatology 1991,14:219-222.
22.
Maruyama T, McLachlan A, Lino S, Koike K, Kurokawa K, Milich DR. The serology
of chronic hepatitis B infection revisited.J Clin Invest 1993,91:2586-2595.
23.
Vento S, Rondanelli EG, Ranieri S, O’Brian CJ, Williams R, Eddleston AL.
Prospective study of cellular immunity to hepatitis B virus antigens from the early incubation
phase of acute hepatitis B. Lancet 1987,ii:119-122.
24.
Planz O, Seiler P, Hengartner H, Zinkernagel RM. Specific cytotoxic T cells eliminate
cells producing neutralizing antibodies. Nature 1996,382:726-729.
25.
Jung MC, Diepolder HM, Spengler U et al. Activation of heterogenous hepatitis B
(HB) core and e antigen-specific CD4+T cell population during seroconvertion to anti-HBe
and anti-HBs in hepatitis virus infection. J Virol 1995,69:3358-3368.
26.
Bertoletti A, Southwood S, Chesnut R et al. Molecular features of the hepatitis B virus
nucleocapsid T cell epitope 18-27.Interaction with HLA and T-cell receptor. Hepatolgy
1997,26:1328-1337.
27.
Maini,MK, Bertoletti A. How can the cellular immune response control hepatitis B
virus replication?J Viral Hepat 2000;7:321-326.
28.
Nayersina R, Fowler P, Guillot S et al. HLA-A2 restricted cytotoxic T lymphocyte
responses to multiple hepatitis B surface antigen epitopes during hepatitis B virus infection. J
Immunol 1993,150:4659-4671.
29.
Rivero M, Crespo J, Fabrega E et al. Apoptosis mediated by Fas system in the
fulminant hepatitis by hepatitis B virus. J Viral Hepat 2002,9:107-113.
30.
Nagata S, Suda T. Fas and Fas ligand:lpr and gld mutations. Immunol Today
1995,16:39-42.
31.
Guidotti LG, Chisari FV. To kill or to cure: options in host defense against viral
infection. Current Opin Immunol 1996,8:478-483.
32.
Chisari FV.Cytotoxic T cells and viral hepatitis. J Clin Invest 1997;99:1472-1477.
33.
Guidotti LG, Rochford R, Chung J et al.. Viral clearance without destruction of
infected cell during acute HBV infection. Science 1999,284:825-829.
34.
Nagaki M, Iwai H, Naiki T et al. High levels of serum interleukin-10 and tumor
necrosis factor-α are associated with fatalyity in fulminanr hepatitis. J Infect Dis
2000,182:1103-1108.
35.
Tulek N, Sağlam SK, Sağlam M et al. Soluble interleukin-2 receptor and interleukin10 levels in patients with chronic hepatitis B infection. Hepatogastroenterology 2000,47:828831.
36.
Carreno V, Quiroga JA. Biological properties of interleukin-12 and its therapeutic use
in persistent hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. J Viral Hepat 1997,4(suppl
2):83-86.
37.
.Almari A, Batchelor JR. HLA and hepatitis B infection. Lancet 1994,344:1194.
38.
Thursz MR, Kwiatkowski D, Allsop CEM et al. Association between an MHC class II
allele and clearance of B virus in the Gambia. N Engl J Med 1995,332:1065-1093.
39.
Thio CL, Carrington M, Marti D et al. Class II HLA alleles and hepatitis B virus
persistence in African Americans. J Infect Dis 1999,179:1004-1006.
40.
Thomas HC, Foster GR, Samiya M et al. Mutation of gene for mannose-binding
protein associated with chronic hepatitis B viral infection. Lancet 1996,348:1417-1419.
41.
Feitelson MA, Duan LX. Hepatitis B virus X antigen in the pathogenesis of chronic
infections and the development of hepatocellular carcinoma. Am J Pathol 1997,150:11411157.
42.
Bertoletti A, Sette A, Chisari FV et al. Natural variants of cytotoxic epitopes are T cell
receptor antagonists for antiviral cytotoxic T cells. Nature 1994,369:407-410.
43.
Rehermann B, Ferrari C, Pasquinelli C,Chisari FV. The hepatitis B virus persist for
decades after recovery from acute viral hepatitis despite active maintenance of a cytotoxic T
lymphocyte response. Nature Med 1996,2:1104-1108.
44.
Pileri P, Uematsu Y, Campagnoli S et al. Binding of hepatitis C virus to CD81.
Science 1998,282:938-941.
45.
Pawlotsky JM. Hepatitis C virus infection: virus/host interactions. J Viral Hepatitis
1998,Suppl 5:3-8.
46.
Koziel MJ. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis C infection.J
Viral Hepat 1997,4(suppl 2):31-41.
47.
Asanza CG, Garcia-Monzon C, Clemente G et al. Immunohistochemical evidence of
immunopathogenic mechanisms in chronic hepatitis C recurrence after liver transplantation.
Hepatology 1997,26:755-763.
48.
Tsai S-L, Liaw Y-F, Chen M-H et al. Detection of type 2-like T helper cells in
hepatitis C virus infection: Implications for hepatitis C virus chronicity. Hepatolgy
1997,25:449-458.
49.
Neuman MG, Benhamon JP, Malkiewicz et al. Kinetics of serum cytokines reflect
changes in the severity of chronic hepatitis presenting minimal fibrosis. J Viral Hepat
2002,9:134-140.
50.
Hayashi N, Mita E. Involvement of Fas system-mediated apoptosis in pathogenesis of
viral hepatitis. J Viral Hepat 1999,6:357-365.
51.
Rust Ch, Gores GJ. Apoptosis and liver disease. Am J Med 2000,108:567-574.
52.
Calabrese F, Pontisso P, Pettenazzo E et al. Liver cell apoptosis in chronic hepatitis C
correlates with histological but not biochemical activity or serum HCV-RNA levels.
Hepatology 2000,31:1153-1159.
53.
Marusawa H, Hijikata M, Chiba T, Shimotohno K. Hepatitis C virus core protein
inhibits Fas-and tumor necrosis factor alpha-mediated apoptosis via NF-kappa B activation. J
Virol 1999,73:4713-4720.
54.
Nasir A, Arore HS, Kaiser HE. Apoptosis and pathogenesis of viral hepatitis C-An
update. In vivo 2000,14:297-300
55.
Ray RB, Meyer K, Steele R, Shrivastava, Aggrawal BB,Ray R. Inhibition of tumor
necrosis factor (TNF-alpha)-mediated apoptosis by hepatitis C virus core protein. J Biol Chem
1998,273:2256-2259.
56.
Allander T, Beyne A, Jacobson SH et al. Patients infected with the same hepatitis C
virus strain display different kinetics of isolate-specific antibody response. J Infect Dis
1997,175:26-31.
57.
Farci P, Alter HJ, Govindarajan S et al Lack of protective immunity against reinfection
with hepatitis C virus. Science 1991,258:135-140.
58.
DeMitri MS, Cassini R, Morsica G et al. New infection with heterotypic hepatitis C
virus in a patients with long-term hepatitis C virus eradication. Dig Liver Dis 2001,33:591594.
59.
He X-S, Rehermann B, Lopez-Labrador FX et al. Quantitative analysis of hepatitis C
virus-specific CD8+ T cells in peripheral blood and liver using peptide-MHC tetramers. Proc
Natl Acad Sci USA 1999,96:5692-5697.
60.
Nelson DR, Marousis CG, Davis GL et al.The role of hepatitis C virus chronic
hepatitis C. J Immunol 1997,158:1473-1481.
61.
Klenerman P, Lucas M, Barnes E, Harcourt G. Immunity to hepatitis C virus: stunned
but not defeated. Microbes Infect 2002,4:57-65.
62.
Matloubian M, Conception RJ, Ahmed R. CD4+ T cells are required to sustain CD8+
cytotoxic T-cell responses during chronic viral infection. J Virol 1994,68:8056-8063.
63.
Bertoletti A, D’Elios MM, Boni C et al. Different cytokine profiles of intrahepatic T
cell in chronic hepatitis B and hepatitis C infection. Gastroenterology 1997,112:193-199.
64.
Cooper S, Erickson AL, Adams EJ et al. Analysis of a successful immune response
against hepatitis C virus. Immunity 1999,10:439-449.
65.
Grüner NH, Gerlach TJ, Jung M-C et al. Association of hepatitis C virus-specific
CD8+ T cells with viral clearance in acute hepatitis C. J Infect Dis 2000,181:1528-1536.
66.
Farci P, Shimoda A, Wong D et al. Prevention hepatitis C virus infection in
Chimpanzees by hyperimmune serum against the hypervariable region I of the envelope 2
protein. Proc Natl Acad Sci USA 1996,93:15394-15399.
67.
Major ME, Feinstone SM. The molecular virology of hepatitis C. Hepatology
1997,25:1527-1538.
68.
Laskus T, Radkowski M, Piasek A et al. Hepatitis C virus in lymphoid cells of patients
coinfected with human immunodeficiency virus type 1: evidence of active replication in
monocyte/macrophages and lymphocytes. J Infect Dis 2000,181:442-448.
69.
Kumar U, Monjardino J, Thomas HC. Hypervariable region of hepatitis C virus
envelope glycoprotein (E2/NS1) in an agammaglobulinemic patient. Gastroenterology
1994,106:1072-1075.
70.
Chang K-M, Reherman B, McHutchison JG et al. Immunological significance of
cytotoxic T lymphocyte epitope variants in patients chronically infected by hepatitis C virus. J
Clin Invest 1997,100:2376-2385.
71.
Moorman JP, Joo M, Hahn YS. Evasion of host immune surveillance by hepatitis C
virus: potential roles in viral persistance. Arch Immunol Ther Exp 2001,49:189-194.
72.
Curry MP, Golden-Mason L, Nolan N et al. Expansion of periferal blood CD5+B cells
is associated with mild disease in chronic C virus infection. J Hepatol 2000,32:121-125.
73.
Diepolder HM, Scholz S, Pape GR. Influence of HLA alleles on outcome of hepatitis
C virus infection. Lancet 1999, 354:2094-2095.
74.
Thursz M, Yallop R, Goldin R et al. Influence of MHC class II genotype on outcome
of infection with hepatitis C virus. Lancet 1999,354:2119-2124.
75.
Harcourt G, Hellier S, Bunce M et al. Effect of HLA classe II genotype on T helper
lymphocyte responses and viral control in hepatitis C virus infection. J Viral Hepat
2001,8:174-179.
76.
Peano G, Menardi G, Ponzetto A, Fenoglio LM. HLA-DR5 antigen. A genetic factor
the outcome of hepatitis C virus infection? Arch Intern Med 1994,154:2733-2736.
77.
Zein NN, Persing DH, Czaja AJ. Viral and genetic factors as determinants of
autoimmune expression in chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996,110(suppl 1):A1367.
78.
Matsumoto M, Hsieh TY,Zhu N et al. Hepatitis C virus core protein interacts with the
cytoplasmic tail of lymphotoxin-beta receptor. J Virol 1997,71:1301-1309.
79.
Cerny A, Chisari FV. Pathogenesis of chronic hepatitis C: Immonological features of
hepatic injury and viral persistance. Hepatology 1999,30:595-601.
80.
Ward S, Lauer G, Isba R et al. Cellular immune responses against hepatitis C virus:the
evidence base 2002. Clin Exp Immunol 2002,128:195-203.
81.
Zekri AN, Bahnassy AA, Sharawy SM et al. Hepatitis C genotyping in relation to neuoncoprotein overexpression and the development of hepatocellular carcinoma. J Virol
2000,49:89-95.
82.
Hayashi J, Furusyo N, Ariyama I et al. A relationship between the evolution of
hepatitis C virus variants, liver damage and hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis
C viremia. J Infect Dis 2000,181:1523-1527.
83.
Koff RS. Hepatitis A. Lancet 1998,351:1643-1649.
84.
Akdiş C, Göral G, Kılıçturgay K. Immunologic studies in acute B and A viral
hepatitis. T J Med Sci 1992,16:547-555.
85.
Lai MMC. Molecular, biologic and pathogenic analysis of hepatitis delta virus. J
Hepatol 1995,22(suppl 1):127-131.
86.
Halasz R, Sallberg M, Lundholm S et al. The GB virus C/hepatitis G virus replicates
in hepatocytes without causing liver disease in healthy blood donors. J Infect Dis.
2000,182:1756-1760.
87.
Thomas DL, Nakatsuji Y, Shih JW et al. Persistence and clinical significance of
hepatitis G virus infections in infecting drog users. J Infect Dis 1997,176:586-592.
88.
Tacke M, Kiyosawa K, Stark W et al. Detection of antibodies to a putative hepatitis G
virus envelope protein. Lancet 1997,349:318-320.
89.
Bukh J, Kim JP, Govindarajan S et al. Experimental infection of chimpanzees with
hepatitis G virus and genetic analysis of the virus. J Infect Dis 1998,177:855-862.
KRONİK VİRAL HEPATİT PATOLOJİSİ
B11-1
KRONİK VİRAL HEPATİT PATOLOJİSİ
Prof. Dr. Özden Tulunay
İnsanda karaciğeri (KC) iki grup virüs enfekte eder. Bu gruplardan biri, başlıca KC'i seçen
viruslardan oluşur. Burada üzerinde durulmayacak olan diğer grup ise, KC ile birlikte diğer
organları da tutan virüs grubudur. Dünyanın en kronik enfeksiyöz hastalığına yol açan klasik
viral hepatitis, primer olarak KC'i ilgilendiren (hepatotrop) viruslarla gelişen hepatitisdir. Bu,
çeşitli klinik tablolarla seyreden bir enfeksiyöz hastalıklar spektrumudur. Hastalığın en sık
akut ve okkült formda geliştiği izlenir. Bu özellik, birçok hastalığın yıllar sonra geç kronisite
evresinde veya komplikasyonlarla tespit edilmesinden sorumludur. Bu grup viruslar strüktür,
antijenik yapı, geçiş yolu, replikasyon ve enfektivite yönünden farklar gösterirken, benzer
klinik sendromlar geliştirirler. Bu nedenle viruslar, tek başına klinik veya histopatolojik
temelde teşhis edilemez. Oysa hasta ile temastakilerin profilaksisi bakımından tanılarının, en
erken sürede yerilmesi gerekmektedir. Bu hastalık grubu benzer morfolojide meydana
getirilir. Virusların inkübasyon periodunu takiben maksimum replikasyona ulaşması
sonucunda, vücut sıvıları ve sekresyonlarında ortaya çıkışları ile devam eden hastalıkta, KCde
hepatosit hasarı, nekroz ve dejenerasyonu ile reaktif iltihap cevabının gelişmesi söz
konusudur. Bu da KC fonksiyonlarında bozulma, KC hastalığı semptom ve bulgularının
ortaya çıkışı ile sonlanır. Her vakanın nihai değerlendirilmesi, histolojik değişiklikler dışında
tüm laboratuvar, klinik semptomlar ve viral durumun göz önüne alınmasıyla yapılır. Bu
hepatotrop virusların A, B, C, D, E, F(?), G viruslar olduğu görülmekte (16) bunlardan B, C
ve D Viruslar, kronik hastalık ve komplikasyonlarından sorumlu görünmektedir. Kronik viral
hepatitisde (KVH) ortaya çıkan klinik, serolojik ve morfolojik tablonun anlaşılmasında, KC
arkitektür ve morfolojisi ile bunlara ilişkin fonksiyonel durumunun bilinmesinin önemi vardır.
KC, "lobül" veya "asinüs" demlen arkitektür ünitelerinden oluşur. Lobül, köşelerinde portal
mesafelerin (trakt), santralde santral venin yer aldığı poligonal ünitelerdir. Her portal mesafe,
hepatik ven ve arter ile safra duktusu ve lenfatik içerir. Lobül dokusu, santral venden itibaren
perifere devam etmek üzere eşit kalınlıkta 3 zona ayrılır. Portal mesafeye en yakın kısmı
oluşturan zon 3, nütrisyondan en zengin kanı alan bölgedir. Parankim asinüs olarak ele
alındığında, bir portal mesafe ile komşu iki santral ven arasında kalan üçgen dokudan oluşan
doku birimi ifade edilir. KC parankimini oluşturan hepatositler, biri diğerinin üzerinde olacak
şekilde yerleşen ve "plate kordon'' denilen duvarlar yaparak portal mesafeden santral vene
uzanır. Bu yapı, briket duvar gibidir, bu kordonlar, bir briket kalınlıkta, yakın ve ilişkili dar
mesafelerle birbirinden ayrılmış bir duvarlar sistemidir (muralium=sistem, murum=duvar).
Hepatosit kordonlarını ayıran basık anastomozlaşan kanallar (sinüzoid), içinde portal
mesafeden santral vene kanın aktığı alanlardır. Safra, kanın aksine, hücre duvarında santral
venden portal mesafeye hepatositler arasından akmaktadır. Sinüzoidal mesafelerin endotelyal
yüzeyi ve hepatositler arasında, ancak ultrastrüktürel düzeyde görülebilen, ab sorptif
kapasiteyi altı kat arttıran Disse mesafesi bulunur. Birçok hepatosit vurusunun yüzdüğü bu
mesafe, sadece endotelin filtre ettiği plasmaya sahiptir, kan hücreleri içermez. Başlıca tip I ve
IV olmak üzere değişik kollajenler, fibronektin olarak proteoglikanlar içerir. Disse
mesafesinin kollajen fibrilleri hepatositlere destek çatı durumundadır. Bunların korunmaları
KC'in komple rejenerasyonu ve bütünlüğü için gereklidir. KC de tek veya küçük hepatosit
gruplarının ölümü retikulumu intakt bırakabilir, hücre rejenerasyonu boşluları doldurarak
hasar tümüyle tamir edilir. Ancak, retikulum kaşarlandığında, bu alanların iyileşmesi sadece
skarla olur ve bu fibrozise yol açar. KC boyunca birçok skar geliştiğinde, kan dolaşımı
etkilenerek yemden düzenlenmesine neden olur, bu da siroza yol açacaktır. KC'de portal
mesafeler matür bağ dokusunun en bol kollajeni olan çaprazlaşan fibriller halinde tip I
kollajen içerir. Burada ayrıca yaşla artan elastik fibriller vardır, tip II kollajen de bol
bulunurken, sinüzoidler, damar ve safra duktusları basal membranlarını tip IV kolajen yapar.
Büyük fibrillerin merkezini yapan tip V kollajen, hepatositleri sarar ve siroz durumunda
artmıştır. Bağ dokusu boyunca tip VI kollajen bulunurken, basal membranlan alttaki dokulara
tutturan tip VII kollajen de vardır. KC'de tip II, VIII, IX, XII ve XIII kollajen yoktur.
Laminin, kollajen IV ile dağılım gösteren bir glikoproteindir. Perisinüzoidal fibrozisde artar.
Serumda ölçülebilir ve fibrozis derecesiyle korelasyon gösterir. Fibronektin, kollajen, fibrin
ve heparinin hücrelere adezyonunu sağlar. Elastin kan daman duvarlarında ve kapsülde
bulunur ve fibrozisde artar. Proteoglikanlar, kondroitin sülfat, dermatan sülfat, keratan sülfat,
heparan sülfat ve heparinden meydana gelir. Bunlar, hücre yüzey reseptörleri ile büyüme
faktörleri, kollajenler, fibronektin, laminin gibi makromoleküller arasında etkilidir. KC
matriksinin tümü hepatosit, Disse mesafesindeki lipositler, fibroblastlar ve myofibroblastlar
tarafından meydana getirilir. Ito hücreleri (lipositler) Daha sık olarak zon 3de olmak üzere
yağ vakuolleri içeren perisinüzoidal hücrelerdir. Bilhassa frozen kesitlerde desmin
pozitiftirler. A vitamini depolar ve perisinüzoidal retikülin meydana getirirler. A
hipervitaminozunda hiperplazisi görülür. Nekrotik hücreler, iltihabi hücre reaksiyonu
uyandırır, bu da matriks oluşturan hücreleri stimüle eden mediatörler (sitokinler gibi) salgılar.
Tekrarlayan ve kalıcı hasarlardan sonra KC'in o kısmında fibroblast, nötrofil ve makrofajların
yaptığı degradasyon enzimleriyle matriks degradasyonu aşılarak, fibrozis gelişir. Hepatik
fibrozis Masson trikrom boyası ile gösterilir. Portal bağ dokusunu hemen çevreleyen hepatosit
sırası safra duktus gelişmesi ve safra duktus neogenezinden sorumlu "duktal plate"dir. Portal
mesafe çevresindeki bu küçük hepatosit sırası periportal "limiting plate" olarak bilinir.
Limiting plate ile portal mesafe arasındaki alan “Mall mesafesi”dir, villuslar içerir.
Intrahepatik safra duktusları periportal sınırlayıcı membrandaki bu primitif hepatositlerden
gelişir görünmektedir. Bu küçük hepatositler matür hepatositlerde kaybolan keratin 19'u
muhafaza eder. Keratin 7 ve 19 safra duktuslarının fenotipik marker'larıdır. Sinüzoidal
mesafeler, endotelle döşeli olup, ayrıca retikuloendotelyal sistem üyesi olan Kupffer
hücrelerini içerir.
VİRAL HEPATİTTE HASAR, DEJENERASYON ve İLTİHAP
KC'de hücre hasar ve nekrozu, morfolojik olarak parankim hücreleri etrafında ödem ve
konjesyonla birlikte iltihap cevabı gelişmesi demektir. KC'de iltihap, klasik makroskobik
iltihap belirtilerinden (tümör, rubor, dolor, color) yoksundur. Hücre ve doku hasarı ancak
iltihabi eksuda varlığının klasik mikroskobik dökümantasyonuyla ortaya konur, iltihabı
eksudanın tip ve dağılımı etiolojik ajana göre ancak bazen değişir. Bazen de KC'de iltihabi
reaksiyonun kimyasal bir ajan veya mesela virüs gibi bir enfeksiyöz ajanla gelişmesi, diğer bir
deyişle toksik ve viral hepatitis tipleri mikroskobik temelde ayırt edilemez.
Viral hepatitis (VH), KC'de hücreyi ölüme götürme potensi taşıyan hepatosit hasarı, hepatosit
rejenerasyonu, kolestaz ve iltihabı hücre infiltrasyonunun bulunduğu panlobüler bir hastalıktır
(7). Sonuçta, KC dokusunda nekroz ve hasar ile buna karşı gelişen reaktif bir iltihap vardır.
Hastalık tablosu ve hasar şiddetini virüs tipi kadar, konak cevabı oluşturur. Bu durumda, bir
taraftan nekrozla ölen KC hücrelerinin yerini alacak hepatositler, diğer taraftan Kupffer
hücreleri, endotel, safra duktusları ve ayrıca damarlar prolifere olur. Bunların sonucu,
hepatosit şişmesi sonucu hepatositlerde boyut, şekil ve boyanma karakterlerinde değişimin
yarattığı irregülarite, sinüzoidal, retiküloendotelyal ve iltihabı hücrelerin mobilizasyon,
belirginleşme ve katılımının yarattığı lobüler arkitektür karışıklığı ve KC kordon yapısının
bozulması ortak, tipik bulgudur. Bu değişiklikler lobül boyunca bulunabilirse de, gelişmelerin
şiddet ve yaygınlığı çok değişir. Gelişen iltihabı infiltrasyon portal mesafeleri genişletir,
lobulleri atake eder. Nötrofil ve eosinofil lökosit görülebilirse de, mononukleer hücreler
predominanttır. Polimorfların zenginliği, patologu ilaç hepatitisi yönünden alarme etmelidir.
Portal iltihap, kut VH'de (AVH) çoğu portal mesafede az veya çok daima vardır. Asinüslerde
olduğu gibi, lenfoid hücreler predominanttır, germinal merkez içeren veya içermeyen lenfoid
folliküller oluşturur. IgG tipi gamma globulin içeren plasma hücreleri (8), demir içeren
makrofajlar da bulunur, iltihap portal mesafede sınırlı olabilir, fakat zamanla komşu
parankime saçılır ve trakt sınırlarını belirsizleştirir. Hücrelerin bu saçılması kronik aktif
hepatitisin (KAH) piecemeal nekrozu ile karıştırılır. Akut tabloya ait bulgularla ayırt edilir.
Ancak bazen gerçek piecemeal nekroz da gelişebilir (9,10). Bazı vakalarda interlobüler safra
duktusları nükleer boyut ve şekil irregülaritesi, sitoplazmik vakuolizasyon, intraepitelyal
iltihap hücresi göstermek dahil olmak üzere hasar bulguları içerir. Düktüler proliferasyon
varsa, hafiftir ve seyrek nötrifille beraberdir.
Lobüler iltihap cevabı, başlıca lenfosit ve makrofajlardır, bazen plasmosit, nötrofil ve
eosinofille de karışmıştır. Hücreler lobülü fokal nekroz ve hepatosit hasar alanlarında
birikmek üzere diffüz tutabilir, yaygınlık ve şiddeti oldukça değişir. Ayrıca Kupffer hücreleri
hipertrofik ve hiperplaziktir, mitoz da tesbit edilebilir. Ekseri, safra fagositozu veya lipidden
zengin ceroid pigmentinin birikmesine bağlı kahverengi pigmantasyon, lipofussin, hücre
artıkları ve safra içerirler. Endoteller de şişkin ve granülerdir. Bilhassa erkeklerde olmak
üzere, demir de abondandır. Demir fagositleri karakteristik bir görünüm olarak, ekseri birçok
hücrelik küçük topluluklar halinde bulunur. Pigmentin tipine bakmaksızın diastaza resistan
PAS ekseri kuvvetle pozitiftir. Hücresel infiltrasyon hepatosit hasarının en yoğun olduğu
yerlerde en abondandır ki, bu da ekseri perivenüler lokalizasyonludur. Lezyonlar terminal
hepatik venül yanında en şiddetlidir. Ayrıca tek hücre nekrozu alanlarında, büyük irregüler
hücreler halinde bulunurlar. Lezyonların yerleşimi, kanın oksijen konsantrasyonuna ve farklı
zonlardaki hepatositlerin metabolik ve fonksiyonel farklılıklarına bağlanır. Bu gelişmeyi
hepatositlerin şişme, büzüşme, parçalanma ve ölmesi takip eder. Hepatosit şişmesi, başlıca
endoplasmik retikulum dilatasyonundan ortaya çıkan sık bir akut hepatit bulgusudur. Bazen
"balon dejenerasyonu" olarak tanımlanan "şişme" gösteren hücreler, hücre ödemi nedeniyle
soluk boyanır. Sitoplazma bilhassa hücre perilerinde gevşek, membran belirsizdir, sitoplazma
kalıntıları nükleus çevresinde kondanse olmuştur. Protein birikimi ile hücrelerin nükleusları
da şişkindir (10), nadiren mitoz da görülmek üzere nükleer membranlar ve nükleoller
belirgindir. Hücrelerin bu şekilde şişme ve yuvarlak sınırlar göstermesi olan balon
dejenerasyonu, klasik olarak en şiddetli santrlobüler alanda beklenirse de, şiddeti lobül
boyunca değişkendir. Alkolik hepatit ve ilaç hepatitlerinde de bulunabilen diagnostik olmayan
gelişmelerdir. Balon dejenerasyonu gösteren hücreler litik nekroz geliştirir. Bu nekroz, kordon
yapısı içinde hücrenin kaybına, yerine lenfosit ve Kupffer hücre topluluklarının yer aldığı
benek tarzında küçük stromal kollaps foküslerinin geçmesine yol açar. Gerçek sitolitik
hepatosit ekseri görülmez, ancak gelişmeleri, yerlerindeki bu iltihabi topluluklardan anlaşılır.
Nekroz gelişmesi karaciğer kordon yapısını bozarken, özellikle konfluent nekrozda destek
retikülin çatıda bozulma ve kondansasyon ortaya çıkar. Hepatositlerin rejenerasyonu kordon
yapısındaki bozulmayı daha da belirginleştirir. Rejenerasyon, normalde KC'de pek olmayan
mitozu ortaya çıkartırken, KC kordonlarının kalınlaşması veya "rozet" denilen yapılar
oluşması ile sonlanır. Hasarlı hücrelerde safra birikebilir. HCV hariç, büyük vakuollü
yağlanma, tam gelişmiş bir hepatitte nispeten mutad dışıdır. Balon dejenerasyonu yanında,
diğer bir tip hepatosit ölümü de vardır. Asidofil dejenerasyon denilen bir tablo ile ölen
hücrelerde, piknotik veya fragmantasyonlu nükleus ve şiddetli asidofilik sitoplazma ortaya
çıkar. Komşu şişkin hücrelerin baskıları, asidofilik hücreleri zaman zaman romboid , köşeli
hücreler haline getirebilir. Bu fazın sonunda asidofil cisimcikler (Councilman body-cisimciği)
oluşur. Atake hücreler sonunda parçalanmaya gider, bazıları kalın, kırılmalı veya oval ve
irregüler formlar olabilirse de, çoğu yuvarlaktır. Bu hücreler karaciğer kordonlarında bulunur
veya Kupffer hücreleri tarafından fagosite edilmelerini beklemek üzere, sinüzoidlere saçılmış
şekilde yer alır. Apoptozu temsil eden viral hepatite spesifik olmayan bu hücreler, balonlaşma
gösteren hücrelere göre küçük, ancak normal hepatositlerden büyüktür. Tek hücre veya küçük
hücre gruplarım atake eden bu iki nekroz tipi, kordon yapısında mültipl, dağınık kesintilere
neden olur. Hücrelerin bu fokal ortadan kalkışı benekli "spotty" nekroz olarak
adlandırılmıştır. Hepatosellüler hasarla birlikte rejenerasyon da Akut hepatitis (AH)
tablosunda yer alır. Rejenerasyon, mitoz, mültinükleasyon, periportal hücre alanında küçük,
üniform, saydam veya bazofilik hepatosit artışının yol açtığı kalabalık görünümle
karakterlidir. Kordonlarda genellikle irregüler kalınlaşmalar ve seyrek rozetler görülebilir.
Mültinükleer hücrelerin artması ve hatta birçok dev hepatositler görülebilir. HCV'de olduğu
gibi bu tablo çok belirgin olduğunda, neonatal dev hücreli hepatitise benzer. Tüm bu
özelliklerin ortaya konması tanıda önemli yer tutar.
Lobüler değişiklikler içinde bir diğeri yağlanma ve kanaliküler kolestazdır. Mikro ve makro
veziküler olabilen yağlanma, en sık hepatitis C ile birliktedir. AH'de kolestaz mutaddır.
Kanaliküler kolestaz, seyrek kanaliküler safra tıkacı şeklinde gelişen minör bir komponenttir.
Hafif bir safra duktus hasarı mutad olup, perivenüler kanaliküllerde az miktarda safra
tıkacından, kanaliküler dilatasyonla birlikte olan şiddetli safra tıkaçlarına kadar değişen
şiddette gelişme görülebilir. Lipofussin pigmenti ile kolayca karıştığından, intrasellüler
safranın tanınması daha güçtür. Bu nedenle de tıkaçların olmadığı durumlarda kolestaz, rutin
boyalarla seyrek olarak tanınacaktır. Değişiklikler, minör düzeyde şekil ve boyut
irregülaritesi, küçük interlobüler duktuslarda epitelyal nükleer düzensizleşme şeklinde
gözlenebilir veya duktal epitel, vakuollü ve parçalanmış hale gelebilir (11). Bu tip lezyonlar
en sık, lenfoid folliküller veya çevresinde izlenir. Safra duktus hasan, ekseri kolestatik bir
klinik seyir yaratmaz ve progressif, yaygın bir safra sistemi hasarı yoktur. Granulom yokluğu,
asiner değişikliklerin varlığı primer bilier sirozdan ayırmada yardımcıdır. Ancak kolestatik
VH gibi seyrek bazı vakalarda, gerek patolojisi, gerek kliniği ile bilyer obstrüksiyonu taklit
edecek şekilde yanlışlığa yol açabilen dominant bir görünüm olabilir. Bunlarda ekseri
kolestatik rozetlerle birlikte, belirgin safra tıkaçları, belirgin düktüler proliferasyon,
nötrofilden zengin portal iltihap ve klinikte sekiz aya kadar devam eden kolestaz tipiktir.
VİRAL HEPATİTTE NEKROZ
KC'de gelişen nekroz, çeşitli tip ve lokalizasyonlarda tespit edilir. AH seyrinde ve
prognozunda en önemli yere sahiptir. Farklı birçok tip gösterdiği ve bu tiplerin ayni KC in
farklı kısımlarında ve hatta tek bir biopsi örneğinin farklı alanlarında bulunabildiği
gözlenebilir. Buna göre hepatik nekroz, fokal, multifokal, zonal, konfluent olabilecektir.
