İçindekiler - İris İnteraktif

İçindekiler
IV. Üreme ve seksüel fonksiyon
4.1 Erkek infertilitesi
4.1.1 Tanım ve demografik veriler//Teoman Cem Kadıoğlu, Emin Aliyev
4.1.2 Öykü ve sistemlerin gözden geçirilmesi
4.1.3 İnfertil hastanın fizik muayenesi
4.1.4 Laboratuar testler
4.1.5 Diğer testler
4.1.6 Tanı ve tedavi kategorileri//Mustafa Emre Bakırcıoğlu
4.1.7 Yardımcı üreme teknikleri
4.2 Erektil disfonksiyon
4.2.1 İnsidans ve epidemiyoloji//Tahir Turan, Deniz Bolat
4.2.2 Sınıflandırma
4.2.3 Değerlendirme
4.2.4 Tedavi
//Murat Çakan
4.3 Priapizm
4.3.1 Değerlendirme//Sezgin Güvel
4.3.2 Tedavi//Ayhan Karabulut
4.4 Prematür ejakülasyon //Haluk Kulaksızoğlu
4.4.1 Tanım
4.4.2 Epidemiyoloji
4.4.3 Patofizyoloji
4.4.4 Değerlendirme
4.5 PEYRONİE HASTALIĞI//Hamdi Özkara
4.5.1 Etiyoloji
4.5.3 Semptomlar
4.5.4 Değerlendirme
4.5.5 Tedavi
4.5.6 Cerrahi tedaviler:
4.6 Yaşlanan erkekte androjen eksikliği
4.6.1 Tanım
4.6.2 Epidemiyoloji
4.6.3 Fizyolojik prensipler
4.6.4 Tanı
4.6.5 Tedavi
//Levent Paşkircioğlu
112
113
IV. Üreme ve seksüel fonksiyon
4.1 Erkek infertilitesi
4.1.1 Tanım ve demografik veriler
İnfertilite son 12 aylık zaman diliminde korunmasız cinsel birleşme olduğu halde spontan konsepsiyonun olmaması olarak tanımlanır. İnfertilite geçici veya çoğu azoospermide olduğu gibi kalıcı olabilir, bu duruma sterilite
denir. Subfertilite spontan konsepsiyon ihtimalinin azalması ancak tamamen ortadan kalkmamasıdır.
Erkek infertilitesine yaklaşımda en büyük değişim, tek başına erkeğin değerlendirilmesinden çok problemin bir çift
problemi olarak kabul edilmeye başlanması ve değerlendirme ve tedavinin her iki eşi de kapsamasının gerekliliğinin
genel kanı olarak kabul görmesidir. WHO’nun yaptığı bir çalışmada erkek ve kadınların yaklaşık eşit oranda (Erkek:
%45, Kadın: %47) fonksiyonel üreme anormalliğine sahip olduğu ve erkeklerin % 6’sında azoospermi ve kadınların
% 16’sında over yetmezliği gibi fertiliteyi ciddi şekilde etkileyen tanıların bulunduğu saptanmıştır. Genel olarak
infertilitenin 1/3’ünden erkekler, 1/3’ünden kadınlar ve 1/3’ünden de her iki partner birlikte sorumlu tutulabilir.
(Resim 1)
Fertil çiftlerin 6 aylık korunmasız cinsel ilişki sonrasında % 65’sinde, 12 ay sonunda ise % 90’ında gebelik rapor
edilmiştir. Bu bilgiye dayanarak infertilite açısından değerlendirme için 12 aylık korunmasız cinsel ilişkinin beklenmesi en yaygın görüştür. İnfertiliteyle başvuran çiftlerin incelenmesinde başlangıç olarak erkek partner değerlendirilmelidir; erkeğin öncelikli olarak araştırılması kolay, ucuz ve çabuk sonuçlanabilir olduğundan avantajlıdır.
Primer erkek infertilitesi, bir erkeğin asla bir kadını hamile bırakamamış olması halidir. Sekonder erkek infertilitesi
tanımı ise bir erkeğin, partnerin aynı veya farklı olmasına yada gebeliğin sonucuna bakılmaksızın daha önce başarılı
bir konsepsiyonun olması durumudur. Sekonder infertil erkeklerin gelecekteki fertilite şansı daha fazla olup, varikosel ve aksesuar gland enfeksiyonları bunlarda daha sıklıkla görülür. Ayrıca öykülerinde toksik ajanlar, radyasyon ve
insektisitlere maruziyet gibi özellikler bulunabilir.