Seyrek iltihap alanlarında, tek hücre kaybı (dropout), az hepatosit grubunda gelişen fokal
(Spotty) nekroz, AVH'lerin temel lezyonunu oluşturur. Fokal nekroz litik tiptedir veya
büzüşme ve fragmantasyon ile karakterlidir. Atake hücrelerin kalıntıları kan akımı veya
fagositozla sürade kaldırılır. Mültipl alanda ve mültipl hepatosit grubunda, komşu
hepatositlerin konfluent alanlar oluşturacak şekilde şiddetli litik hasara uğramasıyla, ekseri
perivenüler olarak gelişen nekroz, multifokal (konfluent) Nekrozdur. Lobülün belirli
bölümlerini (3 lobuler zon) ilgilendirecek şekilde (zonal) veya portal ve santral lobül
bölümleriyle ilişkili olarak gelişen bu birleşmiş geniş nekrozlar (konfluent), portal ve santral
yapılar arasında birleşmeler yaparak, vasküler yapıları bağlayan köprüleşme (bridging)
nekrozları geliştirir. AH %10 kadar bu tip periportal nekroz geliştirebilir. Bilhassa yaşlı
hastalarda şiddetli veya ilerleyici klinik seyirle birlikte olabileceğinden ve kronisiteyi işaret
edebileceği düşünüldüğünden, önemli bir lezyondur(12,13). Köprüleşme nekrozu ekseri doğru
olarak idantifiye edilirse de, bilhassa nekrozun karaciğerde irregüler dağılması halinde, net
dağılımının tayini güç olabilir. Bu nedenle örnekleme hataları, biopsilerin yorumunda kayda
değer bir problem oluşturur. Biopsi tanılarında köprüleşme nekrozu kararına varılabilmesi
için, biopsilerin en az 20 mm uzunlukta olması ve en az iki nekrotik köprünün net
görülebilmesi gerektiği düşünülür. Köprüleşme nekrozlu akut hepatitisde şiddetli hepatosit
tahribi, portal iltihabın az çok daha silik olmasına yol açabilir. Polimorf lökositler daha bol
olabilir ve safra duktus proliferasyonu bulunabilir. Bu da büyük safra duktus obstrüksiyonu
bulgularına benzeyebilir (14). Köprüleşme nekrozu ve diğer özellikler, tanıyı kolaylaştırır.
Değişik derecede iltihap ve fibrozis ile birliktedir. Detaylı bilgilerimizin bulunduğu bu nekroz
tipinde, portal mesafeyi portal mesafeye (portoportal), portal mesafeyi santral mesafeye
(portosantral), santral mesafeyi santral mesafeye (santrosantral) birleştiren köprüleşmeler
gelişebilir. Ciddi ve önemli olan ve bazen köprüleşme teriminin tek örneği kabul edilen
köprüleşme nekrozu ise, hepatik venüllerle portal mesafeleri birleştiren portosantral
nekrozdur. Köprüleşme, hastalık fazına göre değişir. Erken fazda hepatositte şiddetli litik
nekroz vardır. Bunu hepatositin ortadan kalktığı, lenfoid hücreler ve fagositlerle infiltre,
gevşek bağ dokusu stromanın kaldığı tablo takip eder. Zamanla, bu stroma "pasif septum"
denilen KC dokusunu bölen, az veya çok kondanse yapı oluşturmak üzere kollabe olur.
Nekroz, kollaps ve rejenerasyon, KAH veya sirozla kolayca karıştırılabilen arkitektür
bozulmasına neden olur. Ayırımda, AH' in diğer bulgularının bulunması ve boyanma
özelliklerinden yararlanılır. Yeni oluşan septum elastik fibril içermezken, kronik hepatit ve
siroz septumları artan miktarda elastik fibril içerir (15). Köprüleşme nekrozu konusunda
tartışmalı fikirler bulunmakla birlikte, genellikle kronikleşme için iyi bir gösterge, ciddi bir
prognostik faktör kabul edilir (16). Bazı hastalarda niye geliştiği meçhul olan bu lezyonun, iyi
bir kronisite belirtisi olmadığı düşüncesinde olanlar varsa da (17), ciddi bir histopatolojik
bulgu olduğu kabul edilmelidir. Bu tablo AH'in ilk haftalarında gelişebilir, ancak başlarda
olmaması, sonradan gelişme ihtimalini ekarte etmez. KH gelişmeyen hastalarda, köprüleşme,
sonunda akut ataktan aylar sonra alınmış biopsilerde görülebildiği gibi, belli bir distorsiyona,
nedbeleşmeye de yol açar. Nekrozun yaygınlığı hepatit seyrine ait en önemli parametredir.
Nekroz bazı lobüler dokuların tüm zon 3'lerinde gelişirse, panasiner submassif, zon 3'e ilave
olarak 2 ve l asiner zonları da tutacak olursa, diğer bir deyişle tüm asinüsü tahrip edecek
olursa, panasiner massif nekrozdan söz edilir. Bu, tüm asinüslerin, tama yakın hepatositin
tahrip edildiği en şiddetli nekroz şeklidir ve daha çok otopsi bulgusudur. Komşu birçok asinûs
tutulduğunda, "mültiasiner" olarak ifade edilebilir. Submassif nekroz iyi prognoz gösterirken,
massif hepatik nekroz, parankimin kayda değer tüm bölümlerinde mültiasiner nekroz olmasını
ifade eder. Submassif nekrozda nedeni belli olmaksızın, hepatik parankimin geniş alanları
korunabilir. Bu alanlar köprüleşme nekrozu dahil olmak üzere, daha düşük şiddette hasar
gösterir. Panasiner nekroz gelişmesindeki mekanizma, şiddetli virüs enfeksiyonu veya ikinci
bir virüs, veya mikrosirkulatuvar yetmezlik olarak ileri sürülmüşür (18). Küçük ölçekli bir
panasiner nekroz, şiddetli klinikle birlikte olmak durumunda değildir ve bilhassa subkapsüler
lokalizasyonda gelişir. Bazen de panasiner nekroz olmaksızın şiddetli klinik hepatit
bulunabilir. Bu da hepatositlerin büyük kısmında subletal hasara bağlanır. Panasiner nekroz
varlığı, şiddetli hepatosit kaybı, portal traktların çevrelerinde duktus benzeri yapıların
proliferasyonu, iltihabi infiltrasyon ve kollaps ile karakterlidir. Arta kalan parankimde bazen
iltihabi infiltrasyon AH' le karşılaştırılırsa da, sürpriz olacak kadar hafiftir. Kollaps derecesi
komşu portal traktların arasındaki mesafe ile ve kollabe retikülin ağı dansitesi ile anlaşılabilir.
Köprüleşme nekrozundaki gibi, yeni kollaps ancak birkaç elastik fibril içerirken, eskiler
elastik boya pozitifliği gösterir (15). iltihabi infiltrasyon miksttir ve değişik derecededir. Hafif
olduğunda, ana hücreler makrofajlardır. Bunlar sarı-kahverengi ceroid pigmenti içerirler.
Duktus benzeri yapılar kısmen safra duktusu, kısmen hepatosellüler orijinlidir, neokolanjiol
de denmiş bulunan mikst tubuler yapılardır.Fatal vakalarda dikkate değer oranda rejeneratif
aktivite tesbit edilir.
Nekroz lobülde (intralobüler) gelişebildiği gibi periportal de gelişebilir. Klasik AHlerde,
periportal nekroz az veya çok görülür. Ancak, daha çok portal, periportal iltihapla birlikte
olan periportal nekroz tablosu da vardır. Bu, "kronik agressif hepatitise geçişi muhtemel AH"
olarak tanımlanmıştır. Ancak bugün bildiğimize göre, periportal nekroz ve iltihabın
prognostik anlamı daha çok virüs tipine bağlıdır. Portal, periportal iltihap lenfosit, plasmosit
predominanslıdır. Düktüler proliferasyon bulunabilir. KAH'in, hapsedilmiş hepatositlerinin
olduğu piecemeal nekroz yoktur veya seyrektir. Bu görünüm, hasta hikayesi olmaması, akut
hepatit bulgularının gözden kaçırılması halinde, kolayca KAH hatasına yol açar. Parankim ve
bağ dokusu komşuluğunda, lobül sınırında gelişen diğer bir nekroz, periportal (piecemeal)
nekrozdur. Bu nekroz KAH' i tanımlayan bir nekroz olup (19), portal iltihapla birliktedir ve
portal mesafelerin bağ dokusunun sınırındadır, ilk başlarda hepatositin immünolojik tipte
nekrozu olarak tanımlanmıştır (20). Parankim-mezanşim sınırında tek veya grup halindeki
hepatositin kronik, tedrici bir tahribi, beraberinde lenfohistiositik iltihabi infiltrasyon olarak
tanılanabilir (21). Bu iltihap tek veya küçük bir grup hepatositin tahribi, santral asiner
bölgeye, komşu portal alana uzanma geliştirebilir. Lenfositlerin herhangi bir hücreye (burada
hepatosit) penetre olması durumu "emperipolezis" dir. "periholezis" olarak bilinen, bir araya
gelmiş lenfosit ve histiosit membranlarının hepatosit membranlarıyla yakın temasa geçmesi
"limiting plate" (sınırlayıcı membran) tahribi piecemeal nekrozun tanıtıcısıdır (22).
Peripolesis olmaksızın periportal ve periseptal hepatosit nekrozu, piecemeal nekroz tanısı
almamalıdır. Piecemeal nekrozda hepatositler şişme, büzüşme veya sitoplazmik
parçalanmayla ortaya çıkan bütünlük kaybı (apoptosis) gibi gelişmelerin söz konusu olduğu
dejeneratif değişiklikler gösterir. Diğer hepatositler, yaşamlarına devam eder, hiperplazik hale
gelir ve tubuler tipte gelişerek, tubuler transformasyon (rozetleşme) gösterir. Portal alan fibröz
ekspansiyon gösterir, yeni gelişmiş fibrillerle sarılır, periportal parankim progressif olarak
tahrip edilir, yeni gelişen ve aktif septum tipinde bağ dokusu ile işgal edilir. Bu yeni gelişen
bağ dokusu tabakaları aktif fibroplazinin sonucudur. Kollabe olan bu stroma zaman içinde
yerini, karaciğer dokusunu bölen, az veya çok dens (kondanse) bir "pasif septum" gelişmesine
bırakır. Mevcut nekroz, kollaps, rejenerason ve distorsiyon, KAH veya sirozla kolayca kansan
bir tablo oluşturur. Diğer AH bulguları, septum boyanma özelliği ayırımda yardımcıdır.
VİRAL HEPATİTTE DEĞERLENDİRME
Lezyonların evolüsyonu
Her hepatit vakasında nekroz, dejenerasyon ve iltihap tablosunun hangisinin, hangi
kombinasyonlar ve şiddette bulunduğu, bir taraftan KC'in göstereceği fonksiyonel tabloyu
sağlarken, ayrıca hastanın kliniği ve geleceğini tayin edecektir. Virüsün tipi, viral yük ve
kişinin immun sistemi, hastalığın klinik seyrini tayin eden faktörlerdir. Viral hepatitler,
morfolojilerinin de özellikler içereceği çeşitli klinik fromlarda gelişir. Asemptomatik hastalık,
anikterik hepatitis, ikterik hepatitis, rezolüsyonlu hepatitis, fulminan hepatitis, uzamış
hepatitis, kolestatik hepatitis, subakut hepatik nekroz, konvelesan dönem, nüksler, kronik
hepatitis gibi klinik durumlar ve bunlara ait morfolojik tablolar söz konusu olabilecektir. Ara
formlar ve özellikler bir tarafa bırakılırsa, klinik tabloyu:
1. asemptomatik,
2. akut semptomatik ve
3. kronik hastalık olarak özetlemek mümkündür. Bu tablolar, virüs tipleri için yer yer farklar
içerebilmekle birlikte, genellikle oldukça ortak seyreden morfolojik bulgular oluştururlar.
Hastalığın seyrinde rol alan etkenler, bir kısım KH hastasının hayatını tehdit eden durumlar
olan siroz ve hepatosellüler karsinoma gibi komplikasyonlar geliştirmesini de tayin edecek
etkenlerdir. KC'in değerlendirilmesinde, hepatitis komplikasyonları içinde rekürren
alevlenmelerin yer aldığının bilinmesi de yanlış değerlendirmeleri önleyecektir ki, bu durum
kronik hepatitte sık komplikasyonlardandır ve her seferinde daha fazla skarlaşma yapacaktır.
Siroz komplikasyonu yavaş ilerler, hastaların az bir kısmında gelişmekle birlikte erkenden,
hastalığın ilk birkaç yılında gelişir. Küçük miktarlarda bile olsa alkol kullanımı, sirozun
geleceğini negatif etkileyecektir. Diğer komplikasyonu oluşturan hepatosellüler karsinom ise,
sirozun varlığı veya yokluğunda ortaya çıkabilen, Uzak Doğuda insidansı erkekte kadına göre
% 15 fazla olan fatal bir komplikasyondur. Akut ve kronik hastalıkta bazı çakışmalar
(overlap) olabildiği de bilinmektedir. Akut hastalığın altı aydan uzun sürebildiği, kronik
hastalığın ise, ilk haftalar veya aylardan başlayabildiği gözlemlenebilmektedir. Akut
lezyonların seyri hastadan hastaya çok değişir. Bazılarında lezyonda birkaç hafta sonra
regresyon gelişmeğe başlarken, diğerlerinde bu bir aydan, birçok aya kadar uzanır. Tam
gelişmiş olan hepatitisde regresyon ve rezidüel hepatitis evreleri de vardır. Regresyon
sırasında nekroz azalır veya durur, fagositik aktivite predominans kazanır. Retikülin çatının
kondansasyonu, nekrotik köprüleşmelerin pasif bölmeler oluşturması, kronik hastalıkla
karıştırma riski yaratır. Bu regresyon fazında, hepatosellüler hasar ve asiner iltihapla,
fagositik aktivite AHe ait görünümleri oluşturur. Regresyonu, daha az karakteristik olan ve
viral etioloji ile ilişkisiz nonspesifik reaksiyonla kolayca karıştırılan rezidüel evre takip eder.
Rezidüel evrede, asiner arkitektürde hafif değişiklikler, minör düzeyde septum gelişimi,
hepatosit boyutlarında değişiklikle karakterli rejenerasyon ve iltihabi infiltrasyon ile Kupffer
hücre aktivasyonunu vardır. Seroid içeren Kupffer hücre kitleleri, halen demir içerebilir. Eğer
kolestaz varsa, hafiftir. Bu rezidüel değişiklikler de temizlenerek, KC sonunda normale döner.
Minör derecede iltihap ve fagositik aktivite çıkıştan sonra bir yıl ve hatta daha uzun kalabilir.
KH tanısı için, hepatitisin düzelme olmaksızın 6 ay veya daha uzun devam etmesinin şart
olduğu konusunda Enternasyonal bir fikir birliği mevcuttur. Gerçek "KH" tespit edilen
hastalarda "bilier" ve "nonbilier" KH tablolarının ayırt edilmesi gerekecektir. Nonbilier tipler
içinde, klasik VH tipleri ile birlikte, "otoimmun hepatitis", "kronik ilaç hepatitisi" ile "Wilson
hastalığı", "A1AT Yetmezliği", "kronik safra hastalıkları" ve "tanımlanamayan KH" gibi
antitelerin ayırıcı tanısı gerekir. VH tanış:, kandaki nekroz ürünlerinin (ALT, AST)
gösterilmesi, virüsün tanımlanması (seroloji, DNA, RNA, EM, 1HK) gibi işlemlerle birlikte
KC biopsisi ile (kronik vaka) konur. Akut hepatit vakalarında KC biopsisi gerekmezken, KH
tanısı için biopsi büyük öneme sahiptir. KH! de KC incelemesi, KH varlığı, aktivitesi, KC
hasarının yaygınlığı, farklı virüs özelliklerini tespit, tedavi için kriterlerin tespiti, tedavi
kriterleri, sonuçlarının değerlendirilmesi ve komplikasyonların tespiti için gereklidir. KH
komplikasyonu olarak siroz gösteren hastalarda Sirozun varlığı, nedeni, tipi, aktivitesi,
evolüsyonu, tedavi etkisi ve malign komplikasyonu gibi noktaların aydınlatılması için de
biopsi gereklidir. KVH B, C ve D viruslarıyla gelişmektedir. KH tanısında, hastalığın
üzerinden 6 ay geçmiş olmasına rağmen, AYH tablosunda gelişen nekroinflamatuvar
değişikliklerin devamının tespiti ve aynca gelişen nekrozların fibrozisle tamiri bulgularının
değerlendirilmesi esastır. Bu esasların doğru ve üniform şekilde KH raporlarına yansıması ve
raporların standardizasyonu için 9 patologdan oluşan bir grup 1968 yılında aşağıdaki format
içinde bir değerlendirmeyi önermiştir (23):
Tablo 1. Histolojik Aktivite İndeksi
KRONİK PERS1STAN HEPATİT (KPH) (sağlıklı taşıyıcılar)
KRONİK AKTİF HEPATİT (KAH) (hasta taşıyıcılar)
KRONİK LOBÜLER HEPATİT (KLH)
(iyi prognozlu hasta taşıyıcılar "akut uzamış"grup)
Knodell ve arkadaşları 1981 yılında nekroinflamatuvar ve fibrotik değişiklikleri içine alan bir
skorlama tablosu (Tablo I) geliştirmiştir (24). Ancak zaman içinde viral hepatitislerdeki
gelişmeye, lezyonları KPH, KAH ve KLH olarak sınırlamanın cevap veremediği ve bu
sınıflamadaki tanımlamaların bir hasarın derecelendirilmesi olduğu göz ardı edilerek,
temelinde yatan etiolojinin unutulur hale geldiği görülmüştür. Sonradan HCV ile ilişkili
marker'ların gelişmesi ile sağlanan gözlemler, interferon tedavi gelişmelerinin ortaya çıkması
ile tedavi sonuçlarının daha doğru hesaplanabilmesinin gereği ortaya çıkmıştır. Dünya
Gastroenteroloji Kongresinde, 1994'de bu konudaki fikir birliği sağlanan sonuçlar
yayınlanmış, 1995 yılında 16 patolog grubu, KH tablosunu grade ve evre içeren nümerik
değerlendirmeler şeklinde değişikliğe uğratmıştır (19,24) (Tablo 2). Burada grade, iltihap ve
nekrozun şiddetidir. Evre, hastalığın strüktürel progresyonudur. Kimyasal ve immünolojik
etiolojiler gibi diğer nedenlere bağlı KH' ler için de aynı grade ve evreleme sistemi kullanılır.
Batts ve Ludwig (25) (Tablo 3), Scheuer'in (26) (Tablo IV) geliştirdiği skorlama tabloları
KVH morfolojik değerlendirilmelerinde uniformiteyi sağlamada katkı sağlarlar. Ancak her
vakanın nihai ele almışında histolojik değişiklikler dışında tüm laboratuvar, klinik
semptomlar ve viral durum göz önüne alınmalıdır.
KRONİK HEPATİTİS TİPLERİNE AİT ÖZELLİKLER; AYIRICI TANI
AVH histopatolojisi benzer olabilir ve tek başına histopatolojik görünümle etken virüs
tiplerini ayırmak güçtür. Rutin doku incelemelerinde bu virusların ayırımlarına destek
olabilecek, daha baskın karaciğer değişiklikleri bilinmekle birlikte, viral marker'lar
inkübasyon periodu ve erken semptomatik dönemde sadece geçici olarak ekspresse edilip,
süratle elimine edildiklerinden doku viral marker araştırmaları AH'de genellikle yararlı
değildir. Kronik vakalarda ise her üç KVH etkeninin (B, C, D) immünhistokimyasal
incelemeyle spesifik teyidi mümkündür. Morfolojik özelliklere örnek olarak, akut HBV ile
akut HCV enfeksiyonu arasında tanıyı telkin edebilecek karakteristik yönler vardır. HBV
enfeksiyonunun karakteristiği lenfoplasmositik infiltrasyonla, sekonder hepatosit hasarı
oluşturan immun hasardır. Buna karşılık HCV, safra duktus epitelinde immün görünümlü
hasar yaparken, hepatosellüler hasar daha çok primer görünümlüdür. Akut HBV enfeksiyonu
karakteristiği üniform lobüler yayılmadır, fakat morfolojik düzeyde B ve C viruslarına ait
hepatitisden güvenilir ayırımı yapılamaz. HDV hepatitisi diğer tiplere benzer. Ancak daha
şiddetli olma meylindedir, Ayrıca, HDV hepatitis hastalarının daha şiddetli semptomlar, daha
belirgin iltihabi gelişme gösterdiği, ayrıca daha genç oldukları da bildirilmiştir. Virüs tiplerine
ait temel özellikler aşağıdaki şekilde gelişir.
HBV: Diğer VH'lerden kesin farklılık içermemekle birlikte, hepatosit hasarı bunda genellikle
diğerlerinden daha şiddetli tespit edilir. Portal iltihabın azlığına karşılık, daha fazla
perivenüler iltihap ve hepatosit hasarı, daha aktif sinüzoidal hücre görülebilir. Hasarda
santrlobüler belirginlik yanında, lobüler lenfositlerin hasarlı veya hasarsız hepatositlerle
komşuluğu, hatta bazen hepatosit sitoplazmasında yer alışı ekseri gözlenir. Ne köprüleşme
nekrozu, ne de piecemeal nekrozun kronikleşme için iyi bir prediktör olmadığı tespit edilirken
(27), akut hastalıkta piecemeal nekrozun komplikasyonsuz örneklere göre daha muhtemel
kronikliği işaret edebileceği görülmüştür (9). Bu da kronikleşmede morfolojinin güvenilir bir
kriter olarak kullanılmamasının uygun olacağını işaret eder.
Tablo 2. Modifiye HAI Grade'lemesi
Tablo 3. Kronik Hepatit Evrelemesi
Tablo 4. Kronik Hepatitte Nekroenflamatuvar Aktivite Skorlaması
Nümerik skorla ayırt edilebilen sınıflar:
1 Asemptomatik taşıyıcılık
2 Minimal kronik hepatitis
3 Hafif
4 Orta
5 Şiddetli kronik hepatitis sirozlu/sirozsuz
Tek başına histoloji enfeksiyonun evolüsyonunu tayin ettiremez. Aşağıdaki kombinasyonlarla
hastalık evolüsyonu gruplandırılabilir:
KESİN PROGRESS1F HASTALIK: Köprüleşme nekrozlu şiddetli kronik değişiklikler ve
HBVDNA, pozitif HBeAg.
MUHTEMEL PROGRESSİF HASTALIK: Hafiften daha ileri kronik aktif değişiklikler ve
HBVDNA+ve/veya HBeAg+.
NONPROGRESSİF HASTALIK: HBVDNA veya HBeAg olmaksızın, KPH
değişikliklerinden daha az KAH.
Işık mikroskobik düzeyde "Buzlu cam" (ground glass) olarak ortaya çıkan yüzey antijeninin
(HBsAg), özel boyalarla gösterilmesi kolayca yapılabileceği gibi, sitoplazmada elektron
mikroskobik olarak endoplazmik retikulumun dilate sisternalarım doldurmuş olarak tespiti de
çok kolaydır. Gerek ışık mikroskobu, gerek elektron mikroskobu ile incelemeler, sentezlenmiş
yüzey antijen materyalinin sitoplazmada çok irregüler bir yerleşim halinde bulunduğunu
gösterecektir. Yüzey antijeni bazen sisternaları şişirecek şekilde, bir "antijen denizi"
görünümü halinde yoğun olarak, birbirini yer yer kesen, genellikle de demetler yapan tubüler
yapılar şeklinde bulunacaktır. Nükleusun gevşek nükleoplasmalı, boş görünümlü alanlarında
yer alan kor antijeni ışık mikroskobunda nükleer vakuol içinde, ince soluk eosinofilik
flokkulan tanecikler olarak gözlenir. Kumlu-nükleus (sanded-nuclei) olarak tanımlanan bu
bulgunun elektron mikroskobik görünümü, vakuole benzer gevşek nükleer zemin içinde
küçük yuvarlak kor partiküllerinin varlığı şeklinde olacaktır. Dane partikülü ancak elektron
mikroskobik incelemelerde ve oldukça seyrek bulgu olarak gelişecektir (28).
HCV: Nekroinflamasyon ve fibrozis gibi genel hepatit bulguları geliştirir. Bu iki parametre
skorlama sistemi ile değerlendirilir. Hepatit B de olduğu gibi, hasarlı hepatositlerin, her ne
kadar direkt viral sitopatojenlik de muhtemelse de, immun yolla olduğu kabul edilir. Bir kısım
kantitatif patolojik değişiklik, bir ipucu oluşturacak şekilde, hepatit C ile daha fazla bulunur
görünmektedir. Bunlar içinde, parankimin hafif fakat sabit bir nekroinflamasyonu bulunur.
Sinüzoidlerde daha sık lenfositozis, aynca Mallory-benzeri materyel bulunması, bazı
vakalarda birçok irregüler şekilli asidofilik cisimcik söz konusudur. Makro ve mikroveziküler
steatoz önemli bulgularındandır. Rastlanma sıklığı değişken olmakla birlikte, ekseri hafif
derecelerdedir. Portal alanlarda eksen çok bol ve germinal merkezli lenfoid birikimler
görünümünde lenfositik infiltrasyon tipiktir. Bazen primer bilier sirozdakine benzer, ancak
duktusun kaybı ile sonlanmayan bir safra duktus hasarı gözlenir (29,30). Portal ve septal
venül endotelinde hemosiderin granülleri, alkol patogenezindekine benzer perivenüler fibrozis
diğer viral hepatitlere göre belirgin özellikleri içindedir. Hepatit C ile, otoimmun KH ve
alkolik KC hastalığı karışabilir. Alkol, C hepatiti agrave eder görünmektedir. Alkol alan 50
yaş altındaki hepatit C hastalarında siroz gelişmektedir. Alkolik KC hastalıklılar, bilhassa
alkolik sirozun süratli kötüleşmesi halinde HCV yönünden araştırılmalıdır.
HDV: HDV hepatitisi çoğu vakada spesifik histolojik bir ipucu vermez. HBV ve HDV
viruslannın ikisini de taşıyan hastalar klinik ve patolojik olarak, tek başına HBV içerenlere
göre daha şiddetli karaciğer hastalığına sahiptir (31). HDV hastaları ekseri KAH veya aktif
siroza sahiptir. Buna karşılık KPH ve inaktif siroz nadiren vardır. HDV hastalan, HBV ile
simültane (koenfeksiyon) veya HBV den sonra (superenfeksiyon) gelişme formlarına bağlı
olarak, iki transaminaz piki gösterirler. Piklerden ilki hepatit B, haftalar sonra olan ikincisi ise
hepatit D enfeksiyonunundur. Akut enfeksiyon bifaziktir. Koenfeksiyon, %2.44 oranında
kronikleşir. Bu, HDV nin HBV replikasyonunu süpresse etmesi, kendi replikasyonu için de
optimal şartların bulunmaması neticesidir. Super enfeksiyonun ise çoğu (%90) kronik
taşıyıcılık geliştirir. Bu durum, B virusla yoğun işgaldeki D virüsün kendilerine replikasyon
için mükemmel yardımda bulunan hepatositleri enfekte etmesidir. Her iki enfeksiyonla,
HBV'nin tek başına olanına göre (%1) daha yüksek fulminan hepatit ve ölüm (%5) vardır.
Hepatit D, hepatit B'ye göre ekstrahepatik bilyer veya hepatosellüler kanser insidansını
arttırmaz. Delta hepatitisi en şiddetli VH kabul edilir. Akut formlarında ölümler yapar. Kronik
formlarında hatta çocuklarda bile siroz oluşturur. Aktivite bilhassa fokal nekroz ve lobüler
aktiviteli iltihap ile karakterlidir. Şiddetli akut hastalıkta, erken fazlar, yağlanmaya bağlanan
ince vakuoler hepatositler ve belirgin asidofil dejenerasyonla karakterlidir (32). Birçok
hepatosit nükleusu HDV içerir. Bunlar sonra kaybolur ve siroz geliştiğinde bir kısmı tekrar
ortaya çıkar. Popper ve ark, sitoplazmik vakuolizasyon, bazı eosinofilik toplantılar, çok bol
makrofaj ile lenfosit azlığım, HDV'nin hepatosite sitopatik etkisinin delili olarak yorumlar
(33). Amazonlarda çok sık ve belirgin mikroveziküler yağlanmayla letal, Yunanistan ve
Güney Pasifik’te belirgin benign seyir gibi, coğrafi varyasyon gösterir (34,35).
SİROZ
Siroz, KH histolojik değerlendirme tablolarının hepsinde yer alır. Geliştiği vakalarda, KH'. in
erken bir komplikasyonudur. Siroz gelişiminin özellikle erken bulgularının net hatlarla
bilinmesi, bir kısım yanlış tanılardan korunmak için önemlidir. Sirozun patogenezinde ortaya
çıkan gelişmeler sıralanacak olursa, parankim hasarı ilk basamaktır. Bunun yarattığı
dejenerasyon sonunda fibrozis oluşacaktır. Gelişen fibrozis fibrovasküler membranların
gelişmesine, bu da parankimi ayıran, bölen nodüllerin gelişmesine yol açacaktır. Bu
gelişmelerin sonucu olarak kan dolaşımının yeniden düzenlenmesi, yapılanması gelişecek,
sonuçta kendi seyrinde devam eden irreversibl bir tablo olarak siroz gelişecektir. Rejeneratif
nodüller fibröz septumlarda ortaya çıkabilir fakat histolojik siroz tanısı için gerekli değildirler.
Fibrozis içermeyen nodüller, tek başına siroz değildir. Siroz tablosunda, KC nodülaritesi, daha
çok parankimi küçük uniform asiner veya subasiner nodüllere (mikronodüler tip) veya büyük
nonüniform lobüler plürilobuler nodüllere (makronodüler tip) bölen fibrozisin sonucudur.
Skarlarm ortasında rejenerasyon nodülleri gelişir, fakat bu geç fenomendir. Ancak bunlar,
sirozun ilerlemesi ve neoplastik transformasyonu için önemlidir.
KC biopsisi, siroz düşünülen vakalarda gerekli ve yerini bir başka incelemenin alamayacağı
kadar değerli bir işlemdir. Biopsi, sirozun varlığını kesinleştirmek, etiolojisini, tipini, aktivite
ve evolüsyonunu tesbit etmek yanında, varsa malign komplikasyonunu da teyit için gereklidir.
Rejeneratif nodüllerin sıklıkla yokluğu, sirozun gözden kaçırılmasına yol açmaktadır.
Morfolojik tablonun temelinde yer alan önemli üç komponent fibröz septum, bölen ve
rejeneratif nodüllerdir.
Fibröz septum, sirozun karakteristik bir komponentidir, çıplak gözle bile görünebilir. Bunlar,
kan akımının yolunu asiner sinüzoidler yerine, bu alternatif fibröz septum yoluyla akıma
çevirdiğinden, hepatosit fizyolojisini de etkileyen "fibrovasküler membranlar" olarak
isimlendirilir. Bu fibröz septumlar, ödem, kapillarizasyon, iltihabi hücre ve fibrozis
derecesine göre temelde az veya çok aktiftir. Sirotik proçesin aktivitesini yansıtırlar. Bölen
nodüller, portal trakt ve santral ven kalıntılarım içeren, geniş skarlarla ayrılan ince fibröz
septumlar içeren doku alanlarıdır. Bilhassa periferde mültipl santral ven gibi görünen ve
aşikar şekilde, çevredeki geniş skarlardan gelen arteryel kan akımıyla oluşan dilate
sinüzoidler içerir. Büyük nodüller portal traktlar, kayıp safra duktus bozukluğu izlenimi
verecek şekilde, portal venül ve arteriol içerip, safra duktusu içermeyen hipoplastik nodüller
olabilir. Rejeneratif nodüller, skar dokusunun zengin arteryel kanının etkisiyle skarların
ortalarında olur. Safra akımının obstrüksiyonu nedeniyle, safra duktulleri bulunan fibröz
psödokapsüllü yuvarlak nodüllerdir. Ekseri fokal kolestaz gösterirler. Displastik ve malign
değişikliklere gidebilirler. Sirozun gelişmesine katkı yapacak şekilde kapsül damarlarım
komprese ederler Bu komponentlerin kronolojisi ve kombinasyonları siroz gelişme ve
aktivitesinde fazlar oluşturur. Siroz aktivitesi, aktivite, hücre hasan, skar dokusundaki iltihap
cevabı, fibröz septum boyunca piecemeal nekroz, septum ödemi ve nekroz, kolestaz gibi
parankimal nodüllerdeki değişikliklerin yaygınlığı ile değerlendirilir. Aktivite, siroz
proçesinin progresyonunun endikasyonudur ve aşağıdaki şekilde grade'lenir:
İNAKTİF: iltihap yok, fibrotik olan septum çevresinde limiting plate intakt
HAFİF: Hafif iltihap, limiting plate'lerin segmental erozyonu
ORTA: Orta derece iltihap ve limiting plate hasarı
ŞİDDETLİ: Şiddetli iltihap, yaygın limiting plate hasan, piecemeal nekroz ve parankimal
hasar (nekroz, kolestaz, displazi, malign transformasyon gibi..)
SİROZ GELİŞMESİ:
Gelişme, fibrozis ve nodul formasyonu derecesi ile değerlendirilir, iğne biopsilerinde bile
aşağıdaki evreler tesbit edilebilir:
1NKOMPLET SEPTAL: Nodülsüz, inkomplet köprüleşme fibrozisi.
ERKEN: İnce köprüleşme fibrozisi, bölen nodüller.
ORTA DERECEDE İLERLEMİŞ: Kalın köprüleşme fibrozisi, bölen nodüller.
İLERİ: Rejeneratif hiperplastik nodüllerle birlikte geniş septumlar.
KAYNAKLAR
1. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH. Hepatitis A: detection by immune
electronmicroscopy ör a viruslike antigen associated with acute illness. Science 1973; 182:
10261028.
2. Blumberg JL, Alter HJ, Visnich S: A "new" antigen in leukemia sera. JAMA 1965;
191:541546.
3. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ ve ark.: Isolation of cDNA clone derived from a
bloodborne nonA, nonB viral hepatiüs genome. Science 1989; 244: 359362.
4. Rizzetto M, Canese MG, Arico S ve ark.: Immunofluorescence detection of new antigen
antibody system (delta/anti delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum HBsAg
carriers. Gut 1977; 18: 9971003.
5. Bradley DW, Karawczynski K, Cook EH Jr et al.: Enterically transmitted nonA, nonB
hepatitis: Serial passage of disease in cynomolgus macaques and tamarins and recovery of
disease associated 27 to 34nm viruslike particles. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84:
62776281.
6. Simons JN, PilotMatias TJ, Leary TP ve ark.: Identification of two flavi virus like
genoms in the GB hepatitis agents. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 34013405.
7. Bianchi L: Liver biopsy interpretation in hepatitis. Part 1. Presentation of critical
morphological features used in diagnosis. Pathol ResPrac 1983; 178:219.
8. Mietkiewski JM,Scheuer PJ:. Immunoglobulin containing plasma cells in acute hepatitis.
Liver 1985; 5: 8488.
9. Vanstapel MJ, ven Steenbergen W, De WolfPeeters C ve ark.: Prognostic significance of
piecemeal necrosis in acute viral hepatitis. Liver 1983; 3: 4657.
10. Baptista A, Bianchi L, De Groote J ve ark.: The diagnostic significance of periportal
hepatic necrosis and inflammation. Histopatology 1988; 12: 569579.
11. Poulsen H, Christoffersen P: Abnormal bile düet epithelium in liver biopsies with
histological signs of viral hepatitis. Açta Pathol Microbiol Scand 1969; 76: 383390.
12. Gimson AES, O'Grady J, Ede RJ ve ark.: Late onset hepatic failure: clinical, serological
and histological features. Hepatology 1986; 6: 288294.
13. Peters R, Omata M, Aschavai M ve ark.: Protracted viral hepatitis with impaired
regeneration, Viral hepatitis: a contemporary asseement of etiology, epidemiology,
pathogenesis and prevention, Vyas G, Cohen S, Schmid R (eds), The Eranklin Inst Press,
1978, Philadelphia.
14. Schmid M, Cueni B: Portal lesions in viral hepatitis with submassive hepatic necrosis.
Hum Pathol 1972; 3: 20921.6.
15. Thung SN, Gerber MA: The Formation of elastic fibres in livers with massive hepatic
necrosis. Arch Pathol Lab Med 1982; 106: 468469.
16. Ware AJ, Eigenbrodt EH, Combes B: Prognostic significance of subacute hepatic necrosis
in acute hepatitis. Gastroenterology 1975; 68: 519524.
17. Nisman RM, Ganderson AP, Vlahcevic R ve ark.: Gregory DH. Acute viral hepatitis with
bridging necrosis. An overview. Arch Intern Med 1979; 139: 12891291.
18. HorneyJT, Galambos JT: The liver during and after fulminant hepatitis. Gastroenterology
1980; 15: 329335.
19. Ishak K, Baptista A, Bianchi L ve ark.: Histological grading and
staging of chronic hepatitis.J Hepatol 1995; 22:696699.
20. Popper H, ParoneLLo F, Scaffner P: Immune processes in the pathogenesis of liver
disease. Ann NY Acad Sci 1965; 124: 781799.
21. Bianchi L, De Grooie J, Desmel VJ ve ark.: Acute and chronic hepatitis revisited. Lancet
1977; ü: 914919.
22. KerrJFR, Cooksley WGE, Searle J ve ark.: The nature of piecemeal necrosis in chronic
actîve hepatitis. Lancei 1977; ü: 827828.
23. Geail MG, Schoenfield LJ, Summerskill WHJ: Classification and treatment of chronic
active liver disease. Gastroemerology 1968; 55: 724729.
24. Knodell RG, Ishak KG, Black WC ve ark.: Formulation and application of a numerical
scoring system for accessing histological activity in asymptornatic chronic active hepatitis.
Hepatology 1981; 1: 431435.
25. Batts KP, LudwigJ: Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting. AmJ Clin
Paıhoi 1995; 19: 14091417.
26. Scheuer Pj: Classification of chronic viral hepatitis: a need for reassesment Hepatol 1991;
13: 372374.
27. Schmid M, Pirovino M, Akorfer J ve ark. Acute viral hepatitis B with bridging necrosis, a
follow up study. Live 1981; l: 222229.
28. Tulunay O, Kam W, Smuckler HA. Morphology of HBs antigenic patients. Fed Proc
1982; 41: 445 (AbsO.
29. Bamber M, Murray AK, Weller IV ve ark.: Clinical and histological features of a group of
patients with sporadic nonA, nonB, hepatitis.J ClinPathol 1981; 34: l î 751] 80.
30. Dienes HP, Popper H, Arnold W ve ark.: Histologic observations in human hepatitis
nonA, nonB. Hepatology 1982; 2: 562571.
31. Rizzeuo M: The delta agent. Hepatology 1983; 3: 729737.32.Verme G, Amoroso P,
Lcttieri G ve ark.: A histologic study of hepatitis delta virüs liver disease. Hepatology 1986;
6: 13031307.
33. Lefkowitch JH, Goldstein H, Yatto R ve ark.: Cylopathic liver injury in acute delta virüs
hepatitis. Gastroenterology 1987; 92:
12621266.
34.
Popper H. Thung SN, Gerber MA ve ark. Histologic studies of severe delta agent
infection in Venezuelan Indians, Hepatology 1983; 3: 906912.
35. Bukrago B, Popper H, Hadler SC: Specific histologic features of Anta Marta hepatitis: a
severe form of hepatitis delta virus infection İn Northern South America. Hepatology 1986; 6:
12851291.
FULMİNAN KARACİĞER YETMEZLİĞİ
B12-1
AKUT KARACİĞER YETMEZLİĞİ
Prof. Dr. Yücel Batur
Akut karaciğer yetmezliği (AKY), daha önce karaciğer hastalığı olmayan bir kişide, ciddi
karaciğer hasarı sonucu süratle gelişen, karaciğerin sentez fonksiyonunda bozukluk ve hepatik
ensefalopati (HE) ile ortaya çıkan ciddi bir klinik tablo olarak tarif edilebilir (1). AKY nadir
görülen fakat oldukça dramatik bir tablo ile seyreden mortalitesi yüksek bir sendromdur.
Son yıllarda tıpta, özellikle moleküler biyoloji ve immünoloji alanında dev adımlar ile
katedilen büyük ilerlemeler sayesinde çeşitli tipte karaciğer hastalıklarının oluş
mekanizmaları, klinik gidişleri hakkında büyük bir bilgi birikimi olmuş ve bu bilgilerin
ışığında yeni tedavi modelleri geliştirilmiştir. Bütün bunlara rağmen AKY'nin halen etkili bir
tedavi şekli yoktur ve mortalitesi de yüksektir. Geçmiş yıllarda %5-10 arasında yaşam şansına
sahip olan bu vakalarda en kısa sürede etiyolojik tanı konulup uygulanan etkili ve yoğun
destek tedavisi yanısıra zamanında yapılabilen karaciğer transplantasyonu ile 5 yıllık yaşam
oranı giderek artma göstermiş ve %70-90’a ulaşmıştır.
Tıpta fulminan hepatitlerle ilgili ilk bilgi 1946 yılında Lucke ve Mallory tarafından
verilmiştir. Bu araştırıcılar izleme aldıkları akut viral hepatit vak'aları arasında ölümle
sonuçlanan 196 vak'anın 94'ünün, semptomların belirlenmesinden sonra ilk dokuz gün içinde
öldüklerini ve ölen bu vak'aların da savaş esnasında ciddi şekilde yaralanmış ve muhtemelen
önceden kan ve kan ürünleri almış askerler olduklarını bildirmişlerdir (2). O günden bu yana
tıpta fulminan hepatit tabiri akut hepatitlerin ciddi seyreden ve çoğunlukla ölümle sonuçlanan
tipi için kullanılmaya başlanmıştır. Yayınlanan vak’alar da daha ziyade klinik gözlemlerin
değerlendirilmesi şeklinde olmuştur. Laboratuar imkanlarının artması ile FKY'ne neden olan
vak'aların yalnızca viral kökenli olmadığı, etiyolojide çeşitli diğer faktörlerin de rol oynadığı
bildirilmeye başlanmıştır. 1966' da Davidson ve Eastham aşırı dozda "acetaminophen" (AS)
alımından sonra AKY'den ölen iki vak'ayı yayınlamışlardır (3). Günümüzde İngiltere'de akut
karaciğer yetmezlikli vak'aların en önemli bölümünün bu ilacı intihar amacı ile yüksek dozda
alan olgular olduğu anlaşılmıştır ( 4-6).
Literatürde AKY için kabul gören ve günümüzde de kullanılan tarif Trey ve Davidson
tarafından 1970 yılında yapılmıştır. Bu tarife göre AKY, daha önce karaciğer hastalığı
olmayan bir kişide ilk semptomların belirlenmesinden sonra sekiz hafta içinde HE'nin ortaya
çıkmasıdır. Diğer bir deyişle komplike akut karaciğer hastalığının başlamasından sonra 8
hafta içinde ortaya çıkan HE olayıdır (1). Bu tarif geniş bir kabul görüp uygulanmasına
rağmen eksik yönleri de olduğu belirtilmektedir. Tarifin eksik yönü klinik heterojeniteyi tam
aksettirmemiş olmasıdır. Hastalığın başlangıcından 8-24 hafta sonra hepatik ensefalopatinin
ortaya çıktığı geç başlangıçlı bir hasta grubu tarife uymamaktadır(9). Bernuau ve arkadaşları
ise yeni bir görüş ortaya atarak ,hastadaki semptomlardan sarılığı ön plana çıkarmışlar,
sarılığın başlangıcından sonra iki hafta içinde HE'nin ortaya çıkmasına fulminan karaciğer
yetmezliği, bu süre 2-12 hafta ise subfulminan karaciğer yetmezliği deyimlerinin
kullanılmasının daha doğru olacağı fikrini savunmuşlardır (9). Avrupa'da bu konuda çok
büyük deneyime sahip olan iki grup bu iki ayrı terimden birini diğerine tercih edip
kullanmaya başlamışlardır. Londra'dan "King's College Hospital" grubu Trey ve Davidson'un
tarif ettikleri orijinal tarifi kullanmayı tercih edip, semptomların başlamasından 8-26 hafta
sonra HE başlayan grubu AKY olarak kabul etmişlerdir. Bunun aksine Paris'den "Hopital
Beaujon" grubu ise sarılığın başlangıcından sonra iki hafta içinde HE ile ortaya çıkan klinik
tabloyu AKY olarak isimlendirmişlerdir (10).
Literatürdeki bu kargaşayı gidermek için O'Grandy ve arkadaşları 1993 yılında 539 hastanın
retrospektif analizine dayanarak hastalığın prognozu ve etiyolojisi de göz önüne alınarak yeni
bir sınıflandırma teklif etmişlerdir(11). Bu sınıflandırma hemen hemen bütün merkezler
tarafından kabul görmüş ve kullanılmaya başlanmıştır. Sınıflandırmada akut karaciğer
yetmezliği çekirdek terim olarak, hiperakut ve subakut formlar da birbirinin aksi uçlar olarak
kabul edilmiştir. Karaciğer hastalığına ait semptomatoloji belirdikten sonra ensefalopati 7gün
içinde başlamış ise olay hiperakut, 8-28 gün içinde başlamış ise akut, 29-72 gün arasında
başlamış ise subakut karaciğer yetmezliği olarak tarif edilmiştir (11). AKY içine alınan vak’a
gruplarının değerlendirilmesinde belirtilmesi gereken bir husus da tarifteki daha önceden
karaciğer hastalığının olmayışı koşuludur. Wilson hastalığı, Hepatitis B virus (HBV)
enfeksiyonunun reaktivasyonu gibi vak’aların AKY olarak değerlendirilmeleri için önceden
var olan karaciğer hastalığının asemptomatik olması tarifte şart olarak kabul edilmiştir. Bu
tipler arasında serebral ödem en fazla hiperakut formda olmasına rağmen prognozu en ciddi
olan subakut formudur.
Tablo 1. Akut Karaciğer Yetmezliğinin Sınıflanlandırılması (11)
Hiperakut
Akut
Subakut
Hepatik ensefalopati
Evet
Evet
Evet
Sarılığınsüresi (gün)
0-7
8-28
29-72
Serebral ödem
Genel
Genel
Sık değil
Protrombin zamanı
Uzun
Uzun
Uzunluk en az
Bilirubin
En az yüksek
Yüksek
Yüksek
Prognoz
Orta
Zayıf
Zayıf
ETİYOLOJİ
AKY'ne neden olan faktörler dört başlık altında toplanabilir. Bu faktörler (Tablo 2) de
özetlendirmiştir.
AKY’nin etiyolojisini aydınlatmak tedaviye yön vermesi ve prognozu etkilemesi açısından
önemlidir. Viral hastalıklar, idiosenkrazik ilaç reaksiyonları, toksinler, metabolik
bozukluklar, kardiovasküler hastalıklar en önemli etiyolojık ajanlardır.
Tablo 2: Akut Hepatik Yetmezliğin Etiyolojisi (5)
İnfeksiyonlar
İlaçlar/Toksinler/Kimyasal
maddeler
Kardiyovasküler
Metabolik
Viral Hepatitler
Asetaminofen
Portal ven trombozu
Gebelikte akut yağlı kc
Tip A
Halothane
Budd-Chiari Sendromu Wilson hastalığı
Tip B
Isoniazide
Sağ kalp yetmezliği
Reye sendromu
Tip C
Sodium valproate
Kalp tamponadı
Galaktozemi
Tip D
Tetracycline
Şok
Herediter
intoleransı
Tip E
NSAİ ilaçlar
Metastatik tümör
Herediter tirozinemi
Pirprofen
Sıcak çarpması
NANE
Diğer viruslar
Ketoconazole
Yellow fever
Amanita phalloides
Q fever
Yellow phosphorus
fruktoz
Etiyolojik faktörler ülkeden ülkeye değişiklik gösterdiği gibi, yayın yıllarına bağlı olarak
değişiklikler gösterebilir. Londra "King's College Liver Failure" ünitesinde AKY vak'alarının
%50' den fazlasını (%58. 2) asetaminofen toksisitesi teşkil etmektedir (6). Bunun dışında tüm
Dünya'da en önemli etiyolojik faktör viral hepatitlerdir (12-16). Bazı serilerde viral orijinli
AKY'inin oranı %70' in üzerine çıkmaktadır. Çeşitli viral hepatit vakaların fulminan hepatite
yol açma oranı ise %1'den azdır. Öte yandan viral hepatitlerin tüm Dünya'da görülme
sıklıkları göz önüne alınırsa, viral hepatitlerin AKY açısından önemli potansiyel patoloji
oldukları aşikar olarak ortaya çıkar (Tablo 3).
Tablo 3. Çeşitli Sebeplere Bağlı Fulminan Karaciğer Yetmezliği Prevelansı (5)
Etiyoloji (%)
Merkez
no)
(Vaka Hepatitis
A
Hepatitis
B
Asetaminofe İlaç/toks Diğer
n
in
Kriptojeni
k
Londra (941)
9
9
53
7
5
17
Clichy (330)
4
47
2
15
10
22
Birmingham
(73)
0
3
45
5
14
33
Barcelona (62)
2
40
0
8
6
44
SanFransisko
(60)
8
15
18
15
5
39
Camperdown
(22)
0
36
9
14
14
27
Toplam (1488)
7
19
37
9
7
21
Son yıllarda kan ve kan ürünlerinin son derece sıkı bir şekilde taranması, toplumların bu
konuda bilinçlenmesi, yüksek risk gruplarının, bazı ülkelerde tüm vatandaşların aşılanması
viral hepatitlerin görülme oranında kısmi bir azalmaya neden olmuştur. Buna rağmen yine
AKY’nin etiyolojisinde rol oynayan en önemli faktörün viral enfeksiyonlar olduğu kabul
edilmektedir. %30-40 olguda ise etiyoloji tanımlanamamıştır (17). Bu grup vakaların önemli
bir kısmında ise başlangıçta viral sebebi anımsatan prodromal semptomları vardır. İleri
yıllarda yeni geliştirilen tanı yöntemleri ile kriptojenik AKY olarak kabul edilen olguların
büyük bir çoğunluğunun kısa sürede isimlendirilecekleri ümit edilmektedir.
Ülkemizde yapılan çalışmalatda da akut karaciğer yetmezliğine neden olan en önemli
etiyolojik faktörün HBV virus enfeksiyonu olduğunu göstermiştir (18,19).
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesinde takip edilen 85 vakalık bir seride ise 36 vakanın viral
hepatite bağlı olduğu tespit edilmiştir.
VİRAL FAKTÖRLER:
Hepatitis A Virus Enfeksiyonu: Hepatitis A virusu (HAV) Dünya’da en sık raslanılan viral
hepatit formudur, vak’aların %0. 35’ i fülminan seyreder altta yatan bir karaciğer hastalığı
yok ise nadiren fülminan hepatite yol açar (20). Direk hepatotoksiktir. Çok fazla virus bulaşı
olduğunda veya konakçı defansının bozuk olduğu durumlarda daha ciddi seyretmektedir.
Fulminan seyredenlerde akut ve hiperakut seyir fazladır (5). Diğer virusların yaptığı fulminan
hepatitler ile karşılaştırıldığında yaşam oranı daha yüksek olup %60’lara yaklaştığı
saptanmıştır (4). Çocuklarda HAV enfeksiyonu asemptomatiktir. Semptomatik olgular yaş
ile artar (21). Mortalite 50 yaş üzerinde ve 5 yaşın altında fazladır (17). Amerika Birleşik
Devletlerinde (ABD) çocuk yaşta yapılan karaciğer transplantasyonlarının %11-13’ü FKY'ne
bağlıdır. Bunların %10’unu HAV enfeksiyonu nedeni ile FKY gelişen vakalar
oluşturmaktadır (21). Fransa’da da saptanan oranlar buna yakındır. Bu ülkede de ço cuk
transplantasyonlarının %10’u fulminan karaciğer yetmezliği nedeni ile yapılmakta olup
olguların %26’sı HAV enfeksiyonuna bağlıdır (22,23). Hindistan’da FKY ile hastaneye
yatan 1. 5 – 9 yaş arasında 36 çocuk olguda HAV enfeksiyonu ya tek başına veya diğer
viruslar ile beraber olaydan % 50 cıvarında sorumlu tutulmuştur (24).
Daha önceden karaciğer hastalığı var olanlarda fetal sonuç daha fazladır. Son yıllarda
İtalya’da yapılan prospektif bir çalışmada HAV seronegatif, 163 HBV, 432 HCV toplam 595
vakada 4 ay ara ile anti-HAV IgM testi ile HAV enfeksiyonu geçirme oranı araştırılmış, 10
HBV ve 17 HCV enfeksiyonu olan vakada süperenfeksiyon olarak HAV enfeksiyonu geliştiği
görülmüştür. 1 HBV, 7 HCV olgusunda fulminan seyreden enfeksiyon HBV’li vakada ölüme
neden olmaz iken HCV’li olan ve FKY gelişen vakaların hepsi ölmüştür (25). Yazarlar bu
sonuçlara göre, HCV üzerine eklenmiş HAV enfeksiyonunun fulminan seyre neden olduğunu,
bu nedenle de HCV enfeksiyonlu vakaları HAV enfeksiyonundan korumak için aşılamanın
gerektiğini vurgulamışlardır. Fakat daha sonra bu sonuçlar çeşitli yazarlar tarafından teyid
edilmemiş ve sonuçlar tartışmaya açılmıştır (26).
Hepatitis E Virusu Enfeksiyonu: Enterik yolla geçen bir RNA virusu olan hepatitis E virusu
(HEV) Hindistan, Pakistan ve Çin’de epidemik formdadır (27). Tüm vakalar göz önüne
alındığında mortalite oranı %1 civarındadır. Enfeksiyon sporadik ve asemptomatik de
seyredebilir. Epidemiler esnasında hamile olanlarda daha ciddi seyrettiği ve fulminan
vakaların fazla olduğu, Batı ülkelerinde AKY’ne pek neden olmadığı bildirilmiştir (27-29).
Bu ülkelerde görülen vakaların daha ziyade HEV enfeksiyonunun endemik olduğu bölgelere
seyahat eden olgular olduğunu destekleyen çalışmalar vardır (30). Kaşmir’de çıkan büyük bir
salgında NANB hepatiti geçiren hamile kadınların % 22’inde AKY gelişmiştir (35). HEV
enfeksiyonuna bağlı AKY gelişen gebelerde mortalite oranı %15-20 cıvarındadır (36).
İntrauterin geçiş görülen bu durumda çocuklarda ciddi karaciğer nekrozu görülmesi geneldir.
Liang ve arkadaşları ise önceden ABD’de yaptıkları bir çalışmada 17 NANB fulminan ve
subfulminan seyreden hiçbir olguda HEV enfeksiyonu tespit etmemişler buna dayanarak
HEV’in Batı ülkelerinde FKY’ne neden olmadığını ileri sürmüşlerdir (31). ‘’King’s
Collage’’ dan yayınlanan bir araştırmada çalışmacılar 42 non A non B (NANB) fulminan
hepatit vakasında, serumda ve karaciğer transplantasyonu yapılan taze karaciğer dokusunda
HCV RNA, HEV RNA ve anti HEV IgM tetkikleri yapmışlardır. Hiçbir vakada HCV
enfeksiyonu saptanmazken 8 vakada HEV enfeksiyonunu destekleyen sonuçlar elde etmişler
ve Sporadik olarak endemik vakalar dışında görülen HEV enfeksiyonunun Batı ülkelerinde de
fulminan seyredebileceğini bildirmişlerdir (32,33). Hindistan’da 50 NANB vakasının
incelendiği bir seride HEV %62 gibi yüksek bir orana ulaşmaktadır. ( ). Yine Çad’da yapılan
diğer bir çalışmada, 41 sporadik AKY’li ve 86 kontrol grubu hastada %22 akut B hepatiti,
%66 akut E hepatiti, %10 hastada ise HCV serolojisinin pozitif olduğu görülmüştür.
HBV+HEV birlikteliği %10, kronik B üzerine akut HEV enfeksiyonu %39 civarında
saptanmıştır. Kontrol grubundaki olguların %22'sinde HEV enfeksiyona neden olurken
fulminan grupta oranın yüksek olması özellikle HBV’ye HEV eklenmesi ile kronik
asemptomatik HBV enfeksiyonunun akut ve ciddi bir forma dönebileceğini göstermektedir
(29).
Hepatitis B Virusu Enfeksiyonu: Hepatitis B virusu (HBV) oldukça geniş bir spektrum içinde
karaciğer patolojisi meydana getirir. Minimal lezyonlu veya normal HBV taşıyıcılığından,
kronik hepatit, siroz ve hepatosellüler kansere kadar değişen bu klinik tablolar içinde belki de
en ciddi olanı fulminan hepatittir. Hem viral faktörler hem de kişinin immün cevabı değişik
klinik tablonun gelişmesine neden olur (37).
HBV fulminan hepatite yol açan en önemli etyolojik ajan olarak kabul edilmektedir. Birçok
seride FKY’nin %15-20’si HBV enfeksiyonu ile açıklanmaktdır. Burada üzerinde en çok
durulması gereken konu HBV enfeksiyonu tanısı koymada hangi serolojik ve virolojik
testlerin değerlendirilmeye alındığıdır. 1990 yılından önce yapılan çalışmaların bazılarında
yalnızca hepatitis B yüzey antijeni (HBsAg) pozitifliği, bazılarında ise HBsAg+, IgG vasfında
hepatitis B kor antikoru (anti-HBc) ve bazılarında IgM vasfında hepatitis B kor antikoru (antiHBc) pozitifliği göz önüne alınmıştır. Olgular yalnızca HBsAg pozitifliği ile
değerlendirilmeye alındığında, HBsAg taşıyıcısı olan bir kişide HBV dışında FKY’ne yol
açan esas lezyonun diğer viral faktörler, metabolik, toksik, immünolojik nedenlere bağlı
olabileceği hatırlanmalıdır (38). Bunun yanısıra HBsAg’nin negatif bulunduğu durumlarda
bu olayın HBV enfeksiyonuna bağlanamayacağı da söylenemez. Çünkü fulminan hepatit,
virusa karşı kişideki aşırı immün yanıt sonucu gelişebilir ve bu arada kişide virus klirensi
teşekkül etmiş olabilir, HBsAg serumda saptanamayabilir (39). Konuya bu açıdan bakan ve
HBsAg pozitif 377 akut hepatit serisini analiz eden Saracco ve arkadaşları olguların yalnızca
%52’sinde fulminan karaciğer yetmezliği nedeninin HBV olduğunu destekleyen anti HBc
IgM pozitifliği saptamışlardır (40).
Ayrıca bu konuda Wright ve arkadaşlarının duyarlı teknikler kullanarak yaptıkları diğer bir
çalışma HBV enfeksiyonu için serolojik testlerin yetersiz olduğunu ortaya çıkarma açısından
önemlidir. Çalışmacılar NANB hepatitinin neden olduğu AKY nedeni ile karaciğer
transplantasyonu yapılan 17 olgunun 6’sında karaciğer biopsi örneklerinde PCR ile HBV
DNA saptamışardır. Bu olguların hepsinde transplantasyondan önce serumda HBV’ye ait
serolojik testler ve HBV DNA negatif bulunmasına rağmen, altı olgunun dördünde
posttransplant dönemde serumda HBV DNA, iki olguda da HBsAg pozitif saptanmış ve
transplantasyondan önce fulminan karaciğer yetmezliğine yol açan olayın HBV enfeksiyonu
olduğu anlaşılmıştır (41). HBsAg’nin tanı için güvenilir bir test olmadığı diğer çalışmacılar
tarafından da teyid edilmiştir.
HBV enfeksiyonunda hastalığın farklı klinik şekillerde görülmesinin nedeni bilinmemektedir.
Konakçıya veya virusa ait nedenler, farklı klinik tablolardan sorumlu olabilir. Hastanın HLA
antijenlerinin farklılığı, immün sistemin olgunluğu, immün yetmezlik durumları gibi
konakçıya ait sebepler dışında son yıllarda virusa ait bazı nedenlerin de B hepatitinin farklı
görünümlerinden sorumlu olabileceği üzerinde durulmaktadır (42). Özellikle bazı fulminan
hepatitli veya ağır akut alevlenme gösteren kronik B hepatitli hastalarda prekor bölgesinde
HBeAg sentezini önleyen mutantların saptanması B hepatiti seyrinde viral faktörlerin üzerine
ilgiyi çekmiştir.
HBV kısmen çift sarmallı bir DNA genomuna sahiptir, aracı bir RNA dönemine bağlı olarak
replike olur. Bunu revers transkriptaz aracılığı ile gerçekleştirir. Bu revers transkriptazın ilk
okuma yeteneğinin zayıf olması, transkripsiyon esnasında nükleotidlerin yüksek oranda yanlış
yerleşimine neden olur. HBV ile enfekte bir bireyde, HBV’nin tek bir nükleotid
pozisyonunda her yıl 1-3x10-5 mutasyon olur. Bazen nükleotid sekanslarında ufak
değişiklikler bile virusun hem yapısını, hem de fonksiyonlarını etkileyebilir (43). HBV
enfeksiyonu mutasyona uğramış virus populasyonu ile meydana gelmiş ise mutant tip HBV
enfeksiyonu, mutasyona uğramamış virus populasyonu ile gelişmiş ise ‘’wild’’ tip HBV
enfeksiyonu diye adlandırılır. Çoğu vakada bu iki virus populasyonu bir arada bulunur. Bu
da miks tip HBV enfeksiyonudur.
HBV enfeksiyonu olan bireylerde elde edilen suşlarda her gen bölgesi ile ilgili mutantlar
saptanmıştır. Bunların arasında ilk dikkati çeken prekor bölgesi mutasyonlarıdır. HBV'nin
dört geninden biri olan ''C'' geni virusun iki proteinini katlamaktadır. Bunlardan biri
nükleokapsid proteini olan HBcAg, diğeri de nonstrüktürel sekretuar protein olan HBeAg'dir.
''C'' geninde iki ayrı translasyon başlangıcı vardır. İlk başlangıç kodonundan başlayan
translasyon 29 aminoasitlik kısmı kotlar, HBeAg'nin prekürsör proteinini sentez ettirir. Bu
kısma pre-c denir. İkinci başlangıç kodonundan başlayan translasyon ise HBcAg'yi sentez
ettirir (39,42-45). Prekor ve kor ''open reading frame'' in translasyon ürünleri sirkülasyona
HBeAg olarak sekrete edilir. Sirkülasyonda HBeAg'nin varlığı prodüktif virüs enfeksiyonunu
gösterir (45). Bununla birlikte HBV ile enfekte bazı kişilerin kanında HBeAg negatif
olmasına karşın serum ve karaciğerlerinde PCR ile HBV DNA saptanır (46-48). Bu grupta
pre-c sekans analizlerinde 1896'ıncı nükleotidde guaninin adenozine yer değiştirmesi (G®A
mutasyonu) 28. kodonun TGG'den TAG'ye dönüşmesi ile stop kodon teşekkülüne neden olur.
Bu mutasyon pre-C sekansının ekspresyonunu engeller, HBeAg sekrete edilemez (43,44).
Pre-C kısmında görülen mutasyonların en büyük kısmı bu şekilde oluşur. Prekor mutant
tipleri ile enfekte hepatit virusları, Akdeniz ülkeleri (46,48,49), Japonya'da (50-53), İsrail'de
(54) sık; Fransa (55) ve ABD'de (56) daha seyrek görülmektedir. Bu tür virus ile enfekte
kişilerde kronik enfeksiyon gelişme oranı daha fazladır (46,49).