İstemsiz infertilite süresi, çiftlerin herhangi bir kontrasepsiyon metodu kullanmadan seksüel ilişkide bulundukları
ay sayısı olarak tanımlanır ve prognoz hakkında bilgi sağlar. Çiftlerde istemsiz infertilite süresi yaklaşık olarak 3
yıl veya daha azsa gelecekteki spontan fertilite şansları daha iyidir. Üç yıldan uzun infertilite süresi mevcutsa ciddi
bir biyolojik problem varlığı olasıdır. İstemsiz infertilite süresine bağlı olarak problemin erkek veya kadında olması
114
ve yardımcı üreme teknikleri öğrenilmelidir.
Cinsel hikaye
İnfertilite nedeniyle başvuran çiftlerin % 5 inde cinsel
disfonksiyon bulunmaktadır. Cinsel öyküde ejakülasyonun olup olmadığı, ilişkide kayganlaştırıcı kullanımı,
ilişkinin sıklığı ve zamanlanması sorgulanmalıdır. Ayrıca erkekte erektil disfonksiyonun olup olmadığı öğrenilmelidir.
Resim 1
Ejakülasyon hikayesi
hakkında görüş belirtilemez.
Erkek partnere ejakülatın miktarı ve natürü sorulmalıdır. Ejakülat hacminin ciddi azalması hipogonadizm ile
ilişkili olabileceği gibi ejakülat hacminin düşük olması ayrıca şeffaf ve çok akışkan olması seminal vezikül
patolojisi, ejakülatuar kanal patolojisi veya kistik fibrozu düşündürmelidir. Normal orgazma rağmen düşük
ejakülat hacmi veya ejakülatın olmaması retrograd ejakülasyonu düşündürmeli ve postejakulat idrarın sperm
varlığı açısından değerlendirilmesini zorunlu kılmaktadır. Likefiye olmayan ejakülat prostat patolojisine işaret
edebilir.
İnfertil çifte genel yaklaşımda her çift için uygun yol
seçilmeli, infertilite süresi, çiftlerin yaş durumları gibi
tanımlayıcı faktörler değerlendirilmeye alınmalıdır. Tedavi aşamaları çiftin görüşü de alınarak basamaklar halinde ve zamanlama yapılarak planlanmalı, çift yardımlı
üreme tekniklerine yönlendirilmeden önce yapılacak
medikal ve cerrahi tedaviler ile başarı şansları optimalize edilmelidir.
Okunması önerilen kaynaklar:
Infecundity, infertility, and childlessness in developing countries.
Demographic and Health Surveys (DHS) Comparative reports. ORC
Macro and the World Health Organization 2004.
4.1.2 Öykü ve sistemlerin gözden
geçirilmesi
Özgeçmiş
Anamnez alırken dikkat edilmesi gereken noktalar:
medikal tedavi veya yaşam tarzı değişiklikleri ile düzeltilebilecek patolojileri saptamak, infertiliteye sebep
olabilecek eşzamanlı hastalıklar ve gelecek nesilleri
etkileyebilecek genetik hastalıkların tespitine dayanmaktadır.
Reprodüktif hikaye
Çiftler infertilite nedeniyle doktora başvurduklarında
infertilitenin sebebini anlamaya yönelik anamnez alınmalıdır. Anamnezde erkek ve kadının ayrı ayrı önceki
ve şimdiki fertilite statüsü araştırılmalı, çiftlerin yaşı ve
korunmasız cinsel ilişki süresi sorgulanmalıdır. Çiftin
fertilite potansiyelini negatif yönde etkileyen faktörler;
kadın yaşının 35 in üzerinde olması, daha önceden bilinen infertilite öyküsü, inmemiş testis, testis kanseri,
kemoterapi, endometriyozis pelvik enflamatuar hastalık
gibi organik bozuklukların olmasıdır.
İdiyopatik infertilitede başarıyı etkileyecek en önemli
faktörlerden birisi infertilite süresi olup infertilitenin
primer veya sekonder olduğu erkek ve kadın partner
için ayrı ayrı sorgulanmalıdır. Daha önceden infertilite
nedeniyle geçirilmiş ameliyatlar, reçete edilmiş ilaçlar
Tıbbi özgeçmiş
İnmemiş testis yenidoğan ve 1 yaşında olan erkek çocukların % 0,8’inde görülen ve fertilite statüsünü etkileyen bir patolojidir. Tek taraflı inmemiş testis öyküsü
bulunan erkelerin % 50 si çift taraflı inmemiş testis öyküsü bulunan erkeklerin ise %90’ı subfertildir. Çocukluk çağında herni onarımı %3-17 oranında vas deferens
hasarına sebebiyet vermektedir. Ergenlik döneminde
geçirilen kabakulak viral enfeksiyonu % 30 unilateral
% 10 bilateral orşitle sonuçlanır bunun sonucunda da
testis içi fibrozis ve dolayısıyla infertilite gelişebilmektedir. Puberte yaşı bir diğer önemli parametre olup, çok
erken dönemde görülen puberte bulguları konjenital adrenal hiperplazi, çok geç dönemde gerçekleşen puberte
ise primer hipogonadizm (Klinefelter sendromu) veya
sekonder hipogonadizme (Kallman sendromu) bağlı
olabilir.