Anti-HBe pozitif olgularda HBV-DNA titrasyonu daha düşük, viral replikasyon ve bulaşıcılık
daha az olmasına rağmen bu tip kan örneklerinin bazı vakalarda fulminan hepatite neden
olduğu gösterilmiştir (57,58). Bunu takiben 90'lı yılların başlarından itibaren taşıyıcı anneden
doğan anti HBe (+) bebeklerde (53,58), anti HBe (+) eş ile temas edenlerde (51,60) ve
nazokomiyal olarak enfeksiyonu alanlarda (61-63) HBeAg defektif mutant virus
enfeksiyonuna bağlı akut olarak gelişen fulminan hepatit vakaları yayınlanmaya başlanmış ve
konu çok popüler hale gelmiştir. Bu hastalarda infeksiyon kaynağının da aynı virusa sahip
olduğu halde, genellikle asemptomatik olması izah edilemezken, HBeAg sentez etmeyen bu
virusların fulminan hepatite neden olmaları şu şekilde açıklanmıştır. HBeAg bir immün
tolerojendir ve varlığında virusa karşı immün yanıt zayıflamaktadır. Böylesi bir tolerojenin
yokluğunda immün atak doğrudan doğruya hepatositlerin yüzeyindeki core antijeninin
epitoplarına yönelmekte ve şiddetli bir hepatosit harabiyeti meydana gelmektedir. Ancak pek
çok asemptomatik taşıyıcı ve aktif olmayan kronik hepatitli hastanın da aynı mutantlara sahip
olduğunun gözlenmesi üzerine bu fulminan hepatit hipotezi yetersiz kalmıştır. Bazı otorler
HBV genomundaki tek mutasyonun precore bölgesindeki mutasyon olamıyacağını, belki
fulminan seyirden genellikle precore mutasyonu ile beraber bulunan başka mutasyonların
sorumlu olabileceğini belirtmiştir. Ancak daha gerçekçi bir izah şudur. HBV'nin core ve
HBeAg'leri (aa dizileri büyük oranda benzerlik göstermektedir) sitotoksik T hücreleri için en
önemli hedef antijenlerdir. Hasta "wild" tiple veya "wild tip + precore" mutant ile infekte
olduğu zaman herhangi bir şekilde HBV hedef antijenlerine şiddetli yanıt veren hastalarda
çok süratli bir hepatosit harabiyeti olmakta, önemli hedef antijenlerden biri olan HBeAg
sekrete etmeyen viruslarla infekte hepatositlerde ise yıkım az olduğu için fulminan seyir
esnasında bu viruslar seçilmektedir.
Bu açıklama da fulminan seyri açıklamaya yetmediği için araştırıcılar fulminan seyirli
hastalarda viral genomun başka bölgelerini de araştırmaya yönelmişlerdir. Bu durumda ilk
akla gelen bölge CTL için hedef teşkil eden en önemli antijenik bölge olan core antijenini
kodlayan kor ORF'dir. Özellikle Japon araştırıcılar Ehata ve Omata core bölgesini
araştırdıkları çalışmalarında fulminan hepatitili veya ağır seyirli akut alevlenme gösteren
kronik B hepatitli hastalarda core geninin bazı bölgelerinde mutasyonların yoğunlaştıklarını
tesbit etmişlerdir (mutation clustering regions). Asemptomatik ve hafif seyirli hastalardan
izole edilen HBV'unda core geninde hemen hemen hiç aminoasit değişikliği yapan mutasyon
gözlenmezken, fulminan hepatitli hastalarda 84-101 [84-99] kodonlar arasında yoğunlaşan
mutasyonlarla karşılaşılmıştır (64,65). Mutasyonların yoğunlaştığı diğer bir bölge 48-60
kodonlar arasıdır. Diğer bazı çalışmalar da hastalarda akut alevlenme veya HBeAg
serokonversiyonu olduktan sonra da benzer bölgelerde mutasyonların yoğunlaştığı dikkati
çekmiştir (66). Bu çalışmalarda mutasyonların yoğunlaştığı bölgelerin toplumda sık bulunan
HLA tiplerinde CTL'nin tanıdıkları epitoplarla uyumlu oldukları gösterilmiştir. CTL
kendilerine class-I HLA antijenleri ile birlikte sunulan 8-20 aminoasitlik peptid dizilerini
tanıyıp aktive olabilirler. Her insanda farklı HLA tipleri olduğu için her insanda CTL aktive
eden peptid dizileri de birbirinden farklıdır. Fulminan hepatitli hastalarda mutasyonların
yoğunlaştığı bölgeler toplumda sık bulunan HLA-A2 gibi antijenlerin sunabildiği peptid
dizilerine benzerlik göstermektedir. Bu durumda fulminan seyirli hastalarda yoğun immün
baskı altında CTL epitoplarında mutasyona sahip viruslar immün baskıdan kaçabilmekte ve
seçilmektedirler. Aynı seçici süreç precore mutantlar için de geçerli olduğu için precore
mutant bulunan viruslarda core mutantlarına da sık rastlanmaktadır. Fulminan seyirli
hastalarda core mutasyonlarının daha fazla görülmesinin nedeni de yoğun immün baskıdan
kaçış olmaktadır.
Fulminan hepatite yol açan diğer bir mutasyon da HBV genomunun kor promoter
bölgesindeki mutasyonlardır. Kor promoter mutasyonlarının prekor mRNA'ların
transkripsiyonu ve HBeAg'nin imalını azaltarak fulminan hepatite yol açtığı ileri
sürülmektedir (67) . Japonya'da yapılan çalışmalarda kor promoter mutasyonlarının prekor
mutasyonlarla beraber veya bağımsız olabileceği veya her iki durumun aynı vakada birlikte
olabileceği gösterilmiştir. Sato ve grubu 43 fulminan hepatitli vakanın 38'inde 1896.
Nükleotidde G®A'ya point mutasyon, diğer böyle bir mutasyonu olmayan 5 vakada ise kor
promoterinde 1762. nükleotidde A®T'ye, 1764. Nükleotidde G®A'ya 2 mutasyon
saptamışlardır. Çalışmada dikkati çeken bir diğer husus da prekor bölgesinde mutasyon
saptanan olguların %26'sında kor promoter bölgesinde mutasyon saptanmasıdır. Böylece
HBeAg translasyonunu engelleyen prekor mutasyon yanısıra HBeAg'nin transkripsiyonu da
engellenmiş olur (68). HBV mutant formları ile olan enfeksiyonlarda artmış virus
replikasyonu vardır. HBV’nin endemik olmadığı bölgelerde birçok fulminan hepatit
olgusunda bahsedilen mutasyonlar saptanamamıştır. Bu olgularda HBV genomunun tüm
nukleotidlerinin sekans analizi araştırılmış spesifik bir mutasyondan ziyade kor promoter
bölgesinde yoğunlaşan yüksek sayıda nukleotid değişimi olduğu görülmüş ve fulminan
hepatit gelişmesinde “host”a ait faktörlerin de rolu olduğu belirtilmiştir (69) .
Kor ve prekor bölgesi dışında fulminan hepatit ile HBV genomunun zarf geni
mutasyonlarının da ilişkisi olduğunu bildiren yayınlar vardır. HBV'nin S geni zarf
proteinlerini kotlamaktadır. HBV'nin zarf bölgesinde üç ayrı protein vardır. Bu proteinler S
geni ürünüdürler. Başlangıç kodonları farklıdır. Okuma işlemi birinci kodondan başlar ise S
geninin ön kısmındaki ''pre-S1 +preS2 + S'' bölgesi okunur, büyük protein sentezlenir.
Okuma ikinci kodondan başlıyorsa ''pre S2+S'' bölgeler okunur, orta protein sentezlenir,
üçüncü kodondan başlar ise ''S'' bölgesi okunacağından bu bölgenin ürünü olan küçük protein
(HBsAg) sentezlenir. HBsAg'nin antijen bazına dayanan, coğrafik bir dağılım gösteren
subtipleri arasında aminoasid bakımından büyük farklar yoktur. Subtipler arasında ortak olan
124-147 aminoasidler arası ''a'' determinantı vardır. Bu determinanta karşı gelişen antikorlar
farklı subtipler arasında koruyuculuğu sağlar, virusun hepatosite bağlanmasını engeller. ''a''
bölgesindeki mutasyonlara bağlı fulminan vakalar geliştiği izole vakalar halinde gösterilmiştir
(70).
Fulminan hepatitler ile Pre-S2 defektif B virus enfeksiyonu arasındaki ilişki, üzerinde durulan
diğer önemli bir konudur. İtalya'dan yayınlanan bu çalışmada fulminan hepatitten ölen bir
cerrah ile enfeksiyonu bir iğne batması sonucu oğlundan alan ve o da fulminan hepatitten ölen
annesinin serumlarında HBV genomunun tüm nükleotid sekans analizi yapılmış, alınan
sonuçlar bildirilmiştir. Cerrahın hastalığın başlangıç ve son dönemlerinde alınan kan
örneklerinde ve annenin kanında Pre-S2 bölgesinin başlangıç kodonunda çift mutasyon
saptanmış ve indeks vaka olan cerrahın viremi düzeyi yüksek serumunda yalnızca wild tip
prekor sekansı tespit edilmiştir. Viremi dönemi geçtikten sonra ise serumda HBeAg defektif
türler daha hakim hale gelmişlerdir (71). Bu iki vakaya ilaveten fulminan seyirli 5 akut
hepatit vakasının 3'ünde pre-S2 start kodon mutasyonları saptamışlardır. Araştırıcılar
sonuçlarını göz önüne alarak pre-S2 proteini meydana getiremeyen mutantların bir kişiden
diğerine geçebileceğini ve bu proteinin değişikliğinin viral replikasyon ve infektiviteyi
etkilemediğini, fakat AKY'ne yol açabileceğini ileri sürmüşlerdir.
AKY ile HBV enfeksiyonu arasında dikkati çeken bu ilişkide immunosupressif veya
sitotoksik tedavi gören vakalarda gelişir. Bu tür vakalarda HBV enfeksiyonunun
reaktivasyonu açıkça gösterilmiştir. Ayrıca böyle bir tedaviyi görenlerde ilacın kesilmesinden
sonra AKY geliştiği rapor edilmiştir. Bu vakalarda olay ya immunosupressif dönemde
kontrol altına alınamayan enfeksiyonun reaktivasyonu neticesinde gelişmekte veya
immunosupresyonun kesilmesinden sonra immun cevabın eski haline gelmesi ile geniş
karaciğer hücre kitlesi harabiyeti ile oluşmaktadır. Son zamanlarda kalp transplantlı
immunosüprese 46 olgu içinden subfulminan hepatitten ölen 3 vakanın virus genomunda dizi
analizi yapılmış,mutasyonların virusun replikasyonunun olduğu bazik kor promoter kısmında
yoğunlaştığı fakat X proteini, kor proteini, pre S1 bölgesi ve “HBV polymerase open frame”
de de mutasyonların varolduğu gözlenmiştir. Ayrıca bu varyasyonların bazılarının “ HLA
class II” lerin bağlandığı epitop bölgesinde lokalize olduğunu tespit etmelerine dayanarak
mutasyonların immun sistem aracılığı ile cevabı etkileyip olayın fulminan şekilde
seyretmesine neden olabileceğini belirtmişlerdir (72).
Hepatitis D Virus Enfeksiyonu : Defektif bir RNA virusu olan hepatitis D virusu (HDV)
HBsAg pozitif olan kişilerde enfektiviteye yol açar. Enfeksiyon ya ko-enfeksiyon şeklinde
veya superenfeksiyon şeklinde gelişir. Ko-enfeksiyon şeklinde gelişirse olay akut veya
fulminan hepatit ile sonuçlanabilir. HBV ile HDV arasındaki ilişki çeşitli çalışmalar ile
gösterilmiştir. HBsAg pozitif FKY olan 71 olguluk bir seride %33. 8 oranında oranında akut
D hepatiti serolojisi saptanmıştır (73). Bu gruptaki vakaların çoğunda hem akut B virusu,
hem de hepatitis D virusu enfeksiyonunun serolojik delillerinin olması olayın ko-enfeksiyon
olduğunu ve bu şekilde gelişen enfeksiyonun fulminan seyre yol açtığı fikrini desteklemiştir.
Hindistandan 204 HbsAg pozitif vakada yapılan bir diğer çalışmada, kronik karaciğer
hastalığı olanlarda HDV enfeksiyonun %21. 4 oranında, akut hepatitlerde %10. 7 oranında
olaya iştirak ettiği saptanmıştır. FKY olanda ise %16. 6 oranında tespit edilmiştir. Kronik
karaciğer hastalığı olanlarda oranın yüksek olması yanısıra fulminan hepatitlerde akutlardan
daha yüksek olması göz önüne alınarak HDV’nin fulminan gidişe yol açabileceği
bildirilmiştir (74). ABD'de İV ilaç bağımlıları arasında çıkan bir epidemide akut D
hepatitinin, akut B hepatitinden daha ciddi seyrettiği ve fulminan gidişe sahip olguların
%91'inde serumda HDV enfeksiyonu saptanırken fulminan olmayan grupta ise oranın %45
civarında bulunduğu bildirilmiştir (42). (HDV+HBV) enfeksiyonlarında ALT düzeylerinde
bifazik bir örnek saptanması bu iki virustan her birinin ayrı ayrı yaptığı karaciğer hasarını
düşündürür. İkinci enzim yükselişi hastalığın başlangıcından 2-4 hafta sonra gelişir. Bu
şekilde seyreden olgularda karaciğer yetmezliğine daha sık rastlanmakta ve %20'sinde
fulminan gidiş gelişebilmektedir (75). Kronik B hepatitli kompanse vakalarda HDV
enfeksiyonu akut karaciğer yetmezliğini presipite edip kısa sürede ölüme götürebilir (76).
HDV süperenfeksiyonu sonu gelişen FKY ‘de mortalite oranının HDV ko-enfeksiyonu sonu
gelişen FKY’ndeki mortalite oranınıdan daha fazla olduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur.
Fulminan D hepatitli hastalarda HDV ko-enfeksiyonun insidensinde yirminci yüzyılda en
azından Batı Avrupa Ülkelerinde azalma olduğu gözlenmiştir . Bu grup hastayı HBV
enfeksiyonuna bağlı akut karaciğer yetmezliğinden klinik bulgular ve basit serolojik testler
ile ayırmak zordur. Karaciğerde HDV'nun çoğalması ile karaciğer hasarının birlikte gitmesi
virusun patolojiyi direkt sitotoksik etki ile yaptığını düşündürmektedir. Fakat immün
mekanizmaların da patolojinin gelişmesinde rol oynadığını destekleyen deneysel ve histolojik
bulgular vardır.
Hepatitis C Virus Enfeksiyonu: Fulminan karaciğer yetmezliğine yol açan viral hepatitlerin
%20-30'unu non-A, non-B (NANB) hepatitleri teşkil eder (5,14,20). Son yıllarda duyarlı
teknikler geliştirilerek yapılan çalışmalarda bu oranda pek değişiklik saptanmamıştır. HCV
‘nun klonlanmasından ve NANB hepatitleri ile ilişkisinin saptanmasından sonra FKY'ne
neden olan viral faktörlerin başında hepatitis C virusu (HCV) suçlanmıştır (77). Bu sonuç
HCV'ye karşı gelişen antikorların saptanması ile yapılan çalışmalarda tespit edilmiştir. Fakat
kan yolu ile geçen NANB hepatitlerinin etiyolojik ajanı olarak tanımlanan HCV’nin fulminan
seyirli NANB hepatitleri ile ilişkisi tam açıklığa kavuşmamıştır. Batı ülkelerinde NANB
fulminan hepatit (FH) lerin görülme sıklığıseyrektir (78). ABD’de Wright ve arkadaşlaı 15
vakalık srilerinin hiçbirinde HCV RNA pozitif serum saptamamışlardır(79). Liang ise 17
vakanını yalnızca ikisinde (%12) olayın HCV ile ilişkisi olduğunu bildirmiştir(31). Fransa ve
İngiltere’e yapılan 23 ve30 fulminan NANB hepatitli vakalık duyarlı testler kullanılarak
yapılan çalışmalarda olayın HCV enfeksiyonu ile ilişkisi tespit edilememiştir (32).
Öte yandan Doğu ülkelerinde yapılan çalışmalarda NANB fulminan olgularında HCV’nin
serolojik prevelansı yüksektir. Japonya’da yapılan ilk çalışmalarda Muto ve arkadaşları 12
vakalık serilerinde 7 vakada (%58) anti-HCV (anti-C100-3) pozitif olarak bulmuşlardır
(80). Bunu takiben hemen ayni coğrafık bölgeden olan Çin ve Taiwan’dan gelen çılışmalar
da HCV enfeksiyonu ile FH’ler arasında ilişki olduğu doğrulanmıştır (77).
Doğu ve Batı arasında FH’ler ile HCV enfeksiyonu arasındaki farkın nedeni pek belli
değildir. İlk yapılan çalışmalar serumda anti-HCV’nin varlığına dayanılarak yapılmıştır.
Anti-HCV varlığı ekseriya enfeksiyonun başlangıcından 2-3 ay sonra saptanabilir. Seyri kısa
bir hastalık olan FH de patoloji aşırı bir immun cevap sonu gelişen massif hepatoselluler
nekroza bağlıdır. Bu immun temizlenme sonu viral yük geçerli testler ile saptanabilen
düzeyin altına inmiş olabilir. Seri halinde HCV RNA tetkikleri yapılan vaka sayısı olmadan
bu hususda kesin konuşmak doğru değildir (81).
Doğu ve Batı ülkelerinde saptanan bu farklı oranlar HCV genotipi ile de ilgili olabilir. Doğu
ülkelerinde genotip-1b , ABD’de genotip-1a daha sık oranda görülür. Genotipe karşı farklı
cevap olayın gelişme nedeni olarak düşünülebilir. Taiwan’dan Chu ve arkadaşlarının yaptığı
bir çalışma bu görüşü desteklememiştir. 109 HVC RNA pozitif akut hepatitli vakada 11
olguda FH geliştiğini saptamışlar, olayın genotip, viral yük ve HGV enfeksionu ile ilişkili
olmadığını vurgulamışlardır (82). Ayni grup fulminan akut HCV hepatitli olguların %82’inde
birlikte HBV enfeksiyonunun bulunduğunu ,nonfulminan akut HCV hepatitinde ise HBV
birlikteliğinin %31 olduğunu belirterek , bu konuya dikkatleri çekmişlerdir. Bu ilişki diğer
çalışmacılar tarafından da teyid edilmiştir (83). Kronik HBV enfeksiyonu olan kişide, akut
HVC enfeksiyonunun HBV göstergelerini suprese edebileceği , bu nedenle ciddi karaciğer
lezyonunun yalnızca HCV’e bağlanabileceği , Doğu Ülkelerinde sık görülen HBV
taşıyıcılarında HCV’nin “super” veya “dual” enfeksiyon olabileceği düşünülmüştür (84).
HBV enfeksiyonunun bir kofaktör olarak da rol oynaması mümkündür.
Kemoterapi gören vakalarda , kemoterapinin kesilmesinden sonra HCV enfeksiyonunun
reaktivasyonu sonu ciddi seyiril ve AKY’e götüren vakalar da literatürde birikmeye
başlamıştır (85). Bu bulgular da HCV enfeksiyonunun gelişmesinde kişinin immün cevabının
da rolü olduğunu desteklemektedir.
Hepatitis G Virus Enfeksiyonu: HAV’ dan başlayarak HEV’a kadar olan hepototrop viruslar
akut ve kronik karaciğer hastalıklarının çoğunu izah eder. Fakat FH vakalarının büyük bir
kısmında etiyolojide viral olayı düşündüren bulgular saptanmasına rağmen ,viral faktörü
teyid edecek objektif bir delil bulunamaz. Bu nedenle enfeksiyöz tipte olan FKY li
vakalarda halen keşfedilmemiş viral ajanların keşfi için büyük çabalar sürdürülmektedir. Bu
çabalar sonu son yıllarda birbirinden bağımsız iki grup tarafından viral genomu A,B,C,D,E
viruslarından farklı viruslar tarif edilmiştir. Bu viruslardan biri Batı Afrikalı bir hastadan
izole edilmiş, hastanın adından esinlenerek GBV-C virusu diye isimlendirilmiştir (86). Diğeri
C hepatitli bir hastadan izole edilmiştir ve hepatitis G virusu (HGV) diye isimlendirilmiştir
(87). HGV ve GBV-C virusları RNA virusları olup ''flaviviridae'' ailesinin benzer
özelliklerine sahiptirler. Sonradan yapılan çalışmalar ile genomik uzunluklarının biraz farklı
olduğu bildirilmesine rağmen aynı virusun farklı izolatları olduğu kabul edilmiştir (88). Bu
yeni virusun AKY ile ilişkisini araştırmak amacı ile çeşitli araştırıcılar tarafından çalışmalar
başlatılmıştır. Yoshiba 1995 yılında 6 subakut fulminan karaciğer yetmezliği olgusunun 3
'ünde serumda HGV RNA pozitif olarak saptadığını bildirmiştir (89). Bunu takiben ayni
araştırıcı grubu serilerini genişletmişler ve 63 fulminan hepatitli vakanın 15’inde GBV- RNA
‘nın pozitif olarak saptandığını bildirmişlerdir. Ayni yılda Heringlake ve arkadaşları
etiyolojisi saptanamayan fulminan hepatitli (FH) %50’inde HGV RNA’nın pozitifliğini
bildirmeleri konuyu güncel hale getirmiştir (90). Konu AKY sebebiyle karaciğer
transplantasyonu yapılan vakalarda dahil olmak üzere çeşitli gruplarda incelenilmiştir. FH ile
HGV arasında direkt bir ilişki bulunamamıştır(91-93) . GBV-C ‘nin kan ve kan ürünleri ile
geçtiği göz önüne alınarak tedavi esnasında hastaya bulaştığı üzerinde durulmaya
başlanılmiştır. Hadziyannis 1998 yılında yazdığı bir makalede 364 FKY’li olguyu içeren 22
çalışmanın değerlendirilmesini yapmış,% 20 olguda G/GBV-C enfeksiyonunun tespit
edildiğini bildirmiştir. Fakat ayni çalışmada fulminan B, C, D hepatitlerinde de ayni oranda
G/GBV-C prevelansının saptandığına dikkatleri çekerek ,GBV/C’nin AKY de etiyolojik bir
faktor olarak düşünülemeyeceğini vurgulamıştır (94). FKY de G/GBV-C nin kan ve kan
ürünleri ile geçen sekonder veya koenfeksiyona bağlı olabileceği kabul bir görüş olarak
kalmıştır. Yine bu konuda Inoue ve arkadaşlarının etiyolojisi bilinemeyen 3 FH’li vakada
serumda GBV- C RNA düzeyini yeni geliştirilen “ real time detection polymerase chain
reaction” (RTD-PCR) ile tayin ederek yaptıkları bir çalışmada , viremi düzeyinin ALT
düzeyi ile ilişkili seyrettiğini tespit etmişler ve HGV-C virusunun olaya inaktif olarak eşlik
eden bir faktör olmaktan ziyade FKY’nin etiyolojisi ile ilişkisi olabileceğini
belirtmişlerdir(95). Çalışmalar ilerledikçe konunun her yönü ile açığa çikacağına
inanmatayız. geçebileceğini bildirmişlerdir. Ayrıca fulminan viral hepatitlerde multipl viral
ajanların birlikte olabileceğini göz önüne alarak HGV'nin bir kofaktör olarak olayın
ciddiyetini artırabileceği akla gelmelidir.
TTV VİRUS ENFEKSİONU: “Transfusion transmitted virus” (TTV) ilk defa 1997 de
Japonya’a etiyolojisi bilinmeyen posttransfüzyon hepatitli 5 hastanın serumundan izole
edilmiştir (96). TTV ile enfekte kişilerin karaciğer dokusunda viral DNA’nın
saptanmasıvirusunhepatotropik bir virus olduğunu telkin etmiştir. Bu nedenle Doğu’da ve
Batı’da çeşitli karaciğer hastalıklarında ve donör kanlarında varlığı araştırılmıştır. Okomato
ve arkadaşları Japonya’da kan donörlerlerinde % 12, etiyolojisi saptanamayan kronik
hepatitli olgularda % 46, fulminan hepatitli olgularda % 47 oranında serumda TTV DNA
tespit etmişler ve karaciğer hastalıklarında patojenik etkisinin yapılacak çalışmalarla
değerlendirilmesinin uygun olduğunu vurgulamışlardır(97). Ayni yıllarda ABD’de
yayınlanan diğer bir çalışmada TTV enfeksiyonunun varlığı kan donörlerinde %1,
Kriptojenik sirozlu olgularda %15, idiopatik fulminan hepatik yetmezlikte %27 oranında
varlığı gösterilmiş ve karaciğer hastalıklarında rolünün araştırılmaya değer olduğu
bildirilmiştir(98).
Bu arada İngiltere(99), Çin(100), İspanya(101), Taiwan(102)’dan yayınlanan çalışmalar sonu
akut fulminan ve non-fulminan hepatitlerde TTV’nin varlığının istatiksel olarak anlamlı
oranda fark göstermediği tespit edilmiştir. Ege Tıp Fakültesi Gastroenteroloji BD ve Klinik
Mikrobiyoloji ABD tarafından yapılan bir çalışmada fulminan hepatitli olgularda %80 ,
Hemodiyaliz hastalarında %75, kan donörlerinde %51 oranında pozitif olarak saptanmıştır.
Bu veriler TTV enfeksiyonunun FH olgularında patogenezde rol oynamaktan ziyade diğer
etiyolojik faktörlere eşlik eden kronik bir enfektiviteye rol açtığını düşündürmektedir. Yeni
geliştirilen duyarlı testler kullanılarak değişik gruplar ve sağlıklı kan dönerlerinde TTV varlığı
%1-83 gibi oldukça farklı oranlarda pozitif olarak bulunmuştur.
Duyarlılığı fazla testler ile TTV’nin genel populasyonda yüksek prevelansı bulaşıcılığı fazla
olan bir virus olmasına bağlanabilir.
AKY nonhepatotrop viruslar ile de meydana gelebilir. Herpes simpleks virusu,
sitomegalovirus, Ebstein-Barr virusları, parvovirus P19 , adenovirusların (16,17) neden
olduğu FKY sık değildir. Paramyxoviruslar ile meydana gelen, dev hücre teşekkülü ile
birlikte olan vakalar bildirilmiştir. Fakat bu husustaki bilgiler tam teyid edilmemiştir.
“Syncytial giant cell hepatitis”’in viruslar dışında otoimmunite ve ilaçlar ile de görülebileceği
bildirilmiştir. Etiyolojisi bilinmeyen dev hücreli subfülminan hepatitli bir vakada
transplantasyondan sonra benzer karaciğer lezyonları gelişmiş ve erken dönemde yapılan
ribavirin tedavisi ile başarılı sonuç alındığı bildirilmiştir(76).
Herpes simpleks 1 ve 2 oldukça sitopatik viruslardır. Multifokal ekseriya hemorajik hücre
nekrozu görülür. Genellikle immünosupresif tedavi görenlerde, immün yetmezliği olan
kişilerde gelşirler. Antipretik ilaçlara rezistan yüksek ateş, bariz halsizlik, lökopeni,
transaminaz değerleri normalin 30 katına kadar yükselebilir, cilt ve mukozalarda herpetik
lezyonlar sıklıkla yoktur,koagulasyon bozuklukları ve trombositopeni sıktır, koma gelişir.
Genel önlemlere ilaveten tedavide asiklovir kullanılması tavsiye edimektedir. Diğer
nonspesifik vıruslar ile enfeksiyon sonu gelişen AKY’nin kendilerine özgü klinik tabloları
vardır Fulminan karaciğer yetmezliği olan bir kısım vakada etyolojik neden, çok hassas tanı
yöntemleri kullanılmasına rağmen saptanamaz. Bu grup vakalarda hastalığın, viral
enfeksiyonu düşündüren prodrom belirtileri ile başlaması karaciğer transplantasyonundan
sonra enzim testlerinde izah edilemeyen yükselme biyopside lobüler hepatit bulgularının
görülmesi olayın gelişmesinde seronegatif viral hepatitlerin sorumlu olduğunu
düşündürmüştür (103). Bu vakalarda etyolojik ajanın saptanamaması, kişide gelişen aşırı bir
immün yanıt sonucu virusun vücuttan süratle temizlenmesine bağlanabilir. Bunun dışında
etyolojik ajanı aydınlanamayan bazı vakalarda bilinen hepatotrop viruslar dışında bir virus
veya ajanın potansiyel olarak varlığını akla getirmek gerekir (38). Değişik araştırcılar
tarafından fulminan karaciğer yetmezliğine tek bir etyolojik faktörden çok virus
kombinasyonlarının yol açabileceği de gösterilmiştir(41). Viral faktörlerin üzerine eklenmiş
toksik bir madde veya ilacın da klinik tablodan sorumlu olabileceği akıldan çıkarılmamalıdır.
İLAÇLAR VE TOKSİNLER:
Birçok ilaç karaciğerde hasar meydana getirerek AKY yol açar. AKY'ne yol açan ilaçların
başında aşırı dozda alınan "acetaminophen” (AS) gelmektedir. İlk defa 1893 de sentez edilen
bu ilaç 1950’lerden sonra dikkati çekmeye başlamış ve 1960’dansonra da emin, etkili bir
aneljezik ve antipiretik ilaç olması, gastrointestinal sisteme yan etkisinin olmaması nedeniyle
tıpta popularite kazanmış, piyasaya sürülen yüzlerce preparatı geniş halk kitleleri tarafından
kullanılmaya başlanmıştır(104). Terapatik dozlarda pek bir yan etkisi yoktur. Fakat yüksek
dozda kullanıldığında kuvvetli hepatotoksiktir. İntihar amacı ile yüksek dozda
kullanıldığında karaciğer nekrozu yapar. Asetaminofen ile biri ölümle neticelenen 2 intihar
girişimi 1966 yılında yayınlanmıştır. Bu yıldan sonra özellikle İngiltere’de bu ilacı intihar
amacı ile kullanan vaka sayısı artmış ve İngilterede AKY ‘nin en sık raslanan sebebi
olmuştur(4). ABD ‘de de AKY’nin en önemli nedenlerinde biridir(105).
İntihar amacı ile kullanılandoz 7-75 gr arasında olup , umumiyetle 15 gr’ın üstündedir.
Asetaminofene hassasiyet, alkol kullanımı, isoniazid, pheytoin, fenobarbital, kabozamin,
zidovudin gibi ilaçlarla beraber kullanıldığında, açlıkta ve Gilbert sendromunda ve obesitede
ilaca hassasiyet artar.
Asetaminofen ile meydana gelen en karekteristik lezyon zon 3 nekrozudur. Normal dozlarda
alınan parasetemol glukuronil ve sulfat konjugatlarına çevrilerilerek itrah edilir. Çok az bir
kısmı, yaklaşık %5 kadarı, P4502E1 ile aktif metaboliti olan “N-acetyl-p-benzoquinoneimine
(NAPQI) ‘ e çevrilir. Az miktarlardaki metabolit intrselluler “glutation” (GSA) ile
detoksifiye edilir,merkapturik asid veya sistein konjugatları olarak itrah edilir ( Şekil 1 ) .
Şekil 1: Parasetamolün Yaptığı Karaciğer Harabiyeti
Parasetamol
Glutatyon ile
inaktive edilir
N-asetil
sistein
Toksik
metabolit
Hepatik
mikrozomal p450
Hücre moleküllerine
bağlanma
NEKROZ
Metabolit, glutatyonun bağlama kapasitesinin üzerinde teşekkül eder ise hepatik nekroz
gelişir. Glutatyona bağlanamayan fazla miktardaki metabolit kovalan bağlar ile hepatosit
membran proteinlerine bağlanır. Hepatosit nekrozu oluşur. Oluşan karaciğer harabiyeti alınan
parasetemol dozuna, ilacın biotransormasyonunda rol oynayan P450 enzim sistemine,
glutatyon depolarına bağlı olarak değişir (76). Sitokrom P-450 özellikle CYP2E1 daha az
oranda CYP3A4 induksiyonu lezyonu artırır . Kuvvetli sitokrom induksiyonu yapan ilaçlar
ve alkol ile alındığında hepatoyoksisite artar ve 4 gr gibi küçük dozlarda bile meydana gelir.