Hastanın geçmişte olan veya devam etmekte olan hastalıkları, bu hastalık için kullandığı ilaçlar ayrı ayrı not
edilmelidir. Spermatogenezi etkileyen ilaçlara örnek
olarak: simetidin, anabolik steroidler, sulfasalazin ve
nitrofurantoin verilebilir. Hastanın özgeçmişinde madde kullanımı da sorgulanmalıdır; alkol, marihuana ve
kokain gibi maddeler direk gonadotoksiktir. Hastanın
çevresel şartları sorgulanmalı ve gonadotoksik faktörler: aşırı sıcaklık, iyonize radyasyon, ağır metaller,
ziraat ilaçlarına maruz kalma sorgulanmalıdır. Genetik
faktörleri araştırmak için ailede diğer infertil bireylerin
varlığı bilinmelidir.
Sistemlerin gözden geçirilmesi
115
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
bile getirmektedir.
Gastrointestinal sistem: Sirozun genital sisteme etkisi
erkeklerde impotans, libido kaybı, testiküler atrofi ile
karakterizedir. Siroz varlığında infertilite ve impotans
çok sık karşılaşılan durumdur. Karaciğer fonksiyon testlerinin düzelmesiyle normal hale gelebilir. Hipogonadizm direkt olarak alkolden etkilenmeye bağlı olabilir.
Alkoliklerde plazma testosteron seviyesinde azalma ve
seks hormon bağlayan globülinde artma vardır. Bunun
sonucu olarak plazmada bağlı olmayan testosteronda
azalma meydana gelir. Periferik dokularda (cilt, yağ dokusu, kas, kemik) androjenik steroidlerin östrojene dönüşümü artmıştır. Böylece plazma östradiol ve östrone
normal veya hafif yükselmiş bulunabilir. Sprinolakton,
serum testosteron seviyesinin azalması ve hepatik androjen reseptör aktivitesinde azalma nedeniyle jinekomasti meydana getirebilir.
Diğer sistemik nedenler
Klinefelter Sendromu
İnfertilite şikayeti ile doktora başvuran hastalar genellikle asemptomatik ve sağlıklı olmalarına rağmen fertilite potansiyelini negatif yönde etkileyen birçok sistemik
hastalık bulunmaktadır. Bu yüzden dikkatli fizik muayene ve seçilmiş olgularda tarama testlerinin yapılması
bizi teşhise götürebilir. Sistemik hastalıklar hem primer
hem sekonder hipogonadizme neden olabilir. Sekonder
hipogonadizm genellikle akut hastalıklarda daha çok
görülürken, kronik hastalıklarda primer hipogonadizm
daha fazladır.
Santral sinir sistemi: İnfertil hastada anosmi durumunda
Kallmann sendromunu, görme alanı bozukluğu durumunda ise hipofiz bezinin patolojileri araştırılmalıdır.
Obezite, progresif retinal distrofi, mental retardasyon
durumunda Bardet-Biedl ve Laurence-Moon sendromu
ayırıcı tanıya girer. Laurence-Moon sendromunda ayrıca spastik parapleji ve ataksi varken, Bardet-Biedl sendromunda ilave olarak heksadaktili bulunur.
Solunum sistemi: Sık tekrarlayan bronşit ve sinüzit durumunda kistik fibrozis, Kartagener sendromu ve Young
sendromu araştırılmalıdır.
Üriner sistem: Fertilite potansiyelini en ciddi etkileyen
üriner patoloji kronik böbrek yetersizliğidir. Diyaliz tedavisi alan hastalarda seksüel disfonksiyonun yanısıra
infertilite sıklığının da arttığı bilinmektedir. Azoospermi
ciddi oligospermi ayrıca düşük sperm viabilitesi KBY’
li erkeklerin semen incelemesinde sık karşılaşılan bulgulardır. Bunun muhtemel sebebi üremik toksinlerin
gonad hücrelerine verdiği zarar olup, ayrıca diyaliz
tedavisine bağlı rete testiste kistik değişiklikler oluşabildiği gösterilmiştir. Böbrek transplantasyonu sperm
parametrelerini iyileştirmekte bazen normal sınırlara
116
Ateş: 38.5 derecenin üzerindeki ateş spermatogenezi 6
aya kadar baskılayabilir. Ateşli hastalığın süresi, tedavide kullanılan ilaçlar ve ateşe sebep olan hastalık sorgulanmalıdır.