Ayrıca glukojen deplesyonuna yol açan açlıkta alındığında glukuronidasyon azalır ve
toksisitesi görülür. Ayni mekanizma ile glukuronil transferaz enzimi eksikliğinde toksisite
artar. İlaç toksisitesinde 3 faz vardır. 1-12 saat arasında değişen 1’nci fazda bulantı, kusma
ve ciddi durumlamlarda kollaps gelişebilir. 2’nci fazda semptomlar azalır ve hatta
kaybolabilir. 12-48 kadar sürebilir. 3’üncü fazın süresi 2-10 gündür. Bu dönemde akut
karaciğer yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, hiperlaktezemi, metabolik asidoz, hipoglisemi,
hipofosfotemi gelişebilecek önemli patolojilerdir. ALT düzeyi 1. 000-10. 000gibi değerlere
ulaşabilir. Parasetemolun neden olduğu FKY de prognozu tayin zordur fetal vaka sayısı
diğer AKY’ne sebep olan olaylarda görülen fetal vakalardan daha azdır. Transplantasyon
yapılmayan grupta ölüm oranı % 6-25 arasında değişir. Günlük protrombin zamanı tayinleri
fetal risk altında olan vakaların ayırımında % 90 oranında güvenilirdir. Protrombin
zamanının uzaması ve düzelmemesi olayın ciddiyeti ile pareleldir. Akut böbrek yetmezliğinin
gelişmesi hepatik ensefelopatiyi agreve eder. Serum kreatin düzeyinde yükselme prognozun
kötü olduğunu gösterir. Böbrek komplikasyonu gelişebilir. Olay parasetamolün böbrekler
üzerine toksik etkisindendir. Bu etkinin görülme oranı %1-2'i geçmez. Aşırı dozda
parasetamol alınımından sonra en erken dönemde özellikle, ilk 36 saat içinde N-asetil-sistein
verilmesi tedavide kullanılan yöntemdir.
Akut karaciğer yetmezliğine nadiren olarak sebep olan ilaçların başında izoniazid gelir.
İzoniazid rifampisin ile birlikte kullanıldığında patoloji yapma oranı artar. Halothane,
phenytoin, daha nadir olarak sodium valproat, tetrasiklin, nikotinik asid de akut karaciğer
yetmezliğine sebep olabilir. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, monoaminooksidaz
inhibitörleri ve trisiklik antidepresanlar ile oluşan bireysel akut karaciğer yetmezliği vakaları
bildirilmiştir(76) .Karaciğerde patoloji yapan çeşitli ilaçlar ( Tablo4 ) de gösterilmiştir.
Tablo 4: Karaciğerde patoloji yapan ilaçlar
Seyrek sebepler
Nadir sebepler
Sinerjitik sebepler
İsoniazid
Carbamazepine
Alkol ve acetaminophen
Valproate
Ofloxacin
Barbituratlar ve acetaminophen
Halothane
Ketoconazole
Trimethoprim ve sulfamethoxazole
Phenytoin
Lisinopril
Rifampin ve isoniazid
Sulfonamidler
Niacin
Acetaminophen ve isoniazid
Propylthiouracil
Labetalol
Amoxicillin ve clavulanic acid
Amiodarone
Etoposide (VP-16)
Disulfram
İmipramine
Dapsone
İnterferon
Flutamide
İlaç reaksiyonları genellikle idiosenkrazik olup en önemli patoloji yaygın nekroz ve hepatosit
vezikülasyonudur. İlaçlar karaciğerde patolojiyi ya direkt toksik etkileri veya metabolitleri
aracılığı ile yaparlar.
Birçok ilacın hepatoksisite mekanizması pek bilinmemektedir. Bazı ilaçlar bazıları allerjik
yolla karaciğer patolojisi meydana getirirler. Toksik hepatit daha ziyade yüksek doz alınmak
ile oluşur. İmmunoallerjik hepatitte ise ilacın karaciğere yönelmiş immunolojik cevabı
tetiklemesi söz konusudur. Bu durumda ilaç önce metabolitine dönüşür. Neoantijen olarak
immun sisteme sunulur ve immun cevabı tetikler. Klinik tablo bu durumda doza bağımlı
değidir. Ateş, titreme, deri döküntüsü, hipereozinofili, immunoallerjik trombositopeni,
hipersensivite reaksiyonlarıvardır Kanda otoantikorlar saptanabilir. Halothane, tienilik asid,
dihidralazin, antikonvulsif ilaçlar bu grupta sayılabılir.
Halothane 1956 yılında anestetik madde olarak kullanılmaya başlanılmıştır.İki yıl içinde de
izole ciddi hepatit vakaları yayınlanmaya başlamıştır. 1969 ABD’de “National Instutes of
Health” (NIH) halothane toksisitesini saptamak amacı ile 250.000 vakayı gözden geçirmiş ve
ölümcül hepatik nekroz olayının 35.000 vakada1 olduğunun ortaya koymuştur (200).
İngilterede yapılandiğer bir çalışma aynı sonuçları vermiştir. Fetal vaka sayısının az olması
venoldukça kuvvetliayni zamanda tolerabl bir anestetik olması nedeniyle tüm Dünya’da halen
kullanılmaktadır. Halothane hepatotoksisitesinin iki klinik örneğ vardır.Bir tipinde hasta
asemptomatik olabilir. Bulantı kusma , ateş olabilir. Serum transaminazlarındaki yükselme bir
iki hafta sürer, tedavisiz düzelir. İkinci tip daha ziyade halothane ile defalarca karşılaşmalarda
daha sık görülür. Semptomlar halothane ile temas ettikten iki gün ile üç hafta sonra gelişir.
Bulantı, kusma, miyalji, artralji ve döküntü şikayetleri ile ortaya çıkabilir. %40 vakada
eozinofili vardır. Sarılık, protrombin zamanında uzama ve flminan hepatit semptomları
görülebilir. Şişman ve 50 yaş altında kadınlarda görülme oranı fazladır. Postoperatif dönemde
ortaya çıkan böyle bir tablo halothane hepatitini akla getirmelidir.
İlaçlarla gelişen hepatik zedelenme hepatosellüler hasar ( sitotoksik zedelenme ), steatoz
kolestaz, sitotoksik veya kolestatik birarada görünmesi ile birlikte olabilir. Sitotoksik
zedelenme daha çok fulminan hepatite götüren patolojidir. İlaç etkisi ile gelişen AKY’de bir
grupta masif hücre nekrozu görüldüğü halde, bazılarında fazla nekroz olmadan kolestatik
tablo oluşabilir. Kolestatik karaciğer hasarına yol açan ilaçlar ekseriyetle geniş hücre
nekrozu yapmazlar. Son yıllarda tıpta kullanım alanı genişleyen nukleozid analoglarının
mikroveziküler yağ infiltrasyonu yaparak AKY’e sebep oldukları da bildirilmektedir.
Son yıllarda Batı ülkelerinde “ herbal” ilaçlara bağlı AKY vakaları bildirilmeye başlanmıştır.
Çin’de bu tür ilaç kullanımına bağlı toksik hepatit görülmesi de sıktır. Etki mekanizması
bilinmeyen ve yüksek dozda kullanılan , daha ziyade halk arasında distile edilmeden yapılan
bu tür maddelerin toksik hepatit ile fulminan hepatite yol açmaları mümkündür .
"AMANİTA MUSHROOM" ZEHİRLENMESİ :
Avrupa'da sık görülmekle birlikte ABD'de görülmesi de giderek artmaktadır. Ülkemizde de
sık görülmektedir. Ilıman ormanlarda yaz ve sonbaharda rastlanır. Orta büyüklükte 3 mantar
lethal dozdur. Toksin ısıya stabil olduğu için pişirmekle etkisini kaybetmez. Bu tür mantarlar
2 toksin içerir. Bunlar amatotoksinler ve fallotoksinlerdir. ''Phalloidin'' hepatotoksiktir, fakat
sindirim kanalından absorbe olmaz. Mantarın etkisi amanato toksinlerin etkisi ile oluşur (3).
Karaciğer hasarı amatotoksin entoksikasyonunun geç belirtisidir. Amanitin alındıktan 6-24
saat sonra karın ağrısı ve diyare başlar, şikayetler en geç 1-4 gün içinde ortaya çıkar, diyare
azalırken transaminazlar yükselir. AKY zehirlenmenin geç komplikasyonu olarak belirir.
Mantar alındıktan 4-8 gün sonra gelişir. Transaminazlar normalin 100 katına kadar
yükselebilir. Hepatik ensefalopati hepatitin başlamasından 2-4 gün sora gelişir. Ölüm 6-16
gün içerisinde olur.
KARDİOVASKÜLER HASTALIKLAR :
Karaciğer kan akımının ani kesilmesi hepatik iskemiye , iltihabi hücre infiltrasyonu olmadan
gelişen sentrolobuler karaciğer hücre nekrozuna, neticede akut karaciğer yetmezliğinin
gelişmesine neden olabilir. Hipoksik karaciğer hücre nekrozu hastaların ufak bir bölümünde
AKY’ı ile sonuçlanır. AKY gelişen olgularda mortalite oranı yüksektir . Umumiyetle
hipoksik orijinli böbrek yetmezliği tabloya eşlik eder. Iskemik hepatit karaciğer kan akımının
akut olarak azalması sonucu oluşur. Kronik konjestif kalp yetmezliği olan olgularda kalp
debisinde akut ve geçici azalma en önemli sebebidir. Ayrıca pulmoner emboliler, akut kalp
tamponatı, myokard infarktüsü ,kalp aritmilerinin sebep olduğu akut kalp yetmezliği iskemik
hepatite neden olan önemli patojilerdir. Hepatik arter trombozu, sepsis sonu gelişen ciddi
şok da nadir de olsa iskemik hepatite yol açabilir . Karaciğer patolojisi şok süresi ile ilgilidir.
. "Budd-Chiari" sendromu, venooklüziv hastalık, primer ve sekonder malign hastalıklarda
venöz "outflow"un kesilmesi sonucu da aynı tablo ortaya çıkabilir.
Az sayıda vakada hipoksik karaciğer nekrozu iskemi olmadan kronik repiratuar yetmezliği
olanlarda ciddi hipoksemi episodundan sonra da gelişebilir (113) .
İskemi; dokuya
oksijen taşınmasının yetersiz olduğu ve mitokondrial oksidasyonun, oksijen gereksinimini
karşılayamadığı bir durumdur. Şok ve iskemi sırasında oksijensiz kalan doku fonksiyonlarını
irreversibl olarak yitirir. Reperfüzyon esnasında hasar daha da artar. Bu olayda reaktif
oksijen metabolitleri ( H2O2, O2, OH-) rol oynar. Reaktif oksijen metabolitleri hücre
homeostazı için gerekli ve önemli olan hücre içi yapıları ve lipid membranları perokside eder.
Hücre bütünlüğünün korunması endojen antioksidanlar ve enzimler (glutatyon peroksidaz,
süperoksid dizmutaz, katalaz) ile kompanze edilmeye çalışılır. Şok kısa sürer ise
transaminazların ani yükselmesi ile şok karaciğeri denen bir durum gelişir. İskemiye neden
olan olay düzelmez ise zon 3 de lokal hemoraji ile birlikte konjesyon, fokal nekroz,
sentrozonal nekroz ile birlikte polimorfnüveli lökosit infiltrasyonu gelişir . Patolojiyi
meydana getiren esas olayın süratle tedavisi olayın geri dönmesini sağlar.
METABOLİK HASTALIKLAR :
Reye's Sendromu : Karaciğerin yağ infiltrasyonu ve ensefalopatinin beraberce bulunduğu bir
sendromdur. Mikroveziküler steatozis ile karekterizedir. Hepatositlerin nukleosu sentral
lokalizasyonludur. Sitoplazmada yağ damlacıkları vardır. Karaciğerde inflamatuar hücre
olmadan yağ infiltrasyonu mevcuttur. Çocuklarda nadiren de yetişkinlerde görülür.
Transaminaz orta derecede yüksektir. Sarılık pek yoktur. Çocuklarda aspirin kullanma ile
birliktedir. Salisilatların uzun zincirli yağ asitlerinin oksidasyonunu inhibe etmesinden
kaynaklandığı düşünülmektedir. Böbrek yetmezliği de tabloya eşlik eder. Beyin ödemi
nörolojik bozukluklardan sorumludur.
Gebeliğin Akut Yağlı Karaciğeri : Gebeliğin üçüncü trimestrinde ortaya çıkar. Ani başlangıç
vardır. Hepatositlerde mikroveziküler yağ infiltrasyonu vardır. Asemptomatik olabilir.
Sarılık, ensefalopati, hipoglisemi, preeklampsi sıktır. Serum transaminazları 1000 U'nin
altındadır. İnsidensin 1/13000 olduğu bildirilmektedir. Mortalite nadirdir. Postpartum
iyileşme 3 gün içinde olur. Ciddi vakalarda gebelik sonlandırılsa bile olay ilerler ve ölüm ile
sonuçlanır.
HELLP Sendromu: Hemoliz, karaciğer enzim testlerinde yükselme ve trombositlerde düşme
ile karekterize olan gebelikte görülen bir sendromdur. Akut karaciğer yağlanmasına göre
daha erken gebelik döneminde ortaya çıkar (27 haftadan önce). Maternal mortalite oranı
fazladır. Dissemine intravasküler koagülasyon ve böbrek yetmezliği sıktır.
Wilson Hastalığı :
Ciddi karaciğer yetmezliği ile beraber olan intravasküler hemoliz ve birkaç gün veya hafta
içinde gelişen ensefalopati Wilson hastalığının ilk belirtisi olabilir. Bu klinik tablo uzun
yıllar D –penisilamin tedavisi gören bazı hastalarda tedavinin kesilmesinden sonra da
gelişebilir. Kendini AKY ile gösteren Wilson hastalarında siroz hemen hemen her vakada
mevcuttur. Tanı çabuk konmalıdır. Vakalar çoğunlukla 30 yaşın altındadır. Klinik seyir
ekseriya subfulminandır. “Kayser-Fleisher” halkası olmayabilir. Transaminazlar normalin 10
katını pek geçmez. Hemoliz AKY gelişen hemen hemen her vakada vardır. Seruloplazmin
%15 akut Wilson vakasında normaldir. Serum bilirübin düzeyi çok yüksektir, %30 mg'ın
üstüne çıkabilir. Bilirübin yükselmesinin bir nedeni de hemolizdir. Alkalen fosfatazın
bilirübine oranının 2'den az olmasının tanı koymada değerli olduğu bildirilmesine rağmen son
zamanlarda bu görüş değişmiştir. 24 saatlik idrarda bakır itrahının yüksekliği tanıda
değerlidir.
Mortalite oranı çok yüksektir. Yüsek doz D-Penicillamine cevap vereyenlerde acil karaciğer
transplantasyonu endikasyonu vardır (76).
Bunların dışında daha nadir olarak karaciğer amip absesi, dissemine tüberküloz,
lenfoprodüktif hastalıklar, karaciğerin malign hücrelerle infiltrasyonu, otoimmün hepatitler
akut karaciğer yetmezliği tablosu ile ortaya çıkabilir. Karaciğerde infiltrasyon yapıp akut
karaciğer yetmezliğine neden olan malignitelerin başında Hodgkin Hastalığı, Non Hodgkin
lenfoma, malign histiositozis, akut ve kronik lösemiler gelir. Diğer infiltratif metastatik
maligniteler nadir olarak akut karaciğer yetmezliğine neden olurlar. Kanser kemoterapisinin
kesilmesinden ve kemik iliği transplantasyonundan sonra HBV enfeksiyonunun alevlenmesi
ile de çok nadir olarak bu ciddi klinik tablo ortaya çıkabilir. Karbontetraklorur,fosfor gibi
doza bağımlı hepatotoksik ajanlarla meslek icabı karşılaşma, ektazik madde alımı, bozulmuş
gıdalar ile alınan “Bacillus cereus” ‘un emetik toksini ve “Cyanobacter” toksinleri ile akut
karaciğer yetmezliği gelişen vakalar da yayınlanmaktadır.
Çeşitli faktörler ile meydana gelen AKY'e yol açan olay süratli bir hepatosit yıkımı ve/veya
karaciğer regenerasyon eksikliğidir. Hepatositlerin yıkılmasından sorumlu olan faktör
etyolojiye göre değişmektedir. Karaciğer hastalığında normal sütriktürün geri gelmesi için
karaciğer hücre büyümesi ve tamiri en önemli olaydır. Hepatosit harabiyetinden sonra
karaciğer regenerasyonu iyileşmeyi çabuklaştırır. Yoğun destek tedavisi ile hastanın yaşam
süresi uzatılırsa fonksiyone karaciğer kitlesinin regenerasyonu sağlanır. Bunun aksine
karaciğerde hepatosit hasarı devam eder ise ve bu olay tamir procesini geçer ise hücre kaybına
cevap olarak stimülatör faktörler harekete geçer. Bu arada nekrotik dokudan serbest hale
geçen toksik substanslar, çeşitli iltihabi faktörler ve sitokinler ile ilişkisi olması muhtemel
inhibitör substanslar DNA sentezini inhibe eder. Büyüme faktörü ve hepatosit büyüme
faktörüne yetersiz cevap sonucu regenerasyon gecikir ve AKY gelişir . Akut karaciğer
yetmezliği multifaktöriel bir olaydır. Hızla ilerleyen ve potansiyel olarak kötü sonuçlu olan bu
sendromun komponentleri; hemodinamik dengesizlik, serebral ödem, enfeksiyonara
hassasiyet, böbrek yetmezliği ve ciddi metabolik bozukluktur. Fonksiyon gören hepatosit ve
“Kupffer” hücre kaybı sonu sentez, biotrasformasyon, endotoksin temizleme aktivitesinin
kaybı ve hasar gören karaciğerden salınan mediatörlerin sistemik etkisi AKY’nin ciddiyetini
ve süresini etkiler. Ayrıca bu olayların karaciğer regenerasyonun derecesi ve sürati ile ters
ilişkisi de olayın prognozunu tayin eder .
Multiorgan yetmezliği kabul edilen AKY’de , gelişen olaylar karaciğer hasarını başlatan ilaç,
toksin, viral faktörler ve diğer sebeplerin hepatositlerdeki patoloji dışında aktive olmuş,
sinuzoidleri örten non-pareşimal hücrelerden ( kupffer hücreleri, stellate hücreler, endothelial
hücreler) serbest hale gelen sitokinleri tetikleyerek başlattıkları kabul edilmektedir(106).
Aktive olmuş hücreler intrahepatik sirkülasyonu da etkiler, lokal iskeminin artmasına neden
olur.
AKY’de karaciğerde bariz hücre kaybı yanı sıra regeneratif aktivitede önemli eksiklik vardır.
AKY’de regeneratif aktivite örneği altta yatan karaciğer hastalığı ile ilgilidir. Zonal nekroz
veya multi asiner kollaps ile birlikte olan büyük proliferatif hepatositler yaşayan parenşim
delilidir. Bunun aksine portal sahalarda nekrotik parenşime penetre kanala benzeyen
proliferasyon subtotal nekroz olunca gelişir. Bu “ neoduktüler transtional “ hücreler ile
kaplıdır. Hem hepatosit, hem de bilier “marker” eksprese eden bu hücreler morfolojik olarak
“stem cell”’e benzerler ve hepatosite dönüşürler.
Plazmada stimulatuar HGF ve inhibitor TGF-beta’nın herikisi de yükselir. HGF düzeyi
prognoz ile ters orantılıdır. TNF-alfa, IL-1,IL-6 periferik kanda artar. Nitrik oksit (NO)’nun
intrhepatik düzeyi hepatositleri sitokin aracılığı ile oluşan hücre ölümünden koruyup
korumadığı tam bilinmemektedir. HGF reseptör mRNA’nın hepatik ekspresyonunda
gecikme karaciğerdeki regenerasyonu geciktirir(154). Deney hayvanlarında anti-TGF-beta
antikoru ile regenerasyonun arttığı gösterilmiştir. Ayrıca karaciğer regenerasyonunda
inhibitor rolu olan gaba-amino-butrik asid’in hepatosit membran reseptörlerini bloke eden
“cirofloxacin”’in “rat”’larda karaciğerde regenerasyonu arttırdığı gösterilmiştir . Selluler ve
moleküler mekanizmalar anlaşılamamasına rağmen multiorgan yetmezliğinden sirküler
kollaps, mikrosirkulatuar bozukluklar ve sepsis sorumludur. Bu olaylar AKY’nin seyrini
komplike ederler (107).
PATOLOJİ:
Hastalarda koagülopati var olduğu için perkütan teknik ile karaciğer biopsisi yapılamaz.
Transjuguler yolla yapılan biyopside kanama riski azdır, fakat bu yöntem rutin olarak
kullanılmamaktadır. Bu türlü vakalarda karaciğer biopsisinin yapılmasını tavsiye etmeyenler
vardır. Koagülopati trombosit süspansiyonu ve pıhtılaşma faktörleri verilerek yapılırsa
prognoz hakkında bilgi verir. Nekroz %50'yi geçiyorsa transplantasyon endikasyonu olduğu
bildirilmiştir. Biyopsiye karşı olan gruplar, biopsi bulguları ile yaşam arasında korelasyon
olmadığı için biyopsi yapmanın şart olmadığını bildirmektedirler. Biyopside ışık mikroskopisi
ile iki türlü histolojik örnek görülür. Birinci tip lezyon olan hepatosellüler nekroz hemen
hemen her vakada görülür, tüm hepatositlerin kaybına kadar ilerleyebilir. Retikülin ağının
kaybı ile birlikte olabilir. Kalan hepatositler de morfolojik olarak bozulur ( Şekil2 ).
Şekil 2 . Masif nekroz . Yaygın hepatosit kaybı
Bu bulgular viral faktörler,toksik maddeler, ilaca bağlı olan vakalarda görülür. İkinci lezyon
tipi mikroveziküler steatosistir. Genellikle Reye's Sendromu, akut alkolik hepatit, tetrasiklin
ve valproik asidin neden olduğu AKY'de görülür.
Diğer tip lezyon iltihabi hücre infiltrasyonunun tüm lobulü tutmasıdır. Periportal plazma
hücre infiltrasyonu kollaps eşliğinde ise viral ve otoimmün olaylar akla gelir. Histolojide
nekroz yok ise organel disfonksiyonu düşünülür.
Subtotal nekroz olunca portal sahalarda nekrotik parenşime penetre olan ve safra kanalına
benzeyen proliferasyon gelişir (miks tubüller veya neokolanjitler). Bu yapılardaki hücreler
hem hepatosit, hem de bilier “marker” eksprese ederler , morfolojik olarak “stem cell”’e
benzerler ve hepatosite dönüşürler ( Şekil 3 ).
Şekil
3 . Safra kanalına benzer stürüktür proliferasyonu
KLİNİK TABLO:
AKY’ de klinik tablo karaciğerin sentez ve detoksifakasyon fonksiyonlarını yitirmesi ve
bunun neticesinde gelişen olayların uzak organlara etkisi ile meydana çıkar. Başlangıç
belirtileri bulantı, kusma, halsizlik gibi nonspesifik semptomlardır. Bunu izleyen günlerde
sarılık ortaya çıkar. Nonspesifik semptomları takiben hızla gelişen ensefelopati ve/veya koma
takip eder. Bazı vakalarda hepatik ensefelopati (HE) sarılık ortaya çıkmadan gelişebilir. HE
kronik karaciğer hastalığında görülen ensefelopatiden (E) den biraz farklıdır. Serebral
fonksiyon bozuklukları hemen hemen her vakada vardır. Şuur kaybı, ajıtasyon, hiperkinezi
kısa ömürlüdür. Koma süratle gelişir. Hepatosellüler hasar bilirubinin eliminasyonunu bozar,
koagulasyon faktörlerinin I, II, V, VII, IX, X sentezini deprese eder. Glikoz sentezi
kısıtlanır. Laktat tutulumu ve/veya aneorobik glukoliz neticesi laktat teşekkülü artar. Bu
bozukluklar klinik olarak sarılık, koagulopati, hipoglisemi, metobolik asidoz şeklinde kendini
gösterir. FKY seyrinde çok ciddi ekstrahepatik komplikasyonlar gelişir. Bu komplikasyonlar
klinik tablonun seyrini etkiler. Aşağıda AKY’de görülen en önemli komplikasyonlara kısaca
değinilecektir.
Hepatik Ensefalopati
AKY olan vakalarda gelişen nöröpsikiyatrik bir klinik tablodur. Hepatik fonksiyonun kritik
bir düzeyin altına düşmesi neticesi gelişir, reversibldir. Serebral ödemden ayrı bir olaydır.
Serebral ödem eşliğinde veya o gelişmeden olabilir. Personalite değişikliği, hafif
konfüzyondan derin komaya kadar uzanan değişik bulgularla ortaya çıkar. Hepatik
ensefalopatinin (HE) evreleri (Tablo 5) da özetlenmiştir.
Bu sınıflandırmaya göre Evre I’de klinik tablo çok hafiftir. Ekseriyetle hekimin dikkatini
çekmez. Bu dönemde kliniğe hakim olan tablo kişide gelişen şahsiyet değişikliğidir,
konuşmada yavaşlama, peltekleşme, uyku ritminde bozukluklar olabilir. Bu dönemi çoğu kez
hekim farketmez. Hekimin bu gibi hastalarda çok biliçli olması ve hastasını dikkatle izlemesi
gerekir. Evre II’de hasta daha uykuludur. Fakat sorunlara cevap verir. Bu dönemin en
önemli özelliği uygunsuz davranıştır. İdrar kaçırması da sık görülmektedir. Evre III’de
uyuklama devamlıdır. Hafif uyaranlara cevap verebilir, fakat cevaplar yetersizdir.
Konuşması tam anlaşılamaz. Evre IV’de başlangıçta ağrılı uyaranlara çok az cevap olabilir.
Fakat daha sonra ağrılı uyaranlara yanıt yoktur.
Tablo 5. Akut Hepatik Ensefalopatide Klinik Evreler
Evre
Mental durum
I. Evre
Öfori, nadiren depresyon, hafif Hafif
konfüzyon, konuşmada peltekleşme,
uyku ritminde bozukluk, dağınıklık
Genellikle yok
I. evre bulgularında artma, uykulu Mevcut
fakat konuşabilir, uygunsuz davranış,
inkontinans
Anormal
Her zaman anormal
(Stupor)
Çoğu
zaman
uyur,
fakat Genellikle
uyandırılabilir,
konuşmalar
net mevcut
anlaşılamaz,
sözlerin
ağızda
gevelenmesi
IV Evre
Ağrılı uyaranlara yanıt alınamaz
Her zaman anormal
(Prodrom)
II. Evre
Beklenen koma
III. Evre
(Koma)
Tremor
Genellikle
yok
EEG değişiklikleri
Generalize yavaşlama
Mental değişiklikler, ekseriyetle adale tonusu tendon refleksleri ve pupillerdeki değişiklikler
ile birliktedir. Adale tonusunda artma komanın ilerlemesi ile artar. Evre II komadan itibaren
canlı tendon refleksleri, durum ciddileştikçe klonus, deserebre postur, opistotonus, en sonunda
beyin ölümünden hemen önce fleksisidite gelişir. Fokal nörolojik bulgular nadirdir. Var
olduklarında intrakranial kanama tanısı konabilir.
Hiperventilasyon geneldir. Respiratuar alkaloz tipik bir klinik tablodur. Evre III
ensefalopatide hava yolunu açık tutmak ve serebral ödem riskini azaltmak amacı ile yapılacak
entubasyon için sedasyon gereklidir. Bu dönemde şuur açık olmadığı için beyin kökü
fonksiyonlarını tayin önemlidir. Bu dönemde pupil reflekslerinde değişiklikler ve
hipertansiyonun başlaması değerlidir. Fiks ve dilate pupiller gelip geçici olabilir. Devamlı
gevşek ve dilate hale gelince beyin ölümünü gösterir. EEG ile beyin ölümü tayin edilemez
(108).
Hepatik ensefalopatinin etiyopatogenezi tam aydınlığa kavuşmamıştır. HE stürüktürel
olmaktan ziyade nörofizyolojik bozukluklara bağlıdır ve multifaktöriyeldir. Barsak kaynaklı
toksik substansların karaciğerde metobolize olamayıp, kan-beyin bariyerini geçerek santral
sinir sisteminde nörol inhibasyona yol açmaları sonucunda gelişir.
Kan-beyin bariyerinde permiabilite değişiklikleri, nörol transmisyonda denge anormalliği,
değişmiş serebral metabolizma, nöral membranın Na+K+ATPaz aktivitesi ve endojen
benzodiazepinlerde artma HE patogenezinde üzerinde durulan konulardır.
Amonyak, HE patogenezinde en çok suçlanan faktördür. Post-sinaptik inhibisyona direkt
etkisi kadar eksitatör ve inhibitör nörötransmisyona da etkisi vardır. . Beyin üre siklusundan
yoksun olup, amonyak klirensi glutamin sentezine bağımlıdır. FKY’de beyinde glutamin
sentezi normalin beş katı kadar yükselebilir. Ayrıca serebrospinal sıvı glutamin düzeyi koma
derecesi ile ilgilidir. Glutamin sentezi beyin glutamat deplesyonu eşliğindedir. Glutamat ise
beyindeki en büyük eksitatuar nörötransmitördür. Bu da amonyak aracılığı ile beyin
fonksiyonu bozukluğunun esasını teşkil eder. Koma derecesi ile kan amonyak düzeyi
arasında ilişki olmadığı kabul edilmektedir (108). Fakat son yıllarda yapılan bir çalışmada
AKY’de arteriel amonyak konsantrasyonunun evre III ve IV HE’de beyin ödemi ve
herniasyonu ile ilişkili olduğu bildirilmiştir Fakat konu tartışmalıdır (109).
HE patogenezinde tek bir madde yerinde pütatif etkiye sahip değişik faktörlerin rolü vardır.
Bunların en önemlileri merkaptanlar, orta zincirli yağ asidleri, hipoglisemi, hipoksi, asid baz
değişiklikleri, dallı zincirli aminoasidlerin azalması, aromatik aminoasitlerin artması, yalancı
nörotransmitterlerde artmadır.
Son zamanlarda HE patogenezinde gamma aminobutirik asit (GABA) reseptörleri,
benzodiazepinler (BD), barbituratlar ve g-aminobutirik asid ( AB)üzerinde durulmaktadır
(108). GABA memeli beyninin inhibitör nörotransmitörüdür. GABA aracılığı ile olan
nörotransmisyon GABA’nın “GABA reseptör kompleksi” ’e bağlanmasından sonra olur .
Bu bağlanma iyon kanallarını açar nörona klor akımını artırır. GABA aracılığı ile olan
nörotransmisyon motor fonksiyon bozukluğu ve şuur kaybı ile beraberdir. Bu iki hal de
HE’nin ana komponentleridir. Diazepam gibi agonistler hücre içine klor iyonunun akımını
artırarak sedatif etki gösterirler. Hiperpolarizasyon beynin stimulasyonlara sensivitesini
azaltır. Bu durum GABA-erjik ton olarak bilinmektedir. HE’de görsel “evoke” potansiyel
traseleri benzodiazepin entoksikasyonunda görülen örneğe benzer. Ayrıca "benzodiazepinelike” substanslar hayvan beyninde ve insanda vücut sıvılarında saptanmıştır. Benzodiazepinreseptör ligantları olarak ölçülen bu maddelerin düzeyleri HE derecesi ile kabaca koreledir
FKY’ de beyinde benzodiazepin reseptör agonistlerinde artma olduğu saptanmıştır. Bu
maddelerin orijini tartışmalıdır. Gıdalar ve barsak florası potansiyel kaynakları olarak kabul
edilmektedir. Bu bilgilerden tedaviye geçildiğinde benzodiazepin reseptör antogonisti olan
flumazenil ile farklı cevaplar alınmıştır. Flumazanilin AKY’de tedavide yeri olduğu pek
kabul edilmemektedir. Konu her yönü ile yeterli bir şekilde açıklığa kavuşmamıştır.
Kuvvetli GABA A reseptör agonistleri olan nörosteroidler GABAerjik nörotransmisyonu
arttırırlar Deney hayvanlarına amonyak düzeyinde artma glial hücrelerde nörosteroid
sentezini artırarak HE gelişmesini sağlamıştır. Amonyak GABAerjik yolla da
nörotransmisyonu etkileyerek akut karaciğer yetmezliğinde HE gelişmesinde önemli rol
oynayabilir. Konuya bu açıdan bakarak yeni tedavi modelleri geliştirilmeye çalışılmaktadır.
Serebral Ödem
AKY’de ölüme götüren en önemli neden olan serebral ödem beyin dokusunun su içeriğinin
artması şeklinde tarif edilebilir ve grade IV ansefalopatili vak’alarda % 75-80 oranında gelişir.
Serebral ödem tedavi edilmez ise intrakranial hipertansiyon ve beyin herniasyonu sonunda
ölüm ile sonuçlanır(110). Kan-beyin bariyerinin permiabilitesinde değişiklik ve hücre
membran bütünlüğünün kaybı beynin su muhtevasında süratle artmaya neden olur. Bunun
sonunda intrakranial basınç artar,serebral perfüzyon basıncı düşer. Serebral iskemi ve beyin
sapı herniasyonundan kaçınmak için serebral perfüzyon basıncının 40-50 mm Hg’nın üstünde
tutulması gereklidir. Bu düzeyin altına düştüğü zaman serebral iskemi ve sonunda beyinde
irrevesibl hasar gelişir.
Serebral ödemin klasik klinik tablosu intrakranial hipertansiyon, sistemik hipertansiyon,adele
tonusunda artmadır. Ayrıca pupil büyüklüğünde ve pupillerin ışık cevabında değişikliklerde
tabloya eşlik eder. Kardiak ritm değişiklikleri bazen bradikardi, çoğunlukla taşikardi gözlenir.
Papillada ödem sıklıkla yoktur. Desebre rijidite gelişmesi olayın ciddiyetini gösterir.
Serebral ödem bulguları başlangıc döneminde paroksimaldir. Erken dönemde tedaviye
başlamak için güvenilir yöntemlerle izlenmesi gereklidir. Komputarize tomografi (CT)
serebral ödemin izlenmesinde hassas bir yöntem değildir. AKY de intrakranial (İK) basıncın
sürekli takip edilmesi için çok dikkatli nörolojik muayene yanında hastayı direkt moniterize
etme görüşü popularite kazanmış ve invaziv yöntem olarak epidural, subdural,
intraparankimal elektrotların yerleştirilmesi ile basınç takipleri yapılmaya başlanılmıştır
(110). Burada en önemli konu monitörün takılma zamanıdır. Bazı mekezler IV. derece
komaya kadar beklemeyi uygun görmelerine rağmen çoğu III veya III evreden IV evreye
geçerken takmaktadırlar. Subaraknoid monitor fetal intrakranial hemorajiye neden olabilir.
Epidural “transducer” daha çok tercih edilir. Komplikasyon oranı %3. 8 cıvarındadır.
Serebral perfüzyon basıncının ortalama kan basıncı ile ilgisi vardır (111).
Transplantasyon için seçilecek vak’alarda serebral perfüzyon basıncının ölçülmesi çok
değerlidir. Beyin hasarı saptanan olgularda transplantasyon kontrendikedir.
AKY de beyin ödemine yolaçan faktörler halen bilinmemektedir. Bu konuda en çok
suçlanan faktör amonyaktır. Amonyağın astrositlerde detoksifikasyonu organik bir osmolit
olan glutaminin ortaya çıkmasına neden olur. Glutamin hücrenin alkalizazyonuna ve
şişmesine yol açar. Bu olay glutamin sentetaz ile önlenir. İrrevesibl glutamin sentetaz
inhibitörü olan “methionine-sulfoximine” (MSO) ile amonyağın yaptığı glutamin
depolanması engellenerek beyin ödemine mani olunduğu deney hayvanlarında gösterilmiştir.
Arteriel amonyak miktarı >200 mgr/dl ise evre III ve IV ensefelopatinin başlangıcından
24saat sonra beyin herniasyonunun geliştiği bildirilmiştir. Bu bulgular beyin ödeminde
amonyağın etkisini desteklemektedir. Glutaminin beyinde ozmotik aktif etkisi ile beyin
ödemine yol açtığı teorisi ise yeniden gözden geçirilmektedir.
AKY’de serebral kan akımında (SKA) artma ve bunun da kötü prognoz ile ilişkili olduğu
ileri sürülmektedir. Bu olaydan mesul olan mekanizma tam olarak bilinmemektedir. Arteriel
kan basıncının SKA’I direk olarak etkilediği
görüşü özelliğini de yitirmektedir.
Arteriel tonusun kaybı sonu hidrostatik ve onkotik basınçlar arasında dengesizlik
ekstraselluler mesafede su akumülasyonuna sebep olabilir. Serebral vasodilatasyon periferik
sirkülasyon değişikliklerinden kaynaklanacağı gibi astrosit ve/veya nöronlardaki metobolik
değişikliklerden de husule gelebilir. AKY’de plazma endotoksin konsantrasyonu artar. Bu
da TNF alfa, IL1, IL6 gibi sitokinlerin artmasına neden olur. Nitrik oksit sentaz’ın kuvvetli
bir stimulanı kabul edilen sitokinlerin tetikleyici faktör olarak endotelden nitrik oksit (NO)
yapımını artırarak hiperdinamik sistemik sirkülasyon, periferik vasküler rezistansta azalma ve
kalp debisinde artmaya neden olarak hayatı tehdit eden bu ciddi sorunu yaratabilmeleri
muhtemeldir. Bunun dışında sistemik bir hemodinamik değişiklik olmadan da serebral kan
akımında artma , olaylar zinciriden sorumlu olabilir . Hipoksik olaylar sonu beyinden laktat
gibi vazoaktif substansların salınışı vasodilatasyon ve beyin ödemine yol açabilir. Son
yıllarda beyinde prostoglandin imalinde artmanın serebral hiperemi ve beyin ödemine yol
açabileceği de belirtilmektedir. Endotelial hücrelerde siklooksijenaz enzim aktivitesini inhibe
eden indometasinin selektif serebral vasokostriksiyon yapabileceği düşünülmüş hayvan
deneylerinde iyi sonuç alınmıştır. Literatürde klinik olarak düzelme sağlanan bir vak’a
bildirilmiştir. Fakat konu tartışmaya açıktır. Son yıllarda beyin ödeminin azaltılmasında
etkili 3 faktor üzerinde durulmaktadır. Bunlar hafif hipotermi, “methionine-sulfoximine” ve”
memantine” ‘dir. Bu faktörlerin etkisi , AKY’de serebral sirkülasyon değişikliklerinin
gelişebilmesi için gerekli olan glutaminin kritik bir basamağın üzerinde teşekkülünü
engellemektir (110).
AKY’nin tedavisinde beyin ödeminin gelişmesinden sorumlu faktörlerin de göz önüne
alınması gerektiği belirtilmektedir. Bu amaçla ornitin-aspartat ile adelede amonyak
metobolizmasının stimülasyonu , glutamat-NMDA reseptörlerinin memantin ile olduğu gibi
antogonizmi ve selektif nNOS inhibitörlerinin kullanımı üzerinde durulmaktadır. Fakat bu
amaçla kullanılacak bir terapatik bileşik halen piyasada yoktur. Glutamin sentetaz
inhibitörleri toksik olup, beyin için non-selektiftirler.
Enfeksiyonlar
Son yılarda AKY de enfeksiyonun rolü daha iyi anlaşılmaya başlanmıştır. Subakut karaciğer
yetmezliğinde yoğun bakımda kalma süresi daha fazla olduğu için enfeksiyon riski de buna
bağlı olarak yükselmektedir. Sepsis geç ölümlerin en önemli sebeblerinden biridir.
Enfeksiyona yol açan ateş ve lökositoz gibi bulgular AKY’de de görüldüğünden, enfeksiyon
çoğunlukla gözden kaçabilir (107). Sepsise yol açan olaylardan biri de immunolojik
bozukluklardır ( komplaman eksikliği, azalmış opsonizasyon, beyaz kan hücrelerinin
disfonksiyonu, değişmiş “killer” hücre fonksiyonu). En önemli enfeksiyon yerleri uriner
sistem ,solunum yolu ve kandır.
AKY olan vakada hastanın izlenmesi ve tedavisinde kullanılan damar yolu katateri, idrar yolu
ve mideye takılan sondalar, endotrakeal tüpler, mide asiditesini azaltan ilaçlar gibi nedenlere
bağlı olarak enfeksiyon riski artmaktadır. Endotoksemi ile giden gram negatif sepsis
mikrosirkülasyonda yetmezliğe ve doku hipoksemisine yol açar. Bu da AKY’ de son
dönemde ortaya çıkan multiorgan yetmezliği ile sonuçlanır. Kupffer hücreleri barsak
bakterilerine bağlı olarak intestinal kanalda oluşan ve portal dolaşım ile karaciğere ulaşan
endotoksinlerin klirensinde önemli rolü olan doku makrofajlarıdır. AKY’de kupffer hücre
fonksiyonu bozulur. Ayrıca nötrofil fonksiyon bozukluğu da vardır. Fagasitoz, opsonizasyon
ve mobilite bozulmuştur. Serum kompleman düzeyi düşüktür. Lenfosit fonksiyonlarında
bozukluk nedeni ile hücresel immünitede de defektler vardır. Bütün bu faktörler sepsisin
gelişmesine ve onun etkisiyle karaciğer patolojisinin artmasına neden olur.
%80 olguda
kültür pozitif bakteriel enfeksiyon, % 30 olguda fungal enfeksiyon vardır. Fungal enfeksiyon
ilerlemiş olgularda daha sıktır ve çoğunlukla bakteriel enfeksiyon ile beraberdir. AKY’de
sepsis ve sirkülasyon yetmezliği çoğu vakada ölüm nedenidir.
AKY’de çoğunlukla splaknik ve sistemik arteriel vasodilatasyon vardır. Arterio-venöz oksijen
farkının düşük olması sellüler düzeyde oksijen ekstraksiyonunun bozukluğunu yansıtır.
Yeterli arteriel oksijen ve kalp debisi olmasına rağmen doku hipoksisi vardır . Doku
iskemisinden kaynaklanan laktik asidoz mevcuttur.
Mikrosirkülasyon bozukluğu nekrotik karaciğerden vasoaktif substansların serbest hale
geçişi, sistemik endotoksemiye cevap olarak makrofajlardan sitokin yapımı, serbest oksijen
radikallerinin etkisi ile gelişen endotelial hasardan olabilir. Trombosit aktivasyonu ve
tüketimi neticesi oluşan mikro trombüslerin mikro sirkülasyonda oluşturduğu tıkaçlar,
endotele lökosit adezyonunun artması kanın “non-nutrutif”arteriovenöz kanallara doğru
shuntını artırır. Ayrıca vasodilatatör nitrik oksid-siklik 3’,5’ guanosine monofosfat
aktivitesinde artma da mevcuttur. Bu olayın doku hipoksisi yaratıp yaratmadığı tam
aydınlatılamamıştır.
Koakülopati
Karaciğer koagülasyon faktörlerinin çoğunun ve birçok antikoagülan substansın sentez
edildiği organdır. Bu nedenle AKY’de koagülopati barizdir. Prokoagülanlar ile
antikoagülanlar arasında var olan hassas denge, geniş hepatosellüler nekroz sebebi ile
bozulur. Ayrıca AKY de görülen fibrinolizis de mukozal kanamalara neden olmaktadır.
Koagülopati klinik olarak sessiz ve aşikar olabilir. Aşikar kanama kendini gastrointestinal
kanal, nazofarinks, retroperitonal bölge, trakeobronşial saha, genitoüriner ve subkutan
dokularda gösterebilir. Bu hastalık seyrinde görülen kanama devamlı veya epizotlar halinde
olabilir. Yaklaşık 1/3 vakada koagülopatinin neden olduğu kanamaya bağlı ölüm
görülmektedir. Hafif dereceli koagülopati asemptomatiktir. Protrombin zamanı ile
izlenebilir. Protrombin zamanı fonksiyonel karaciğer hücre kitlesini gösteren önemli bir
göstergedir.
AKY de görülen koagülopati pıhtılaşma faktörlerinin sentezinde azalma, pıhtılaşma
faktörlerinin tüketimi, fibrinolitik yolun aktivasyonu ve trombosit anomalilerinden
kaynaklanır. Pıhtılaşma faktörlerinden faktör I, II, V, VII, IX, X karaciğerde sentezlenir.
Karaciğer yetmezliğinde bu faktörlerin sentezi bozulur. Bu faktörlerden yarı ömrü en kısa
olanı faktör V’dir ve rezidüel karaciğer fonksiyonunu tayinde kullanılan en hasas testlerden
biridir. Pratikte genel sentezi aksettirdiği için protrombin zamanı tayini koagülopatinin
izlenmesinde kullanılır. Asetaminofen toksitesi en ciddi koagülopati yapan AKY şeklidir.
AKY de antitrombin-III gibi koagülasyon inhibitörleri de azalmaktadır. AKY de hafif veya
ciddi intravasküler koagulasyon gelişebilir . Trombosit sayısı süratle düşer. Bunun nedeni
trombosit destrüksiyonunda artma veya trombopoietin gibi trombosit maturasyonu için
gerekli faktörlerin defektif sentezidir . Trombin, antitrombin-III düzeyinin yükselmesi ile tanı
konulabilir. Sepsis eşliğinde dissemine intravasküler koagülopati gelişmesine neden olur.
Prokoagülan durum, artmış fibrinoliz ile ölçülür. Disfibrinojemi de kanama diatezini artırır.
AKY de trombosit sayısı,morfolojisi ve fonksiyonlarında değişiklikler de gelişir. Trombosit
sayısı ekseriyetle düşer %70 vakada 100. 000 nin altındadır. Morfolojik olarak normalden
küçük trombositler görülür. Ultrastruktürel çalışmalar mikrotubuler disoryantasyon ve
memran anomalileri geliştiğini göstermiştir. Faktör VIII dışında tüm pıhtılaşma faktörleri
azalmıştır. Faktör VIII / Faktör V oranının 30 dan büyük olması prognozun kötülüğüne işaret
eder.
Böbrek Yetmezliği
AKY’de böbrek yetmezliği multisistem bozukluğunun bir parçası olarak gelişir. Oliguri
sodyum ve su tutulması ile kendini gösterir. Vakaların % 55-84’ünde geliştiğibildirimiştir.
Umumiyetle kötü prognoz ile birliktedir. Asetaminofen toksitesi sonucunda gelişen AKY de
daha sık görülür çünkü asetaminofen hepatotoksik olduğu kadar nefrotoksiktir. Birçok
vakada böbrek yetmezliği fonksiyoneldir (hepatorenal sendrom). Hepatorenal sendromlu
(HR) vakalarda son dönemde akut tübüler nekroz da gelişebilir. Karaciğer fonksiyonunun
tayininde üre bir gösterge olarak kullanılamaz, çünkü karaciğer fonsiyon yetersizliği
olduğundan üre sentezi bozulur.
Hepatorenal sendrom çok ciddi bir komplikasyondur. Sistemik vazodilatasyona cevap olarak
endojen vasoaktif sistemde aktivite sonucu gelişen renal fonksiyon bozukluğu ile
karakterizedir. Bu komplikasyon fonksiyoneldir ve teorik olarak reversibldir. Patogenezi tam
anlaşılamamıştır. Splaknik vasküler yatakta lokalize vasküler dilatasyona sekonder olarak
sistemik ve renal sirkulasyona giden kan akımında azalma olmaktadır. Bunun sonucu olarak
sistemik ve özellikle renal arterlerde vasokonstrüksiyon gelişmektedir. Serum renin
aktivitesinde artma, prostoglandin ekskresyonunda azalma vardır. Plazma endotelin düzeyi
düşüktür. Hipotansiyon yerleştiği zaman akut tubuler nekroz gelişebilir. Hepatorenal senrom
ile akut tubuler nekroz ayrı antitelerdir. Fakat AKY de bu iki olay birbirinin üstüne binebilir.
Akut tubuler nekroz ile hepatorenal sendrom arasındaki farklar (Tablo 6)' da özetlenmiştir.
Tablo 6 . Hepatorenal sendrom (HRS) ile akut tubuler nekroz arasında fark
HRS
Akut tubuler nekroz
Fizyopatoloji
Renal vazokonstriksiyon
İskemik tubuler hasar
İdrar Na+ konsantrasyonu
<10 mmol/L
50-70 mmol/L
İdrar/plazma kreatinin
>10
<10
İdrar dansitesi
>1010
Yaklaşık 1010
İdrarda silendir
Nadir
Genel
Pulmoner komplikasyonlar
Aspirasyon,atelaktazi,infeksiyon ve hipoventilasyon gibi pulmoner komplikasyonlar AKY
olgularda görülen hipoksiyi artırabilmektedir. Ayrıca intrapulmoner vasküler dilatasyona
sekonder olarak gelişen pulmoner ödem de hipoksi patogenezinde önemli rol oynar. Sol
ventrikül fonksiyonlarının normal olmasına rağmen vakaların yaklaşık 1/3 de pulmoner ödem
gelişmektedir. Bu olay kapiller dilatasyon ve permiabilitenin artmasından
kaynaklanmaktadır. Nonspesifik akciğer hasarı mental durumu bozuk hastalarda sık görülür,
aspirasyon pnömonileri gelişebilir. Yüksek basınçlı ventilasyon uygulanırsa akciğer içi
kanamalar olabilir. Sepsis ve “ adult tip respiratuvar distres senromu” (ARDS) için
predispozan faktördür.
Kardiovasküler Komplikasyonlar
AKY’de hemen hemen her kalp ritim bozukluğu tipi görülebilir. Elektrolit dengesizliği,
asidoz, hipoksi, pulmoner ve arteriyel katater yerleştirilmesi gibi nedenler ritm bozukluğunu
presipite eden başlıca nedenlerdir. Hipotansiyon genellikle mevcuttur. Nonspesifik ST,T
değişiklikleri gözlenebilir. Kalp debisi yüksek olmasına rağmen periferik vasküler resistan
düşer. Hemodinamik değişiklikler septik şoktaki gibidir. Bu olay endotoksemiden veya
normalde sirkulasyondan karaciğerin temizlediği vazodilatatör faktörlerin karaciğer
parankimal yetmezliğine bağlı olarak kanda birikmeleri ile meydana gelmektedir. Bilinen
potansiyel vazodilatatörler prostaglandinler,nitrik oksit, substans P, VIP, ANF,
glukagon,bradikinin, ve GABA gibi maddelerdir.
Metabolik Komplikasyonlar
Hipoglisemi, hastalığın seyrinde herhangi bir dönemde vakaların yarısında gelişir. İnsülinin
karaciğerde yıkımında azalma, glikojen depolarının mobilizasyonu ve glıkoneogeneziste
bozukluk hipogliseminin en önemli nedenleridir.
Elektrolit dengesizlikleri, hiponatremi, hipokalemi, hipofosfatemi, sık görülen metabolik
bozukluklardır. Asit baz metabolizmasındaki değişiklikler diklatlice degerlendirilmelidir.
Primer respiratuvar alkaloz vakaların %25-50 sinde gelişir. Metabılik asidoz genellikle AKY’
ne eşlik eder.
Multiorgan Yetmezliği
Yeterli volum replasmanı ve pozitif inotropik ajanlara rağmen devam eden sistemik
hipotansiyon, belirgin laktik asidoz ile karakterize hemodinamik bir instabilitedir. Herhangi
bir zedelenmeye karşı stress cevabı oluşur, bunu takiben otodestrüktif inflamasyon gelişir ve
olay geriye döndürülemez ise önce multiorgan disfonksiyonu ve onu takiben multiorgan
yetmezliği gelişir. Bu olay AKY olan vakada geliştiği zaman umumiyetle irrevesibldir.
Karaciğer dışında beyin, myokard, böbrekler, akciger ve barsak tutuluşuda vardır. Doku
hipoksisi kötü pronoza neden olan en önemli patolojidir.
Prognoz
AKY klinik olarak iki şekilde seyreder. Hasta ya iyileşir ve karaciğerde bir sekel kalmadan
normale döner veya kısa sürede ölür. Vakaların çoğu yaklaşık olarak %75’i hastalığın
başlangıcından birkaç gün sonra AKY’nin hayatı tehdit eden komplikasyonları nedeniyle
ölürler. Yoğun bir destek tedavisi ve zamanında uygulanan "orthotopıc" karaciğer
transplantasyonu (OLT) ile yaşam oranında artma olmuş ve oran %70'lerin üzerine çıkmıştır.
Son yıllarda yayınlanan serilerde acil transplantasyon yapılan vakalarda 5 yıllık yaşam oranı
%90’a ulaşmıştır. Bu nedenle AKY’li vakalarda hayat kurtarıcı olarak kabul edilmektedir.
Buna karşın ABD gibi OLT’nın büyük bir zorlukla karşılaşmadan yapılabildiği bir ülkede bile
AKY’li vakaların yalnızca %20’ine transplantasyon yapılabilmekte, % 80 olgu ise listede
beklerken ölmekte veya transplantasyon için kontraendikasyonlar ortaya çıkmaktadır. Bu
nedenle hastalığın tedavisinde yeni çözüm çareleri aranmaya başlanmıştır. Karaciğerlerinde
irreversibl karaciğer hasarı olan vakalarda uygun bir karaciğer bulunup transplantasyon
yapılıncaya kadar köprü dönemini büyük bir komplikasyon gelişmeden sağlama ve hasarlı
karaciğerin regenerasyonu için zaman kazanma aranan çözüm çarelerinin başında
gelmektedir.
AKY olan vakalarda çok kısa sürede transplantasyon için seçim kriterlerini standardize etmek
gerekir.
Transplantasyona karar vermeden üç konu göz önüne alınmalıdır : 1. Hastanın spontan
iyileşmesi mümkün mü? 2. Transplantasyon yapma imkanı var mı? 3. Geriye dönüşü
olmayan komplikasyonlar gelişmiş mi ?
Spontan iyileşme şüphesiz ki tercih edilen sonuçtur. Çünkü tıbbi destek tedavisine cevap
veren vakalarda sekel kalmadan iyileşme vardır. Bu sağlanacak olursa ekonomik açıdan
büyük bir külfet olan, ayrıca ömür boyu immünosupresif tedavi gerektiren OLT'den
kaçınılmış olur. Fakat bazı hastalar için zamanında yapılan OLT yegane tedavi seçeneğidir.
Uygulamada gecikme hayatı tehdit eden enfeksiyonların veya beyinde kalıcı sekellerin
gelişmesi ile sonlanır. Bu nedenle prognozu önceden saptamak gereklidir. Prognozu tayin
için Boston , Los Angelos, Paris, Londra'dan geniş serilerin analizleri yapılmıştır. Bu tip
çalışmalar sonucu fulminan karaciğer yetmezliğinde prognozu etkileyen iki tip değişkenin
varlığı dikkati çekmiştir. Bunlar statik ve dinamik değişkenlerdir. Statik değişkenler kişi
hastaneye müracaat ettiğinde var olan yaş, ırk, cins ve hastalığın sebebi gibi faktörlerdir.
Dinamik değişkenler koma derecesi, serum bilirübin düzeyi, protrombin zamanı gibi
hastalığın seyri esnasında değişen bulgulardır.
Genellikle 40 yaşın üstü ve 10 yaşın altında olanlarda prognoz daha kötüdür. Asetaminofen
toksisitesine bağlı olanlarda ve A hepatiti olanlarda yaşam şansı fazladır. En ciddi seyir
kriptojenik fulminan karaciğer yetmezliğinde gelişir. Dinamik değişkenlerden olan hepatik
ensefalopati (HE) de prognozda etkilidir. Evre II HE'de spontan iyileşme %65-70, evre III'de
%40-50, evre IV'de %20 ve daha düşüktür. Faktör V ve alfa fetoprotein düzeyi düşük,
HBsAg (+) olan olgularda prognoz daha kötüdür(105,106).
AKY prognozunu tayinde tek bir spesifik ve sensitif gösterge yoktur 108). Değişik gruplar
tarafından yapılan multivaryant analizler sonucu birçok değişkenin prognozu tayinde
kullanılması tavsiye edilmiştir. Bunların arasında Londra'dan ''King's Collage" grubunun
kriterleri en çok kabul gören kriterlerdir ( Tablo 7 ). İlk serilerinde 1973-1985 arasında takip
ve tibbi olarak tedavi ettikleri 588 analizini yapmışlardır. Bunu takiben 1986-1987 yılları
arası 54 ü asetaminofen toksisitesine bağlı 121 olgunun değerlendirmesi ile ölüm için
“pozitif prediktif değerlerin” asetaminofen grubunda %84, diğer grupta %98 olduğunu
bildirmişlerdir. Negatif prediktif değerler ayni grup vakalarda %86-%82 olarak saptanmıştır.
Aynı grup, sonuçlarına dayanarak AKY olan hastalarda transplantasyon için gerekli olan
kriterleri de bildirmiştir.
Asetaminophen dışında fulminan karaciğer yetmezliği gelişen vakalarda, hastalığın etyolojisi,
hastanın yaşı, HE evresi, sarılığın süresi, bilirübin düzeyi, protrombin zamanı önemlidir
(109).
Tablo 7. Fulminan karaciğer yetmezliğinde karaciğer transplantasyonunda King's College
kriterleri.
Acetaminophen
• pH< 7. 3 (ensefalopatinin derecesine bakılmaksızın)
Ya da aşağıdakilerden üçü
• Grade III- IV ensefalopati
• P. Z. >100 saniye (INR>7. 7)
• Serum kreatinin >300? mol /L (3. 4 mg/dl)
Non/ Acetaminophen
• P. Z. >100 saniye (INR>7. 7) (ensefalopatinin derecesine bakılmaksızın)
Ya da aşağıdakilerden herhangi üçü
• Yaş <10 ya da >40
• Kötü etiyoloji (NANB, halothane, idiyosenkrazik ilaç reaksiyonu, Wilson
hastalığı)
• Ensefalopati gelişinceye kadar süren sarılık periyodu >7 gün
• P. Z. >50 saniye (INR>3. 85)
• Serum bilirubin >300? mol /L (17 mg/dl)
Rezidüel karaciğer fonksiyon kapasitesini gösteren arteriyel kanda asetoasetat/b hidroksi
bütirat (arteriel ketone body) oranı, galaktoz eleminasyon, lidokain metabolizmasına dayanan
Meg-X testi, asiyaloglikoprotein reseptör sintigrafisinin de fulminan karaciğer yetmezlikli
vakaların takibinde değerli testler olduğu bildirilmiştir.
Halen klinik özelliklerine dayanarak her yönü ile prognozu gösterecek kabul gören bir kriter
yoktur. Konuya bu açıdan bakınca Ülkemizde AKY gelişmesi muhtemel hastaların mümkün
olan en kısa dönemde merkezlere sevk edilerek takip ve transplantasyon açısından
değerlendirilmelerinin yapılması gereklidir.
Tedavi
Son yıllarda yapılan büyük çabalara rağmen FKY'li olgularda uygulanacak etkili ve spesifik
tedavi modeli bulunamamıştır. Karaciğer transplantasyonunun bir tedavi modeli olduğu kabul
edilmesinden sonra en iyi sonuçlar klinikler FKY tablosu ile gelen her vakanın ileride
transplantasyon adayı olabileceği göz önüne alınarak yoğun bakım ünitesinde yapılan dikkatli
ve bilinçli destek tedavisi ile sağlanmıştır. Transplantasyonun çeşitli sorunlarının yaşandığı
ülkemizde ise tedavideki amaç yetmezlik gösteren organlara ve sistemlere yapılacak tıbbi
tedavi ile karaciğer rejenere oluncaya kadar ömrü uzatmaktır.
Spesifik Tedavi: AKY olan bazı hastalar için spesifik tedavi modelleri vardır. Bunlar gebelik
yağlı karaciğerinde gebeliği sonlandırma, sok karaciğerinde kardiyovasküler dengeyi sağlama
gibi yöntemler yanı sıra en başarılı spesifik tedavi şekli "Amanita" mantar zehirlenmesi ve
aşırı dozda alınan asetaminofen toksisitesinde yapılan girişimlerdir.
Ülkemizde pek rastlanmayan asetaminofen toksisitesinde karaciğer hasarı N-asetil sistein
(NAS) gibi glutatyon prekürsörünün verilmesi ile önlenebilir. İlk 24 saat içinde verilirse
ölüme neden olan komplikasyonlara mani olunur. IV yolla veya nazogastrik sonda ile
verilebilir.
Mantar zehirlenmeleri ülkemizde sık görülür. Hastalar umumiyetle hastahanelere geç
müracat ederler. Diyare varsa IV mayi verilmeli. Total a-amanitin'in %60-80'i ilk 2 saat
içinde itrah edilir. Bu nedenle diürez forse edilmelidir. Spesifik tedavi silibinin ve penicillin
G ile yapılır. Silibinin antioksidandır ve ayrıca a-amanitin'in hepatositler tarafından
tutulmasını engeller.
Genel Önlemler :Hastalar derhal yoğun bakım ünitesine yatırılıp bu konuda spesialize olmuş
bir ekip tarafından izlenmelidir. Hastalara tanıyı koymak, prognozu ve uygulanacak tedavi
şeklini tayin etmek amacı ile dikkatli bir ilk değerlendirme yapılmalıdır. Hastaya yapılacak
her müdahale dikkatli, aseptik şartlarda yapılmalıdır. En az gün aşırı idrar ve kan kültürleri
alınmalıdır. Çoğu merkez profilaktik antibiyotik kullanılmasını tavsiye etmektedirler.
Ampirikolarak geniş sektrumlu antibiyotikler başlanabir. Nefrotoksik antibiyotiklerden
özellikle aminoglikozidlerden kaçınılmalıdır. Bu dönemde intestinal translokasyonu
engellemek amacı ile barsak bakterilerini suprese eden norfloxasin ağız yolu ile verilebilir.
Bir enfeksiyon geliştiğini gösteren bulgular ortaya çıkınca üçüncü kuşak sefalosporinler ve
vancomycin kullanılmalıdır (114,115).
Takılacak bir nazogastrik sonda ile hem ilaçlar verilebilir hemde mümkün olduğunca erken
enteral beslenmeye geçilmiş olur. Mide asiditesini azaltıcı ilaçlar kullanılabilir.
Gastrointestinal kanamalar sık görülen komplikasyon olduğu için H2 reseptör antagonistleri
veya omeprazol türü mide asiditesini azaltan ilaçlar kullanılmalıdır. Son zamanlarda mide
asiditesini azaltacak ilaçlar yerine "sukralfat" gibi mukoza koruyucuların kullanımının daha
doğru olacağı fikri savunulmaktadır.
Kan şekeri 1-2 saat en az 2-4 saat aralarla takip edilmeli. Damar yolu ile %10 Dextroz saatte
80-100 ml şeklinde verilerek kalori dengesi sağlanmalıdır. Kan şekeri çok düşecek olursa
bolus şeklinde glukoz kullanılabilir. Fakat bununda arkasından hiperinsulinemiyi artıracağını
da göz önüne almak gerekir. Genelde 300gr glukoz protein katabolizmasını önlemek için ağız
yolu ile verilmelidir. AKY'de protein-kalori malnütrisyonu sıktır. Hiperkatabolizma nedeni
ile idrar yolu ile masif bir amimoasid kaybı vardır. Enerji ihtiyacı 35-50 kcal/kg/günde olacak
şekilde parenteral olarak dextroz ve lipid solüsyonları ile sağlanır. Günde en az 40 gr protein
verilmelidir. Lehlerinde çok destekleyici bulgular olmasa da proteinler dallı zincirli
aminoasid solüsyonları ile sağlanmalıdır. Enteral proteinler toksik olabilir. Ayrıca enterik
beslenmenin solunum yoluna aspirasyonlara ve gelişmesi muhtemel ileusa neden olabileceği
gözden çıkarılmamalıdır. Bazı çalışmacılar ise enteral beslenmenin faydası üzerinde
durmaktadırlar.
Serum elektrolitleri her gün tayin edilmeli, uygun elektrolit solüsyonları ile sıvı elektrolit
dengesi sağlanmalıdır. Başlangıçta respiratuar ve metabolik bir alkaloz, geç dönemde ise
böbrek yetmezliği, sepsis, laktik asid birikmesi sonucu asidoz gelişir. Metabolik asidoz
asetaminofen toksisitesinde en barizdir. Hiponatremi aşırı yüklenmeden kaynaklanabilir. Na
verilerek düzeltilmeye çalışılmamalıdır. Böbrekler sodyum yüklenmesine cevap vermez.
Taze donmuş plazma verilerek olayla mücadele etmeye çalışılmalıdır.
Prerenal azotemi, hepatorenal sendrom, akut tubuler nekroz ve ilaçların etkisi ile gelişen
nefrotoksisite FKY'de gelişebilecek komplikasyonlardır. Böbrek fonksiyon bozukluğu için
tedavi, bozukluğun nedeni araştırılarak yapılmalıdır. Derhal intravasküler yatak , tercihan
kolloidlerle doldurulmalıdır. Buna cevap vermeyen olgularda renal perfüzyonu devam
ettirmek amacı ile düşük dozlarda (2-4 mgr/kg/saat) dopamin infüzyonu yapılabilir.
Hepatorenal sendrom gelişen olgularda ciddi hiperpotasemi ve asidoz varlığında hemodiyaliz
faydalıdır. Ayrıca son yıllarda böbrek fonksiyonlarını düzeltmek amacı ile vazopressin-1
reseptör antagonisti ornipressin infüzyonu ile başarılı sonuçlar alınabilir.