HIV virüsü: HIV pozitiv hastalarda infertilite hastalığın
evresine bağlıdır. Erken dönemde primer hipogonadizm
görülürken geç dönemde sekonder hipogonadizm gelişebilir. Bunun dışında fertiliteyi olumsuz etkileyen
faktörler arasında lökositospermi, sitokin salınımı, testis ve epididimin direk tutulumu, fırsatçı enfeksiyonlar
sayılabilir.
Okunması Önerilen Kaynaklar:
1.Campbell Walsh Urology, Tenth edition
2.Male Infertility EAU Guidelines 2012
4.1.3 İnfertil Hastanın fizik muayenesi
4.1.3.1 Genel muayene
Fertilite sorunları genel sağlıkla da ilgili olmakla beraber, genital muayene daha ayrıntılı yapılmalıdır. Vücudun genel yapısı ve virilizasyon düzeyi androjenizasyon
ile ilgili ipuçları vermekte ve androjen yetersizliğinde
vücut kıllarında azalma, temporal bölgede erkek tipi saç
dökülmenin olmaması, jinekomasti ve enükoid görünüm saptanmaktadır. Vücut yapısında saptanan bu anormallikler düşük testesteron düzeyi, hiperprolaktinemi,
östrojen testesteron oranının bozulması, adrenal bezin
disfonksiyonu ve subvirilizasyona neden olan genetik
anomalileri (Klinefelter sendromu) ayırıcı tanıya sokmaktadır. Püberte döneminden itibaren androjen düzeyinin düşük seyretmesi epifizeal kapanmanın gecikmesi
genişlemeyi tespit etmek için dikkatli muayene edilmeli
genişleme obstruktif patolojiyi , endürasyon epididim
enflamasyonunu akla getirmelidir. Epididimde gözlemlenen granülomatoz değişiklikler tüberkülozu veya sarkoidozu düşündürmelidir. Küçük kistik lezyonlar epididimde sık görülmekte ve genellikle spermatosele işaret
etmektedir. Epididimin kistadenomları ise nadirdir ve
von Hippel-Lindau (VHL) hastalığından kuşkulanmalı
ve bu yönden incelenmelidir.
Prader orkidometresi
yüzünden uzun kol ve bacak görünümüne neden olmaktadır. Tiroidin hiper ve hipofonksiyonu infertilite sebepleri arasında yer aldığından tiroid bezi muayene edilerek
nodül aranmalıdır. Batın muayenesinde hepatomegali
saptanması halinde steroid metabolizmasının bozulmasına neden olabilecek karaciğer disfonksiyonu kuşkusu
uyandırmalıdır.
4.1.3.2 Genital muayene
genital muayeneye fallusun dikkatli muayenesi ile
başlanmalıdır; penil kürvatür, kordi veya hipospadias
vajinada sperm birikimine engel olabilir. Skrotal içeriğin dikkatli muayenesi genital muayenenin en önemli
parçasıdır. Testis muayenesi hem yatarak hem de ayakta
yapılmalı, kremasterik kasların gevşemesine yardımcı
olmak için sıcak ortam sağlanmalıdır. İnfertilite testis
malignensileri için risk faktörü oluşturduğundan testis
kitlelerini ekarte etmek için tüm testis yüzeyi dikkatle
palpe edilmelidir. Testis hacmi mutlaka hesaplanmalıdır; bunun için orkidometre (prader orkidometresi) veya
ultrasonografi kullanılabilir. Charny ve ark. 1960 senesinde yaptıkları çalışmada testis boyutlarının normal bir
erişkinde 4x3 cm veya 20 ml olduğunu rapor etmişlerdir. Testis volümünün %85 i sperm üretimi ile ilişkili
olduğundan düşük testis hacmi spermatogenezde bozukluğa işaret etmektedir. Epididimler endürasyon veya
Spermatik kordun supin ve bilhassa ayakta muayenesi
varikosel varlığını değerlendirmek için yapılmalıdır. Varikosel palpasyon ile spermatik kordda kıvrımlı damar
yapıları olarak ele gelmekte veya valsalva menevrasıyla
palpe edilmektedir. Yüksek yerleşimli testis veya abartılı kremasterik reflekste muayeneyi kolaylaştırmak için
testise hafif traksiyon uygulanabilir. Varikosel normal
popülasyonda %15 görülürken primer infertil erkeklerde
bu oran %19-%40 arasında değişmekte fakat sekonder
infertilite ile başvuran hastalarda %81’e çıkmaktadır.