Gelişebilecek kardiyovasküler komplikasyonların başında aritmiler gelir. Elektrolit
değişikliklerinden kaynaklanabilecekleri için bu konuda dikkatli olunmalıdır. Uygun bir
şekilde tedavi edilmelidirler. Hipotansiyon sık görülen bir komplikasyondur. Serebral
perfüzyon basıncını (SPB) 50mmHg üzerinde tutmak amaçtır. Hipotansiyon verilen
kristaloidler ile düzeltilemezse dopamin infüzyonuna başlanır. Hipotansiyon devam ederse
norepinefrin gibi daha kuvvetli inotrop ajanlar kullanılabilir. Hipotansiyon düzeltilemezse
doku hipoksisi ve multi organ yetmezliği gelişir.
AKY'li hastada aspirasyon pnömonileri, atelektazi, enfeksiyon, hipoventilasyon sonucu
gelişen hipokseminin tedavisinde başlangıçta maske ile verilen oksijen yeterli olabilir.
Yetersiz kalınırsa endotrakeal entübasyon ve mekanik ventilasyon endikedir. Nonhipoksik
vakalarda İK hipertansiyon ve ajitasyon olduğu için elektif entübasyon gerekebilir. İK
basınçta artma hiperventilasyona o da hipokapni ve respiratuar alkaloza yol açabilir. Sonunda
solunum depresyonu gelişir, elektif entübasyon bunlara mani olamayabilir. Ayrıca hastalarda
uzamış spontan hiperventilasyon solunum adaleleri vasıtası ile laktat artımına, hepatik kan
akımında bozulmaya neden olur.
ARDS gelişen vakalarda prostaglandinlerin etkili olduğu bildirilmiştir(129). Bu tür vakaları
%100 oksijen ile bile tedavi etmek güçtür. " Positive-end-expiratory-pressure" (PEEP)'e
ihtiyaç duyulabilir. Fakat bu yöntemin de hepatik arteriyel kan akımını azaltabileceği,
hemodinamik dengeyi bozabileceği ve serebral ödemi artırabileceğini de unutmamak
gerekebilir. Son zamanlarda bu amaçla "high-frequency jel ventilation" (HFJV) gibi
ventilatörler kullanılmaya başlamıştır.
Koagülasyon bozuklukları taze donmuş plazma ve taze kan transfüzyonları ile düzeltilmeye
çalışılmalıdır. Taze donmuş plazma 4-6 saatlik aralarla tekrarlanabilir. K vitamini
enjeksiyonlarının subcutan olması hematom olmasını engellemek amacı ile tercih edilir.
Serebral Komplikasyonların Tedavisi:HE'nin erken dönemde saptanması önemlidir. Bu
sayede en kısa zamanda uygulanacak tedavi ile olguların geri döndürülmesine yardımcı
olunabilir. Kronik HE'ye benzemez, progressifdir. " Lactulose" kullanılması tavsiye
edilmemektedir. Mental durumu düzeltmediği gibi hipernatremiyi artırabilir. İleusa kadar
giden bağırsak atonisine neden olabilir.
HE'de görülen ajitasyonlar için sedatif kullanılmamalıdır. Evre III ansefalopatide
intrakraniyal basınç yükselmesine neden olan ajitasyonların küçük dozda ve kısa etkili
benzodiazepinler (midazolam, lorazepam) ile engellemeye çalışılmasını tavsiye edenler
olduğu gibi buna karşı olanlarda vardır. "Thiopental" veya "pentobarbital" önce bolus sonra
infüzyon şeklinde verilebilir. Hipotansiyon yapıcı etkileri olduğu akıldan çıkarılmamalıdır.
Bazı araştırıcılar ise küçük dozlarda morfini tercih etmektedirler. Bu vakalar özellikle
başlangıç döneminde çok ajitedirler. Serum setlerini, sondalarını çıkarmaya, yataktan
kalkmaya, hatta sağlık personeline saldırmaya çalışırlar. Bu dönemde sedasyon yapılmalıdır.
AKY'de sedasyon yaparken hekim çok dikkatli davranmalıdır. Çünkü hastalığın iyileşmesi
veya progresyonu nörolojik bulgularla değerlendirilmektedir. Sedasyon ve paralizi ilaçlardan
veya hastalığın progresyonundan olabilir (126).
AKY'de ölümün en önemli nedeni beyin ödemidir. Otopside %80 vakada tespit edilmiştir.
Evre III, IV HE'li hastalarda intrakraniyal (İK) basıncın ani yükselmesi beyin herniasyonu ile
ölüme neden olur. İK basınç ateş, ajitasyon arteriyel hipertansiyon, öksürme, aksırma,
öğürme, kusma, solunum yollarına aspirasyon, ani baş hareketleri ile artabilir. Onun için bu
gibi olaylarda kaçınılmalı hastanın bakımı sessiz sakin bir odada eğitimli sağlık mensupları
tarafından yapılmalıdır.
İK basıncın artmasını engellemek amacı ile alınacak önlemler
arasında tartışılan bir konu başın yükseltilip yükseltilmeyeceğidir. Prospektif çalışmalarda 20
derece üzerinde yükseltmenin İK basınçta yükselme, serebral perfüzyon basıncında düşmeye
sebep olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle 20 derecenin üzerinde yükseltme tavsiye
edilmemektedir (114).
Son zamanlarda hipotermi beyin ödemi için tavsiye edilen bir diğer tedavi şeklidir ((127).
Orta derecede hiperventilasyon (pCO2 25-35 mmHg arasında tutulacak şekilde) İK basınçta
geçici düşmeye sebep olur. AKY'de spontan hiperventilasyon vardır. Ayrıca forse edilen
hiperventilasyonun serebral kan akımını azaltabileceği de akıldan çıkarılmamalıdır. pCO2 24
mmHg'nın altına düşmemelidir.
İntrakranial hipertansiyonun tedavisinde ozmotik ajan olarak mannitol ve "loop" diüretikler
kullanılır. Mannitol 0,5-1 gr/kg dozda 5 dk içinde verilir. Doz gerekli olduğu zaman
tekrarlanabilir. Serum ozmolaritesinin 310 mOsm/L'de tutulması gereklidir. Diüretik
tedavinin pek faydası yoktur (115).
Serebral kan akımı ve oksijen tüketimini düzenleme amacı ile prostaglandin I2 (prostosiklin),
IV N-asetil sistein kullanılabilir (129).
Kortikosteroid tedavinin faydası yoktur. İK basınç monitörizasyonu İK hipertansiyonu
saptamada direk yol olup tedaviye yön vermesi açısından önemlidir. İK basınç < 20mmHg,
SPB>50mmHg 'da tutulmalıdır. SPB<40mmHg olunca ölüm ve ciddi komplikasyonlar
gelişir. Monitorizasyon, komplikasyonu olabilen invaziv bir metoddur. Bu nedenle her
vakada yapılamaz. İntrakranial basıncın arttığını gösteren pupil refleksleri, hiperventilasyon,
sistemik kan basıncında artma, İK basınç artması ile birlikte olan ilk belirtilerdir. Myoklonus,
adale tonusunda artma, dekortike postür daha sonra ortaya çıkar. İK basınç 30mmHg'ın
üzerine çıkınca klinik bulgular genellikle görülür. Fakat klinik bulgular ile İK basınç arasında
bir paralellik yoktur. Kompüterize Tomografi beyin ödemini göstermede yetersizdir. Ayırıcı
tanıda kullanılır.
ABD'de karaciğer transplantasyonunun (OLT) uygulandığı merkezlerin yarısında intrakranial
monitorizasyon uygulanmaktadır. Üç tip monitor vardır. Bunlar epidural, subdural ve
parankimaldir. Epidural olanlar duranın dışındadır, daha az invazivdir ve daha az
komplikasyona neden olurlar. Her üç monitorizasyonda da enfeksiyon ve kanama ile ölüm
olabilir. Bu komplikasyonlar epiduralde yaklaşık %1, diğerlerinde %4-5 civarındadır.
Tablo 8'de AKY'de yapılacak tedavi özetlenmiştir.
Tablo 8 . Akut karaciğer yetmezliğinde terapötik girişimler
Toksin antidotları
− Acetaminophen (N-acetylcysteine)
− Amanita zehirlenmesi (silymarin, penicillin G)
− Hydrocarbonlar (N-acetylcysteine ?)
Ensefalopati /Serebral ödem
− Ensefalopati için (laktoloz, neomisin, flumazenil- hepsinin değeri şüpheli )
− Mannitol (Serebral ödemli olanlarda standart tedavi)
− Kortikosteriodler (etkili değil)
− Thiopental (serebral ödem için ikinci seçenek tedavi ancak tartışmalı)
− Diüretikler( ikinci seçenek, muhtemelen çok az etkili )
− Hiperventilasyon (nadiren kullanılır - çünkü hastalar zaten hipervantiledir)
− Hava yolunu açık tutmak için endotrakeal entubasyon- erken Grade III
Böbrek yetmmeliği /hypotansiyon
− Volüm replasmanı (genel olarak gereklidir, en yaygın olarak kolloid kullanılır)
− Diüretikler (furosemid yararlı olabilir)
− N-acetylcysteine (doku oksijenlenmesini düzeltebilir)
− Prostasiklin (hemodinamiği düzeltmek için kullanılabilir, fakat tartışmalıdır)
− Dopamin ( böbrek dozu, tartışmalı )
− Norepinefrin, diğer pressörler (eğer sıvı replasmanı etkisizse hipotansiyon için kullanılır )
− Diyaliz (hipotansiyon nedeniyle zor, asidoz, hiperkalemi ya da mannitolün osmotik yükünü
azaltmak için kullanılabilir. )
Koagülopati
− Taze donmuş plazma (yalnız aktif kanama için )
− Trombositler ( trombosit sayısı <20. 000/ml ise kullanılabilir )
− Heparin, DDAVP (değeri kanıtlanmamış)
− H2 reseoptör blokerleri (kanama profilaksisi için verilir )
Metabolik replasman
− Glikoz ( kan şekeri ≤60mg/dl de rutin)
− Potasyum (tipk olarak bol miktarda gereklidir)
− Fosfat (gerçekte bütün hastalarda tükenmiştir)
− Mağnezyum (sıklıkla tükenmiştir
Karaciğer Transplantasyonu:
Ülkemiz için halen bir sorun olan karaciğer transplantasyonu dünyada birçok merkezde AKY
için standart tedavi şekli olmuştur. 1987-1993 yılları arasında 14 merkezden yayınlanan vaka
serilerinin sonuçları değerlendirilmeye alındığında postoperatif yaşam ortalama %65 olarak
saptanmıştır (112-114). Ölümlerin çoğu transplantasyon sonrası ilk aylarda meydana
gelmiştir. Daha sonraki serilerde daha seçici davranarak ve transplantasyona gidecek
vakalardaki kriterleri uygulayarak yapılan serilerde postoperatif yaşam %90'lara çıkmıştır.
Karaciğer transplantasyonu kontrol edilemeyen intrakranyal hipertansiyon, kontrol
edilemeyen sistemik hipertansiyon, sepsis, ARDS olgularında düşünülerek yapılmalı veya
yapılmamalıdır. Ayrıca psikolojik ve sosyal problemler de göz ardı edilmemelidir.
AKY hızla ilerleyen , geriye dönüşü olmayan bir patolojidir. Transplantasyon için sıra
beklerken vakaların çoğu ölmektedir. Bu nedenle AKY’li olgularda canlı karaciğer
transplantasyonu bir seçenek olarak sunulmuştur. Öncelleri pediatrik vakalara uygulanan
canlı karaciğer transplantasyonu (CKT) AKY için ilk defa başarılı olarak 1992 de Japonya’da
yapılmıştır. Değişik nedenlere bağlı patolojiler için Japonya’da 800 üzerinde vakaya
yapıldığı bildirilmiştir. AKY için yapılan vaka sayısı azdır. Miwa ve grubu 14 vakalık
serilerinde13 vakanın hayatta olduğunu bunlar arasında da 6 aylık yaşamın % 100, 1 yıllık
yaşamın %90, 5 yıllık yaşamın % 90 olduğunu bildirmişlerdir (112-114,136,141).
FKY de CKT’nın ülkemiz için bir seçenek olduğunu da belirtmemiz gereklidir . Ege Tıp
Fakültesi Transplantasyon Cerrahi Bölümünde bu yöntem yetişkinlerde ve çocuklarda kronik
karaciğer hastalarında başarı ile uygulanmaktadır. Son 2 yılda FKY nedeniyle
gastroenteroloji kliniğine yatırılan 12 vakaya tıbbi tedavi ile kontrol altına alınamadığı
transplantasyon endikasyonu konmuştur. Bu vakalardan ancak 4 vakaya transplantasyon
yapılmıştır. 2 vaka akut Wilson hastalığına bağlı olduğu , bir vakanın kullandığı ilaca bağlı
toksik hepatit olduğu, bir vakanın da HBV enfeksiyonuna bağlıbyapılan tetkikler sonu ortaya
konmuştur. Wilson’lu bir vakaya, toksik hepatitli vakaya kadavra karaciğeri
transplantasyonu, diğer iki vakaya da kadavra karaciğeri temin edilemediği için canlı
vericiden alınan karaciğer transplantasyonu yapılmıştır. Toksik hepatitli vaka
transplantasyondan 1,5 ay sonra enfeksiyona bağlı multi organ yetmezliği ile vefat etmiştir.
Diğer vakaların sağlık durumları iyi olup takip altındadırlar. Fulminan seyirli vakalara OLT
ve kadavra bulunamadığı zamanlarda canlı vericisi olan var ise canlı karaciğer
transplantasyonu ortaya atıldıktan ve başarı ile kullanılmaya başlandıktan sonra çoğu vakalara
çözüm bulunacağı düşünülmüştür. Fakat organ bulmada karşılaşılan problemler karşısında
tekrar karaciğere yardımcı destek tedaviler üzerinde durulmaya başlanmıştır.
Karaciğer birçok işlevi olan bir organdır. Karaciğer endojen birçok toksik maddenin klirensi
görevini üstlenmeltedir . Ayrıca makromoleküllerin sentezi ve orana spesifik
biyotrasformasyonu da karaciğerde yapılmaktadır. FKY gibi karaciğerin bütün bu
fonksiyonlarını hemen hemen yitirdiği ciddi bir klinik tabloda bütün bu görevleri
düzeltebilecek bir cıhaz yapılamamıştır.Transplantasyon için köprü döneminde hastanın
toksik ve metabolik bozukluklarını düzeltmek amacı ile kullanılan çeşitli karaciğer destek
sistemleri geliştirilmiştir.
Yapay Karaciğer Desteği: Son yıllarda bu konu üzerine ilgi artmıştır. Hasta karaciğer spontan
olarak iyileşinceye veya uygun bir donör bulununcaya kadar hepatik desteğin sağlanması
esasına dayanır (142). Yeni bir fikir değildir. İlk teşebbüsler cartridges veya membranlar
kullanarak yapılan çeşitli diyaliz veya hemoperfüzyon formları düşünülmüştür. Bu şekilde
düşük moleküllü toksinler vücuttan atılırlar. 1970 sonu 1980 başında kömür hemoperfüzyonu
dikkati çekmiştir. Fakat daha sonra yapılan dikkatli değerlendirmeler faydası üzerine gölge
düşürmüştür(135,137).
Karaciğer destek sistemleri üç ana gruba ayrılabilir. 1. “Artificial(biyolojik olmayan) destek
sistemleri, 2.Biyolojik destek sistemleri, 3. “Hybrid” sistemler.
Biyolojik olmayan Karaciğer Desteği :
Hasta karaciğer spontan olarak iyileşinceye veya uygun bir donör bulununcaya kadar hepatik
desteğin sağlanması esasına dayanır. Yeni bir fikir değildir. AKY’de multiorgan yetmezliğine
götüren ,hepatik ensefelopatiye yol açan,hepatik rejenerasyonu engelleyen muhtemel sinerjik
etkili kandaki toksik ürünleri ortadan kaldırmak amacı güdülerek yapılmış ve kullanıma
girmiş sistemlerdir (135). İlk teşebbüsler 1950 lerde semipermiabl membranlar kullanarak
yapılan hayvanlarda kısmen başarıya ulaşan çeşitli diyaliz formlardır. Bu şekilde düşük
moleküllü suda solubl toksinler vücuttan atılırlar. Amonyak düzeyi düşer. Kandaki toksik
maddelerin çoğu proteinlere bağlı olarak bulunur (139). Geleneksel hemodiyaliz cıhazlarında
kullanılan büyük moleküllere geçirgenliği olmayan sellüloz membranlardır. Daha sonraları
karaciğere yönelik dializ sistemleri için molekül ağırlığı 15kDa’dan küçük moleküllerin
geçişine izin veren “polyacrylonitrile” membranlar kullanılmaya başlanmıştır. Bu tür tedavi
ile hastaların mental durumunda kısmi düzelme ve yaşam süresinde uzama olması, AKY de
kanda biriken nörotoksik maddelerin kandan uzaklaştırılmasının faydaları olabileceğini akla
getirmiştir. Pıhtılaşma sisteminde problemleri olan olgularda trombositopeni gibi bir
komplikasyona yol açtıkları için zararlı etkileri de olabilir. Çünkü AKY'li vakanın daha uzun
yaşaması için yalnız detoksifikasyon yetmemekte, hepatik sentez fonksiyonu da gerekektedir.
Kan ve plazma “Exchange” i : AKY bağlı hepatik komalı 11 vakada 1960 ortalarında
denemişir. Vakaların %50 ‘nin tedavi edildiği bildirilmiştir. Daha sonraki çalışmalar bunu
tyid etmemiş ,uygulanışının ölüm oranları üzerine pek faydası olmadığı bidirilmiştir. Daha az
zahmetli olan plazma “exchange” veya plazmaferez yöntemleri nörolojik durumda ve
biyokimyasal profilde belirgin iyileşme ve kanama epizotlarında azalmayı sağlamış,
pıhtılaşma faktörlerinin de eklenmesi ile hemorajik diyatezi kontrol altına almış ve yaşamı
uzatmada etkili olduğu saptanmıştır (143). Vakanın transplantasyona hazırlanması için de
zaman kazandırmaktadır. Son zamanlarda yüksek volum plazmaferez Danimardada
denemekte ve ümit verici sonuçlar alındığı bildirilmektedir.
“Hemoperfusion” : “Charcoal hemoperfusion” : Kan adsorban sistem içinden sirküle
edillerek toksinlerden arındırılabilir. “Charcoal” hemoperfüzyonu 1970-1980 arasında çok
kullanılmıştır (123). Eksojen entoksikasyonlada absorptif özelliği nedeniyle faydalıdır.
Hematolojik yan etkileri vardır (130). Lokopeni ve trombositopeniye neden olur. Bunu
engellemek amacı ile kömür mikrokapsüller haline getirilmiş trombosit aktivasyonunu
egellemek amacı ile prostosiklin ilave edilmiştir.Kontrolu olmayan çalışmalarda başarı oranı
% 65 olarak verşlmiştir. Stage III komada yaşam %20 cıvarındadır.
Kan ve emici uyumsuzluğu sonu ortaya çıkan problemlerden kaçınmak için
hemodiabsorpsiyon kullanımı ile yeni sistemler yapılmıştır.Bu sistemde kan sellülöz
membranı geçerek dialize edilir. Dializat kömür tozu ve katyon iyon değiştirici rezin ihtiva
eder. Değişim yüzeyi artar kan elemanları emici ile temas etmez. Hayvanlarda “Cation –
exchange” hemoperfüzyonu amonyağı ortadan temizlemede etkili bulunmuştur(116). İnsanda
mental durumun düzelmesine yardım etmiştir. Konjuge ve ankonjuge bilirubin,TNF, safra
asidlerinin kandan temizlenmesinde etkili olduğu gösterilmiştir. Resindeki erken saturasyon
veya katyonların selektif olmayan bağlanması yüzünden resin sisteminden pek fayda
sağlanamamıştır. Katyon değişimi yapan resin teknolojisi ile hemodiabsorpsiyon kombine
edilerek geliştirilen yeni sistemlerlerden biri “Biologic-DT” dir (124). Randominize edilen
10 FKY IV dönem komada olan vakanın 5’ninde kullanılmıştır 1 vaka yaşamıştır. Kronik
karaciğer hastalığında görülen hepatik ensefelopatide daha etkilidir.
“ Molecular Absorbent Recycling System” ( MARS ): MARS en çok kullanılan karaciğer
destek sistemidir.Bu sistemde albumin içeren diazilat charcoal ve anyon değişimi yapan
kolondan resirküle edilmektedir. Kan albumin ile kaplanmış ancak albumine permiabl
olmayan dializ membranından (MarsFlux) dan geçirilir. Bu membran kapalı devre % 20
albumin solusyonu ile çevrelenmiştir. Burada oluşan diazilat standart dializ makinasından
geçirilerek rejenere edilir.
AKY de toksik maddelerin temizlenmesi kadar karaciğerin biyolojik diğer fonksiyonlarının
da yerine konması tedavide önemli bir husustur. Mekanik ve biyolojik kısımlar birleştirilerek
yeni sistemler yapılmaya çalışılmaktadır.
Biyolojik Sistemler:
“Extracorporeal Liver Perfusion” : En iyi karaciğer desteği karaciğerin kendisidir. Hasta
kanının vücut dışındaki bir karaciğerden perfüze edilmesi 1960 ortalarından itibaren
denenektedir. İnek, maymun, köpek, baboon, domuz karaciğerleri bu amaçla kullanılmıştır.Bu
teknikte optimal perfüzyon sürati ( yaklaşık 1mL/g doku) in vivo kan akımı kadar olmalıdır.
Bunu sağlamak amacı ile teknik değişiklikler yapılmıştır. Diğer bir önemli problem, daha
önce var olan antiorlarvücut dışındaki karaciğerin endotelial hücrelerinde komplamanı aktive
eder. Bunun sonu vasküler yatakta tromboz ve organ malfoksiyonu gelişir (121,122).
İnsan karaciğeri ekstrakorporel perfüzyonda kullanılabir. Transplantas için bekleyen üç
hastada denenmiş ,perfüzyon 40 saat kadar devam ettirilmiştir. İntrakranial basınç düşmüş,
protrombin zamanı düzelmiştir. İki vakada yaşam sağlanmıştır.
Hepatosit Transplantasyonu :
Son yıllarda AKY tedavisinde hepatosit transplantasyonu alternatif bir görüş olarak ortaya
atılmıştır. Faydası bütün organın takılması yerine hepatositlerin kullanılmasıdır. Ayrıca
ameliyattan kaçınılmış olur. Teknik basittir. Analbüminemik "rat" lara intraportal yolla
hepatosit verilmesinden 14-28 gün sonra albümin düzeyi artmıştır, serum bilirübin düzeyi
düşmüştür. İnfüzyon intraportal, intrasplenik, intraperitoneal yapılabilir. Karaciğer kitlesinin
% 3 eşdeğeri yaşayan karaciğer hücre kitlesi rat’larda hepatik ensefelopatiyi düzeltmiştir.
Portal yolla fazla hepatosit verme portal hipertansiyona yol açabilir. Ayrıca "allogeneic"
hepatositler kullanılmaz ise immünosupresyona ihtiyaç vardır. Hayvan denemeleri ümit
vericidir. Metodun geliştirilmesi gereklidir.
İnsanlarda izole vakalarda denenmiştir. Sonuçlar umut vericidir. Son yılarda ABD’de bir
Türk araştırıcısı ve grubu 5 AKY olan vakaya yalnızca 5-80 gr arasında karaciğer hücre
kitlesi enjekte etmişler, 2 hasta büyük bir ihtimalle akciğer infiltrasyonu sonu gelişen hipoksi
ve gelişen tablo ile erken dönemde kaybedilmiştir. Geri kalan 3 vakada yaşam 14, 20, 52 gün
devam etmiş. İlk 3 gün içinde klinik düzelme sağlanamayan vakalarda sonra HE ve
protrombin zamanında düzelmeler olmuş. Sonunda hastalar kaybedilmiştir. Fakat insan
çalışmaları için destekleyici ve yön verici bir çalışma olduğu vurgulanmaktadır.
”Hybrid” Sistemler :
Yapay ve biyolojik sistemlerin kombine edilmesi ile yapılan istemlerdir.Bu hususda birçok
çalıma yapılmıştır. İki hibrid sistemin faz I kliik değerlendirmesi yapılmıştır. Bunlardan biri
ELAD (extracorporeal liver assist device), diğeri de BAL (bioartificial liver) dır. ): Yüksek
derecede diferansiye karaciğer fonksiyonlarını yerine getirebilen izole hepatositlerin elde
edilmesinden sonra “ hybrid “veya” bioartificial liver” (BAL) teknikleri geliştirilmiştir. Bu
sistemler sentetik bir çatı içinde taze izole edilmiş domuz hepatositleri veya insan
hepatoblastoma hücre serileri gibi biyolojik komponentler içerirler. İzole hepatositler iki
yolla kullanılabilir. 1.ekstrakorporel hepatosit bioreaktörleri 2.implante edilebilen hepatosit
sistemleri. Heriki durumda da hastanın kanı veya plazması kültürü yapılmış hepatositler ile
bir perfüzyon sistemi içinde temas ettirilir.
Canlı hepatositleri içeren yapay bir sistemi oluşturabilmek ve kültürü yapılan bu hücrelerin
karaciğere özgün fonksiyonlarını yitirmeden devamlılığını sağlamak aşılması gereken
güçlüklerdir. Hepatositlerin süspansiyonu plastik doku kültürü kaplarında 24 saat içinde
fonksiyonlarını kaybetmekte tümü birkaç gün içinde ölmektedir. Bu problemi çözmek için
transforme edilmiş hücrelerin kullanımı tavsiye edilmektedir. Diğer önemli bir problem de
hepatosit hücre kültürlerinin bir insan karaciğerinin tüm fonksiyonunu yerine getirecek
şekilde nasıl çoğaltılabileceğidir.
“Extracorporeal Liver Assist Device” ELAD : Ekstrakorporel perfüzyon sisteminde kan
hepatosit ihtiva eden sistem içinden direkt perfüze edilir. Perfüzyon süresi 72 saattir. C3A
hücre serisi iyi diferansiye, stabil ve virussuz bir hücre serisidir. Bu hücre serisinin metabolic
fonksiyonları karaciğer hücresi fonksiyonları ile kıyas edilebilir. Bu hücreler tüp içinde
çoğaltılır. 3-4 hafta içinde 200 gr ağırlığa ulaşabilirler . Köpeklerde başarı ile kullanılmıştır.
İnsan çalışmalarının umut verici olduğu bildirilmiştir.
“Bioartificial Liver” (BAL) : Primer domuz hepatositleri izole edildikten sonra , kollojen
kaplı dekstran mikro taşıyıcılar ile inkübe edilmiştir. Mikro taşıyıcılara bağlanan hepatositler
BAL içindeki ekstraluminal boşluğa inokule edilmiştir. İnvitro ve farelerde yapılan invivo
şartlarda 6 gün boyunca canlılıklarını ve fonksiyonlarını korudukları tespit edilmiştir.
Bilirubin konjugasyonu ve albumin sentezledikleri ve eksi 80 derecede saklandıkları
zaman da iki hafta sonra ayni fonksiyonu gösterebildikleri de saptanmıştır Bu system önceden
hazırlanıp kullanıma hazır tutulabilir. BAL sistemi içindeki hepatositlerin tüplere
bağlanmadığı da belirlenerek, plazma/perfüzyon medyumunun serbest akımı için optimal
şartların şağlandığı belirlenmiştir. Sisteme sonra hasta plazmasındaki toksik maddeleri
azaltmak için cıhaza bir de kömür kolonu ilave edilmiştir. Bu sistemdeki dondurularak
saklanmış domuz hepatositleri plazmaferez ile kombine edilere 1993 yılında insanlara
denenmiştir. İnsan plazmasının domuz hepatositleri içeren ortamdan perfüze edilmesinin
ilerde immunolojık sorunlar yaratabileceği düşünülmüştür. İnsan hepatositlerinin kültürlerinin
yapılması için çalışmalar sürdürülmektedir. Bunun dışında insan blastositlerindenköken alan
pluripotent embriyonik “stem cell” lerin kültür ortamında normal prolirerasyonlarını
gerçekleştirebildiği de gösterilmiştir. Bu hücre dizilerinin karsinojenik olmayan insan
hepatositleri olarak geliştirilmesi için çabalar harcanmaktadır. Bu gerçekleştirilecek olur ise
BAL sisteminde kullanılarak immunolojik sınırlamaları ve karsinojenik potansiyeli olmayan
bir system elde etmek mümkün olacaktır.
“Multiple hepatocytes monolayer”: 1988 yılında dizayn edilmiştir. Köpek karaciğerinden
izole edilen hepatositlerin borosilikatlanmış cam tabakalar üstünde tek katlı yapı şeklinde
kültürleri yapılmıştır . Transparan bir akril resin modulu içinde 200 tabağın üst üste
dizilmesiyle yaklaşık 80 gr’lık bir hepatosit kitlesi elde edilmiştir. Bu hepatosit kitlesinin 14
gün boyunca stabil bir şekilde fonksiyon gördüğü bildirilmiştir. Hayvanlarda denenmiştir
Klinik çalışma raporu yoktur.
“Hollow Fiber( boş lifler/boş tüpler / tüp demeti)”: Selülöz asetattan imal edilen çok küçük
çaplı ve çok sayıda tüplerin rijit bir polikarbon modüle kaplanması oluşturulan sistemdir. Tüp
içinde ve dışında iki boşluk vardır. İki boşluk arasında tüp duvarındaki porlar vasıtasıyla
iletişim sağlanır. Porların çapı 100kDa moleküllerin geçmesine gore ayarlanır. Büyük
moleküllü yapılar tutulmuş olur.
(“Intraluminale Gel Entrapment of Porcine Hepatocytes”) : Domuz hepatositlerinin
intraluminal jel içinde tutulması Hepatsitlerin yaşamlarını sürdürüp fonksiyonlarını
sağlayabilmeri için yapılan bir sistemdir. Bu sistemde (bioreaktörde) primer olarak izole
edilmiş hepatositler tüp içindeki kolajen süspansiyonların içine yerleştirilir. Solusyon hızla
jel haline gelir. Mikro tüpler içindeki hepatositler 3 boyutlu matriks içinde tutulmuş olur.
Hepatositi içeren kontrakte jel, mikrotüp içinde kalan boşluk ve mikro tüp dışında kalan rijit
boşluktan ibaret bir system oluşur. Hepatositin yaşamını sağlamak için intraluminal boşluktan
perfüzyon yapılır (121,122). Kullanıldığında hasta kanı ekstraluminal boşluktan perfüze
edilir. Beden ağırlıkları 30 kg’dan az köpeklerde HE’nin ortadan kaldırıması ve yaşamın
uzatılmasında fayda sağlamıştır. Bu bioreaktörlerin herbiri ancak 0. 5-1 gr hepatosit
içermektedir. Bu miktar insane için yetersiz kalmaktadır.
İmmunolojı ve trasplantasyon alanında sağlanan bu gelişmelere rağmen AKY olan vakaların
çok büyük bir kısmı hayatlarını kaybetmektedirler. Bu nedenle yeni tedavi seçenekleri
aranmakta ve denenmektedir.
Destek Karaciğer Transplantasyonu (“Auxiliary liver transplantation”) :
Karaciğer transplantasyonunun değişik bir uygulama şeklidir. Amaç kişiyi ömür boyu
immünosupresif tedaviye maruz bırakmamaktır. İki şekilde yapılır. "Heterotopik" ve
"Ortotopik". Heterotopik olanda "graft" karaciğer kişinin karaciğeri çıkarılmadan sağ üst
kadrana yerleştirilir. Ortotopik olanda bir kısım hasta karaciğer çıkartılır, onun yanına hacmi
küçültülmüş graft yerleştirilir. En önemli sakıncası graft ve kişinin karaciğeri arasında portal
kandan kan çekmede bir yarışma olması ve bunun sonucunda gelişen venöz konjesyondur.
Aylar geçtikçe, hasta karaciğer fonksiyonunu kazanınca immünosupresif tedavi bırakılır ve
graft çıkarılır. Bu şekilde yapılan vakalar vardır. Sonuçlar oldukça iyidir. Son olarak
Nebraska'dan yayınlanan bir seride son 5 yılda 7 vakaya uygulanmıştır. 6 hastada karaciğer
normale dönmüş, 1 vakada graft fonksiyone olmadığı için transplantasyon yapılmıştır. İki
vaka aplastik anemiden ölmüş, 4 vakada yaşam ortalaması 3. 5 yıl olarak bildirilmiştir (120).
Vücut Dışı Karaciğer Desteği (Extracorporeal Liver Support) :
Bu yöntemle hasta sirkülasyonu vücut dışındaki bir karaciğer ile ilişkilidir. Çapraz
sirülasyonda kullanılan organ insan veya başka türden olabilir. Donörün insan olduğu vaka
azdır. "Ptrimate" lar, dana ve domuz donör olarak kullanılmıştır. Akut yaşam %35 dir. Son
zamanlarda OLT yapılıncaya kadar geçiş döneminde başka türler kullanılarak izole vakalarda
kullanılmıştır. Yaşam az olup dünyada geniş bir uygulama alanı bulmamıştır.
Son yıllarda karaciğer desteğinin bioartificiel liver assist ile yapılması bir sanayı kolu gibi
ortaya atılmıştır. Halen 6 firmanın “extracorpereal liver assist device” geliştirdiği
bilinmektedir (124). Ancak bunlardan 3’üne ait kinik çalışma sonuçları bildirilmiştir. Bu 3
sistem arasında bioreactor, hepatosit kaynakları, kullanılan perfüzyon özellikleri ve hepatosit
kitlesi bakımından farklılıklar vardır. Faz I klinik çalışmalar HeptaAssist 2000 ile etkili bir
kökrü dönemi sağladığını ortaya koymuştur. Transplantasyonun yerine geçecek bir yöntem
değildir.
Yaşamı devam ettirebilmek için normal hepatosit kitlesinin yaklaşık %20-40 ‘ına ihtiyaç
vardır. Buna karşın regenerasyonu inhibe ettiği bilinen bir sitokin olan TGF ‘ün plazmadan
temizlenmesi için gerekli olan hepatosit miktarı %2 dir. Son gelişmelere rağmen pekçok
temel sorun çözümlenmemiştir. Bunun dışında BAL sistemleri içinde hiçbiri endojen
matriksi oluşturabilecek non-parenşımal hücreleri içermemektedir.
Değişik Tür Transplantasyonu (Xenotransplantation) :
Yeni bir yöntemdir. 1992'den önce daha çok diğer organlar için denenmiştir.
İmmünosupresif tedavideki gelişmeler, FK 506'nın geliştirilmesi, bu yöntemin
düşünülmesine neden olmuştur. Donör olarak domuz ve "baboon"lar xenograft donörü olarak
düşünülmüştür. Halen baboon kullanılan son dönem kronik karaciğer hastası 2 vaka vardır.
Her iki vaka da ölmüştür. Akut rejeksiyon ve immünosupresif tedaviye bağlı olarak gelişen
sepsis en önemli komplikasyondur. Umut verici bir tedavi yöntemi olup halen yetersizdir.
Ayrıca bu yöntem etik açıdan yapılması sakıncalı bulunmuş bir yöntem olarak kabul
edilmektedir (144,145)
.
AKY'li vakanın daha uzun yaşaması için yalnız detoksifikasyon yetmemekte, hepatik sentez
fonksiyonu da gerekmektedir. Bu amaçla değişik tip kaynaklı hepatositlerin bir yerde
çoğaltılıp bu işi yapabileceği görüşünden kalkarak "extracorporeal liver assist device"
(ELAD) ortaya çıkmıştır. İdeal hepatosit nsan orjinli olmalı, her zaman elde bulunmalı,
kültürde süratle gelişerek kısa sürede yüksek dansiteye ulaşmalı, iyi diferansiye durumda
günler ve haftalar boyu stabil kalmalıdır. Halen olgun hepatositlerin sentetik ve detoksifiye
edici özelliklerine sahip hepatosit yapılamamıştır. Primer hücre kültüründe yavaşça
büyümektedir. Nadiren birkaç hafta yaşarlar. Diferansiye durumunu ve metabolik
fonksiyonlarını çabuk kaybederler. İnsan hepatositlerine değişik alternatifler sunulmuştur.
Son zamanlarda insan hepatoblastoma hücre kültürlerinden (C3A hücreleri) elde edilen
hücreleri kullanarak bir ELAD sistemi geliştirilmiştir. ELAD içi boş fiber kapiller bioreactor
üzerinde bulunan hepatosit kitlesinden ibarettir. Hayvan denemeleri yapılmıştır. Son
zamanlarda insanlarda denenmeye başlanmıştır. Sonuçlar cesaret vericidir . ABD'de
yayınlanan bir seride 18 FKY'li vakada köprü döneminde uygulanmış. 16 vakada sonra başarı
ile OLT yapılmış, 1 vaka transplantasyona gitmeden iyileşmiş, 1 vaka ölmüştür.
AKY olan vakalarda kişinin kendi karaciğeri restore olup kendi görevini üstleninceye kadar
uygulanması tavsiye edilen tedavi seceneklerinden biri de karaciğer hücre
transplantasyonudur. Etkili hücre kitlesi sağandıktan sonra bu hücrelerin infüzyonu ile
karaciğer fonksiyonları restore edilebilir. İnsan çalışmalarında trasplante edilen edilen
kaksimum hücre miktarı total karaciğer kitlesinin % 5’I kadar olmuştur. Karaciğerin
stürüktürel bir patolojisi olmayan spesifik gen defektleri için en az %10-30 hepatosit
replasmanı gerekir. Hayatın devamı için 300 gr hepatosit kitlesinin gerekli olduğu
bildirilmiştir. Bunu temin etmek zordur. AKY tedavisi için daha yüksektir. Dalak ve
karaciğere anjiografik yolla transplante edilebilir.
Kaynaklar
1. Trey C, Davidson CS: 1970 The management of fulminant hepatic failure. In: Popper H,
Shaffner F (Eds), Progress in liver disease, Vol:3. Grune Stratto, New York. pp: 282-98.
2. Lucke B, Mallory T. The fulminant form of epidemic hepatitis. Am J Pathol 1984;279:789801.
3. Davidson DGD, Eastham WN. Acute liver necrosis following overdose of paracetamol.
Brit Med J. 1966; 2: 497-499.
4. Sussman NL. Fulminant hepatic failure. In: Hepatology, a textbook of liver disease. Vol: 1.
Eds: Zakim D, Boyer TD. Wb Saunders Company, pp:618-650.
5. Tibbs C, Williams R. Viral causes and management of acute liver failure. J Hepatol. 1995;
22 (suppl 1): 68-73.
6. O'Grandy JG, Alexander GJM, Hayllar KM, Williams R. Early indicators of prognosis in
fulminant hepatic failure. Gastroenterology, 1989; 97: 439-445. . Trey C, Davidson CS: 1970
The management of fulminant hepatic failure. In: Popper H, Shaffner F (Eds), Progress in
liver disease, Vol:3. Grune Stratto, New York. pp: 282-98.
7. Lucke B, Mallory T. The fulminant form of epidemic hepatitis. Am J Pathol 1984;279:789801.
9. Duccý H, Katz R. Cortisone, ACTH and antibiotics in fulminant hepatitis.
Gastroenterology 1952; 21: 357-374.
10.Rakela J. A double-blinded, randomized trial ofhydrocortisone in acute hepatic failure.
Acute hepatic failure study group. Gastroenterology 1975; 76: 1297
. Gimson AES, O’Grady J, Ede RJ et al. Late onset hepatic failure:Clinical,serological and
histological features. Hepatology 1986: 6;288-94
10. Bernuau J, Rueff B, Benhamou JP. Fulminant and subfulminant liver failure: definitions
and causes. Semin Liver Dis 1986; 6:97-106.
11. O'Grandy JG, Schalm SW, Williams R. Acute liver failure: redefining the syndromes.
Lancet, 1993; 342: 252-253
12. Fingerote RJ, Bain VG. Fulminant hepatic failure. Am J Gastroenterol 1993; 88:10001010.
13. Hughens RD, Wendon J, Gimson AES. Acute liver failure. Gut (suppl) 1991;s86-s91.
14. Lee WM. Acute Liver failure. New Eng J Med 1993; 329:1862-72.
15. Mc Neill M, Hoy JF, Richards MJ. Etiology of fatal hepatitis in Melbourne. Med J Aust
1984; 141:637-40.
16. Yee HF, Lidofsky SD :1998. Fulminant hepatic failure in Feldman M, Scharschmidt BF,
Sleisenger MH(Eds) gastrointestinal and liver disease WB Saunders Company London pp
1355-1364.
17. Mungan Z, Ökten A, Yalçın S, Badur S. Fulminan ve subfulminan karaciğer
yetmezliğinde viral faktörler. İnfeksiyon Derg 1990; 4:159-65.
18. Göktaş P, Coşkun D, Ertem S, Özyürek S, Karagül E, Selçuk S. Fulminan ve subfulminan
seyir gösteren 34 viral hepatit olgusunun deðerlendirilmesi. Viral Hepatit Dergisi 1995; 1: 4651.
19. Mathieson LR, Shivoj P, Nielsen J et al. Hepatitis type A, B and non-A, non-B in
fulminant hepatitis. Gut 1980; 21:72-77.
20. Alter MJ, Margolis HS, Krawczynski K et al. The natural history of community-acquired
hepatitis in the United States. N Eng J Med. 1992; 327: 1899-1905.
21. Hoofnagle JH, Carithers RL, Shapiro C, Ascher N. Fulminant hepatic failure: summary of
a workshop. Hepatology, 1995; 21: 240-252.
22. Debray D, Cullufi P, Devixtor D, Fabre M, Bernard O. Liver failurein children with
hepatitis A. Hepatology, 1997; 26: 1018-1022.
23. Devictor D, Desplanques L, Debray D et al. Emergency liver transplantation for fulminant
liver failure in infants and children. Hepatology, 1992; 16: 1156-1162.
24. Hytiroglou P, Dash S, Haruna Y, Yazak T, Kondo K, et al. Detection of hepatitis B and
hepatitis C viral sequences in fulminant hepatic failure of unknown etiology. Am J Clin
Pathol. 1995; 104: 588-593.
25.Alter MJ, Margolis HS, Krawczynski K et al. The natural history of community-acquired
hepatitis in the United States. N Eng J Med. 1992; 327: 1899-1905.
26. Shrestha SM, Kane MA. Preliminary report of an outbreak of non-A non-B viral hepatitis
in Kathmandu Valley. J Inst Med (Nepal), 1983; 5: 1-10.
27. Aziz AB, Hamid S, Iqbal S, Islam W, Karim SA. Prevalence and severity of viral hepatitis
in Pakistani pregnant women: a five year hospital based study. J Pak Med Assoc. 1997; 47:
198-201.
28. Kuwada SK, Patel VM, Hollinger FB et al. Non A, non B fulminant hepatitis is also non E
and non C. Am J Gastroenterol. 1994; 89: 57.
29. Coursaget P, Buisson Y, N'gawara MN, Van Cuyck-Gandre H, Roue R. Role of hepatitis
E virus in sporadic cases of acute and fulminant hepatitis in endemic area. Am J Trop Med
Hyg. 1998; 58: 330-334.
30. Sallie R, Tibbs C, Silva AE et al. Detection of hepatitis E but not C in sera of patients with
fulminant non-A, non-B hepatitis. Hepatology 1991; 20:580-85.
31. Liang TJ, Jeffers L, Reddy K et al. Fulminant or subfulminant non-A, non-B hepatitis:
The role of hepatitis C and E viruses. Gastroenterology 1993; 104:556-62.
32. Sallie R, Silva AE, Purdy M, Smith H, Karen M et al. Hepatitis C and E in non-A non-B
fulminant failure: ap polymerase chain reaction and serological study. J Hepatol. 1994; 20:
580-588.
33. Asher LVS, Innis BL, Shrestha MP et al.Virus-like particles in the liver of a patient with
fulminant hepatitis and antibody to hepatitis E virus. J Med Virol 1990; 31:229-33.
34. Acharya SK, Dasarathy S, Kumer TL, Sushma S, Parasavna U, Tandan A et al. Fulminant
hepatitis in a tropical population. Clinical course, cause and early predictors of outcome.
Hepatology, 1996; 23: 1448-1455.
35. Hoofnagle JH, Shafritz DA, Popper H. Chronic type B hepatitis and the "Healthy" HbsAg
carriers state. Hepatology 1987; 7:758-63.
36. Fagan EA. Acute liver failure of unknown pathogenesis. The hidden agenda.Hepatology
1994; 19:1307-12.
37. Jacyna MR, Thomas HC. 1993, Pathogenesis and treatment of chronic infection. In:
Zukerman AJ, Thomas HC (Eds). Viral hepatitis, scientific basis and clinical management.
Churchill Livingstone Edinburgh. pp:185-205.
38. Saracco G Macogna S, Rosina F et al. Serological markers with fulminant hepatic failure
in persons positive for hepatitis B surface antigen: A world epidemiologic and clinical survey.
Ann Intern Med 1988; 108:380-83.
39. Wright TL, Mamish D, Combs C et al. Hepatitis B virus and apperant fulminant non-A,
non-B hepatitis. Lancet 1992; 339: 952.
40. Cojecvaran HS, Dy Bisceglie AM, 1993 Natural History. In:Zuckerman AJ, Thomas HC
(Eds).Viral hepatitis,scientific basis and clinical management .Churchill Livingstone.
Edinburgh.pp:185-205.
41. Carman WF, Thomas HC. Genetic variation in hepatitis B virus. Gastroenterology 1992;
102:711-719.
42. Carman WF, Jacyna MR, Hadziyannis S, Karayiannis P, Mc Garvey MJ, Makris A, et al.
Mutation preventing formation of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B
infection. Lancet, 1989; 2: 588-590.
43. Thomas H. Pathogenesis of chronic active hepatitis B. J Gastrohepatol 1991 (suppl 1);
6:4-6.
44. Sherloc S: 1993 clinical features of hepatits. In. Zuckerman AJ, Thomas HC (Eds). Viral
hepatitis, scientific basis and clinical management. Churchill Livingstone, Edinburgh. Pp:117.
45. Bonino F, Hoyer B, Nelson J et al. Hepatitis B virus DNA in the sera of Hbs Ag carries: A
maker of active hepatitis B virus replication in the liver.Hepatology 1981; 1:386-91.
46. Brunetto MR, Stemler M, Bonino F et al. A new hepatitis B virus strain in patients with
severe anti-Hbe positive chronic hepatitis B. J Hepatol 1990; 10:258-61.
47. Bonino F, Rizzetto M, Rizzi R et al. Chronic hepatitis in Hbs Ag carriers with serum
HBV-dna and anti HBe.Gastroenterology 1986; 90:1268-73.
48. Bonino F, Brunetto MR, Rizzetto M et al. Hepatitis B virus unable to secrete e antigen.
Gastroenterology 1991; 100:1138-46.
49. Torazowa S, Kojima M, Yamana KT, Yotsumato S, Okamoto H, Tsudo F, et al. Hepatitis
B virus mutants with precore-region defects in twin babies with fulminant hepatitis and their
mothers positive to antibody to hepatitis B e antigen. Pediatr Res. 1991; 29: 5-9.
50. Kosaka Y, Takase K, Kojima M et al. Fulminant hepatitis B: Induction by hepatitis B
virus mutants defective in the precore region and incapable of encoding e antigen.
Gastroenterology 1991;100:1087-94.
51. Yotsumoto S, Kojima M, Shoji I et al. Fulminant hepatitis related to transmission of
hepatitis B variants with precore mutations between spouses. Hepatology 1992; 16:31-35.
52. Hasegawa K, Huang J, Wands JR et al. Association of hepatitis B viral precore mutations
with fulminant hepatitis B in Japan. Virology 1991; 185: 460-63.
53. Okuda K. Is fulminant hepatitis more common among infants born to e-antigen negative
carrier mothers? (Editorial) Hepatology 1987; 7:974-76.
54. Omato M, Ehata T, Yokosuka O et al. Mutations in precore region of hepatitis B virus
DNA in patients with fulminant and severe hepatitis. New Eng J Med 1991; 324:1699-1704.
55. Feray C, Gigon M, Samuel D, Bernuak J, Bismuth H, Brechot C. Low prevalence of
precore mutations in hepatitis B virus DNA in fulminant hepatitis type B in France. J Hepatol.
1993; 18: 119-122.
56. Laskus T, Persing DH, Nowicki MJ, Mosley JW, Rakela J. Nucleotide sequence analysis
of the precore region in patients with fulminan hepatitis B in the United States.
Gastroenterology, 1993; 105: 1173-1178.
57. Carman WF, Fagan EA, Hadziyannis S. Association of precore genomic variant of
hepatitis B virus with fulminant hepatitis. Hepatology 1991; 14:219-22.
58. Krogsgaard K, Wantzin P, Aldershivile J et al. Hepatitis B virus DNA in hepatitis B
surface antigen positive blood donors: Relation to the hepatitis B e system and outcome in
recipients. J Infect Dis 1986; 153:298-303.
59. Fagan EA, Smith PM, Davidson F et al. Fulminant hepatitis B in successive female sexual
partners of two anti-HBe positive males. Lancet 1986; 2:538-40.
60. Oren I, Hershow D, Harled SC. A common source outbreak of fulminant hepatitis B in a
hospital. Ann Int Med 1987; 10:691-98.
61. Liang TJ, Hasegawa K, Rimon N et al. A hepatitis B virus mutant associated with an
epidemic of fulminant hepatitis. New Eng J Med 1991; 323:1705-9.
62. Ehata T, Omata M, Yokosuka O, Hosoda K, Ohto M. Variation in codons 84*101 in core
nucleotide sequence correlate with hepatocellular injury in chronic hepatitis B infection. J
Clin İnvest 1992; 89: 332-338.
63. Ehata T, Omata M, Chuang WL et al. Mutations in core nucleotide seguence of hepatitis
B virus correlate with fulminant and severe hepatitis. J Clin Invest 1993; 91:1206-13.
64. Akarca US, Lok AS. Naturally occuring hepatitis B virus core gene mutations.
Hepatology 1995 Jul; 22(1): 50-60.
65. Will H, Reiser W, Weimer T et al. Replication strategy of human hepatitis B virus. J Virol
1987; 61:904-911.
66. Sato S, Suzuk K, Akahane Y, Akamatsu M et al. Hepatitis B virus strains with mutations
in core promoter in patients with fulminant hepatitis. Ann Intern Med. 1995; 122: 241-248.
67. Carman WF, Korula JK, Wallace L, Mac Phee R, Mimms L, Decker R. Fulminant
reactivation of hepatitis B due to envelope protein mutant that escaped detection by
monoclonal HbsAg ELISA. Lancet, 1995: 345: 1406-1407.
68. Pollicino T, Zanetti AR, Cacciola I et al. Pre-S2 defective hepatitis B virus infection in
patients with fulminan hepatitis. Hepatology, 1997; 26: 495-499.
69. Yoshiba M, Dekiyama K, Sugato F et al. Reactivation of precore mutant hepatitis B virus
leading to fulminant hepatic failure following cytotoxic treatment Dig Dis Sci 1992; 37:12531259
70. Govindarajon S, Chin KP, Redeker AG et al. Fulminant B viral hepatitis:The role of delta
agent. Gastroenterology 1984; 86:1417.
71. Singh V, Goecka MK, Bhasin OK, Kochhar R, Singh K. A study of hepatitis D virus
infection in patients with acute and chronic liver dısease form northern India. J Viral Hepatol
1995; 2:151-154.
72. Rizzetto M, Durazzo M. Hepatitis delta virus (HDV) infections. J Hepatol 1991 (soppl 4);
13:s116-s118.
73. Sallie R, Silva AE, Purdy M. Hepatitis C and E in non-A, non-B hepatic failure a
polymerase chain reaction and serological study. Hepatology 1991; 20:580-85.
74. Muto Y, Sugihara J, Ohnishi H. Anti hepatitis C virus antibody prevails in fulminant
hepatic failura. Gastroenterol Jpn 1990; 25:32-6.
75. Wright TL, Hsu H, Donegan E et al. Hepatitis C virus not found in fulminant non -A, nonB hepatitis. Ann Int Med 1991; 115:113-15.
76. Munoz SJ. Protrombin time in fulminant hepatitis. Gastroenterology 1991; 100:1480-1.
77. Yanagi M, Kaneco S, Unoura M. Hepatitis C in hepatic failure (letter). New Eng J Med
1991; 224:1895-96.
78. Vento S, Garofano T, Renzini C, Francesca C, Casalý F, Ghironzi G et al. Fulminant
hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C.
N Eng J Med. 1998; 29: 286-290.
79. Kar P, Budhiraja S, Narang A, Chakravarthy A. Etiology of sporadic acute and fulminant
non-A non-B viral hepatitis in north india. Indian J Gastroenterol. 1997; 16: 43-45.
80. Simmons JN, Leary TP, Dawson GJ, et al. Isolation of a novel virus-like sequences
asociated with human hepatitis. Nat Med 1995; 1: 564-569.
81. Linnen J, Wages J, Zhong- Keck ZY, et al. Molecular cloning and disease association of
hepatitis G virus: a transfusion-transmissible agent. Science 1996; 271: 505-508.
82. Zuckerman AJ. Alphabet of hepatitis virus. Lancet 1996; 347: 558-559.
83. Yoshiba M, Okamoto H, Mishiro S. Detection of GBV-C hepatitis virus genom in serum
from patients with fulminant hepatitis of unknown etiology. Lancet, 1995; 346: 1131-1132.
84. Kanda T, Yokosuko O, Ehata T et al. Detection of GBV-C RNA in patients with non-A
non-E fulminant hepatitis by reverse transcription PCR. Hepatology, 1997; 25: 1261-1265.
85. Haydon GH, Jarvis LM, Simpson KJ, Hayes PC, Simmonds P. The clinical significance of
the detection of hepatitis GBV-C RNA in serum of patients with fulminant, presumed viral
Hepatitis. J Viral Hepatol. 1997; 4: 45-49.
86. Ferraz ML, Silva AE, Macdonald GA, Tsarev SA, Di Biscelgie AM, Lucey MR.
Fulminant Hepatitis in patients undergoing liver transplantio: evidence for a non-A non-B
non-C non-D, and non-E syndrome. Liver Transplant Surg. 1996; 2: 60-66.
87. Moaven LD, Locarnini SA, Bowden DS et al. Hepatitis G virus and fulminant Hepatic
failure: evidence for transfusion-related infection. J Hepatol. 1997; 27: 613-619.
88. Saiz JC, Sans M,Mas A et al. Hepatitis G virus infection in fulminant hepatic failure. Gut
1997; 41: 696-699.
89. Gruson D, Hilbert G, Le Bail B et al. Fulminant hepatitis due to herpes simplex virus
type-2 in early phase of bone morrow transplantation. Hematol Cell Ther. 1998; 40: 41-44.
90. Wu JC, Chen CL, Hou MC et al. Multiple viral infections as the most common cause of
fulminant and subfulminant viral hepatitis in an endemic area for hepatitis B application and
limitations of the polymerase chain reaction. Hepatology 1994; 19:236-40.
91. Wright TL. Etiology of hepatic failure: Is another virus involved? Gastroenterology 1993;
104:640-53.
92. Feray C, Gigon M, Samuel D. Hepatitis C virus RNA and hepatitis B virus DNA in serum
and liver of patients with fulminant hepatitis. Gastroenterology 1993, 104:549-55.
93. Whitcomb DC, Block GD. Association of acetaminophen hepatotoxicity with fasting and
ethanol use. JAMA 1994; 272: 1845.
94. Sherlock S, Dooley J, Drugs and the liver in : Disease of the Liver and biliary system
London, Blackwell Scientific publications 1993; 322-356.
95. Chung CC, Wu TC, Sun CH, Chung W. Fulminant Hepatic failure as the first
manifestation of wilson disease: a report of two cases. Chung Hua J Hsueh Tsa Chih. 1997;
59: 315-319.
96. Gove CD, Hughes RD. Liver regeneration in relationship to acute liver failure. Gut 1991;
(supp 1) 592-596.
97. Boyer J, Klatskin G. Pattern of necrosis in acute viral hepatitis. Prognostic value of
bridging subacute hepatic necrosis. New Eng J Med. 1970; 283: 1063-1071.
98. Ede R, Williams R. Hepatic ancephalopathy and cerebral edema. Semin Liver Dis1986;
6:107-8
99. Basile As, Hughes RD, Harrison PM et al. Elevated brain concantrations of 1,4benzodiazepines in fulminant hepatic failure. New Eng J Med 1991; 325:473-78.
100. Mullen KD, Basile AS. Benzodiazepine receptor antagonists and hepatic
ancephalopathy: Where do we stand? Gastroenterology 1993; 105:937-40.
101. Butterworth RF. Hepatıc encephalopathy and brain edema in acute Hepatıc failure : Does
glutamate play a role. Hepatology 1997; 25: 1032-1033.
102. Donovan JP,Shaw BW, Langnas AN et al. Brain water and acute liver failure:The
emerging role of intracranial pressure monitoring. Hepatology 1992; 16:267-68
103. Rolando N, Harvey F, Philpott-Howard J et al. Prospective study of bacterial infection in
acute liver failure: An analysis of 50 patients. Hepatology 1990; 11: 49-53.
104. Trey C. Fulminant hepatıc failure surveillance study: Brief review of the effects of
presumed etiology and age on survival. CMAJ 1972; 106: 525,526.
105 Bernuau J, Goudeau A, Poynard T et al. Multivariete analysis of prognostic factors in
fulminant hepatitis B. Hepatology 1986; 6:648-51
106. Arroya V, Gines P, Gerbes A et al. Definition and diagnostic criteria of refracter ascites
and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996; 23: 164-176.
107. Weston MJ, Talbot IC et al. Frequency of arrhytmias and other cardiac abnormalities in
fulminant hepatic failure. Br Heart J. 1976; 38: 1179
108. Karvountzis GG, Redeker AG. Relation on alpha-fetoprotein in acute hepatitis to
severity and prognosis. Ann İntern Med 1974; 80: 156-160.
109. O'Grandy JG, Alexander GJM, Hayllar KM, Williams R. Early indicators of prognosis in
fulminant hepatic failure. Gastroenterology, 1989; 97: 439-445.
110. O'Grandy JG, Schalm SW, Williams R. Acute liver failure: redefining the syndromes.
Lancet, 1993; 342: 252-253.
111. Bernuau J, Benhamou JP. Classifying acute liver failure. Lancet, 1993; 342: 252-253.
112. Brems J, Hiatt J, Ramming K et al. Fulminant hepatic failure.The role of liver
transplantation as primary therapy. Am J Surg 1987; 154:137-41.
113. Edmont JC, Aran PP, Whitington PF et al. Liver transplantation in the management of
hepatic fulminant failure.Gastroenterology 1985; 96:1583-88
114. Riegler JL, Lake JR. Fulminant hepatic failure. Med Clin North Am 1993; 77:1057-83.
115. Munoz SJ, Difficult management problems in fulminant hepatic failure. Semin Liver Dis
1993; 13:395-413.
116. Gulberg V, Pauletzki J, Kramling HJ, Paumgatner G, Gerbes AL. Successful theraphy of
hepatorenal syndrome (HSR) type 1 long term infusion of ornipressin on neurohumoral
mediators of renal function. Hepatology 1997; 26 (Suppl): 519A.
117. Moritz MJ, Jarrell BE, Munoz SL, Maddrey WC. Regeneration of native liver after
heterotopic liver transplantation for fulminant hepatic failure. Transplantation 1993;55:952954.
118. Sudan DL, Shaw BW, Fox IJ, Langnas AN. Long-term follow up auxillary orthotopic
liver transplantation for treatment of fulminant hepatic failure. Surgery
120. Fox IJ, Langnas AN, Ozaki CF et al. Successful application of axtracorporeal liver
perfusion for the treatment of fulminant hepatic failure: a technology Whose time has come.
Am J Gastroenterol 1993;88:1876-1881.
121 .Chari RS, Colling BH, Magee JC et al. Brief report treatment of hepatic failure with ex
vivo pig-liver perfusion followed by liver transplantation. New Eng J Med 1994;331:234-237.
122. Starzl TE, Fung J, Tzakis A et al. Baboon to human to human liver transplantation.
Lancet 1993;341:65-71.
123. Gazzard BG, Weston MJ, Murray-Lyon IM et al. Earlier chorcoal haemoperfusion in
treatment of fulminant hepatic failure Lancet 1974;i:1301-1307.
124. Watanabe FD, Mullon CJ, Hewitt WR et al. Clinical experience with bioartificial liver in
treatment of severe liver failure. Ann Surg 1997;225:484-491.
125. Sorinano HE, Wood RP, Kang DC et al. Hepatosellular transplantation (HCT) in
chıldren with fulminant liver failure (FLF). Hepatology 1997;26:(Supp):239 A.
126. Blei AT. Cerebral edema and intracranial hypertension in acute liver failure: Distinct
aspects of the same problem. Hepatology 1991; 13:376.
127. Jalan R, Damink, SW, Deutz, NE, et al. Moderate hypothermia for uncontrolled
intracranial hypertension in acute liver failure. Lancet 1999; 354:1164.
128. Ash SR, Kuczek, T, Blake, DE, Gingrich, CH. Liver dialysis in treatment of hepatorenal
failure: Randomized clinical trials and clinical experience. ASAIO J 2000; 46:223.
129. Sinclair SB, Levy, GA. Treatment of fulminant viral hepatic failure with prostaglandin
E. A preliminary report. Dig Dis Sci 1991; 36:791.
130.Kramer L, Gendo, A, Madl, C, et al. Biocompatibility of a cuprophane charcoal-based
detoxification device in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy. Am J Kidney Dis
2000; 36:1193.
131. Ash SR, Caldwell, CA, Singer, GG, et al. Treatment of acetaminophen-induced hepatitis
and fulminant hepatic failure by the BioLogic-DT system. Hepatology 1999; 30:552A.
132. Kramer, L, Gendo, A, Madl, C, et al. A controlled study of the BioLogic-DT System in
chronic hepatic encephalopathy Hepatology 1998; 28:410A.
134. Kuczek, T, Blake, DE, Gingrich, CH. Liver dialysis in treatment of hepatorenal failure:
randomized clinical trials and clinical experience ASAIO J 2000; 46:223.
135. Arkadopolous N, Detry O, Rozga J, et al: Liver assist systems: State of the art. Int J Artif
Organs 21:781, 1998 .
136. Ascher NL, Lake JR, Emond JC, et al: Liver transplantation in fulminant hepatic failure.
Arch Surg 128:677, 1993 .
137. Bismuth H, Figueiro J, Samuel D: What should we expect from a bioartificial liver in
fulminant hepatic failure? Artif Organs 22:26, 1998
138. Cai Zh, Shi ZQ, O'Shea GM, et al: Microencapsulated hepatocytes for bioartificial liver
support. Artif Organs 12:388, 1988
139. Chang TMS: Haemoperfusion over microencapsulated absorbent in a patient with
hepatic coma. Lancet 2:1371, 1972 .
140. Corno V, Donini A, Vianello V, et al: Bioartificial liver based on porcine hepatocyte: In
vitro functional assessment. Transplant Proc 30:2469, 1998.
141. Dodson SF, Dehara K, Iwatsuki S: Liver transplantation for fulminant hepatic failure.
ASAIO J 40:86, 1994
142. Kasai S, Sawa M, Mito M: Is the biological artificial liver clinically applicable? A
historic review of biological artificial liver support systems. Artif Organs 18:348, 1994
143 . O'Grady JG, Gimson AE, O'Brien CJ, et al: Controlled trials of charcoal hemoperfusion
and prognostic factors in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 94:1186, 1998
144. Roger V, Balladur P, Honiger J, et al: Internal bioartificial liver with xenogeneic
hepatocytes prevents death from acute liver failure: An experimental study. Ann Surg 228:1,
1998
145. Rozga J, Podesta L, Lepage E, et al: A bioartificial liver to treat severe acute liver
failure. Ann Surg 219:538, 1994
146. Blei, AT. Cerebral edema and intracranial hypertension in acute liver failure: Distinct
aspects of the same problem. Hepatology 1991; 13:376.
147. Jalan, R, Damink, SW, Deutz, NE, et al. Moderate hypothermia for uncontrolled
intracranial hypertension in acute liver failure. Lancet 1999; 354:1164.
148. Ash, SR, Kuczek, T, Blake, DE, Gingrich, CH. Liver dialysis in treatment of hepatorenal
failure: Randomized clinical trials and clinical experience. ASAIO J 2000; 46:223.
149. Sinclair, SB, Levy, GA. Treatment of fulminant viral hepatic failure with prostaglandin
E. A preliminary report. Dig Dis Sci 1991; 36:791.