Evre 1 varikosel normal muayene ile tespit edilemeyip
valsalva manevrasıyla palpe edilir. Evre 2 hem normal
muayenede hem valsalvada , evre 3 ise dışarıdan bile
gözüken kıvrımlı venöz yapılar olarak nitelendirilmektedir. Sol gonadal venin renal vene dik açıyla açılması
yüzünden türbülan akım oluşmakta bu yüzden varikosel
çoğunlukla solda olmaktadır ve %90 olguda unilateraldir. Sağ tarafta unilateral varikosel varlığı ve supin
pozisyonda kaybolmayan sağ varikosel retroperitoneal
patolojiyi düşündürmeli ve acil görüntüleme yapılmalıdır. Varikoselde klinik bulguları desteklemek için çeşitli
görüntüleme yöntemleri geliştirilmiştir; örnek olarak
skrotal doppler USG, technetium 99m pyrophosphate
sintigrafisi, termografi, venografi verilebilir. Fizik muayene ile tespit edilmeyip sıralanan yöntemlerle tespit
edilen varikosel önemsizdir ve subklinik varikosel olarak nitelendirilir.
Spermatik kord muayenesinin diğer önemli unsuru vaz
deferenstir. Vaz deferensin unilateral veya bilateral yokluğu aynı tarafta renal ageneziyi veya kistik fibroz gibi
genetik bozukluğu akla getirmelidir, nodülarite tüberkülozu düşündürmelidir. Vazın kalınlaşması daha önceden
geçirilmiş inguinal cerrahilere bağlı olabileceği gibi ejakülatuar kanal obstrüksiyonuna da bağlı olabilir.
Son olarak parmakla rektal muayene yapılarak ejakülatuar kanal obstrüksiyonuna sebep olan prostat orta hat
kistleri, prostatite işaret eden ödem veya hassasiyet değerlendirilmelidir. Normalde seminal vezikül rektal muayenede tespit edilmezken obstruktiv ejakülatuar kanal
patolojilerinde palpe edilebilmektedir. Genel ve genital
muayene sonrası gerekli olgularda laboratuvar ve görüntüleme yöntemleri ile değerlendirme yapılmalıdır.
Okunması önerilen kaynaklar.
CAMPBELL – WALSH Urology. Tenth Edition
117
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
INFERTILITY UPDATE 2012: A COMPREHENSIVE APPROACH TO THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF THE INFERTILE MALE. Robert E. Brannigan,
MD Craig S. Niederberger, MD Edmund S. Sabanegh, Jr., MD.
Male Infertility EAU 2012 Guideline
4.1.4 Laboratuar testleri
4.1.4.1 Semen incelemesi ve sperm fonksiyon testleri
Erkek fertilitesinin değerlendirilmesinde semen incelemesinin klinik değeri daha önceleri sorgulanmış olmasına rağmen, son zamanlarda erkek fertilite değerlendirmesinde altın standart fonksiyonunu geri kazanmıştır.
Fertilite değerlendirmesine temel olarak ayrıntılı bir
öykü, fizik muayene ve en az 2 semen incelemesi ile
başlanması kabul görmüştür. Eğer ilk semen incelemesi
güvenilir ve DSÖ (Dünya Sağlık Örgütü) kriterlerine
göre normal ise ikinci teste gerek duyulmayabilir. Semen parametrelerinin standardize edilmesi çok büyük
önem taşımakta olup, standardizasyonun sağlanması
hem gelişmekte olan hem de gelişmiş ülkelerde aynı
düzeyde olmalıdır. Bu yüzden DSÖ belli aralarla yeni
referans değerler belirlemekte ve bunu sağlamak için
kanıta dayalı tıp literatürü taranmakta ve elde edilen
meta-analizlerin sonuçlarına göre referans değerler belirlenmektedir. Genellikle semen inceleme yöntemlerinde ciddi değişiklikler olmamakla beraber, androloji laboratuvarlarının kalite kontrolü ve semenin morfolojik
değerlendirmesinin üzerinde durulmaktadır.
4.1.4.1.1 Semen incelemesi
Islak preparat
Islak preparat, lamelin belli bir bölümünden belli bir hacimde dilüsyona uğramamış semen alınarak elde edilir
ve semen incelemesinin önemli bir bölümünü oluşturur.
Islak preparat sperm konsantrasyonunun hassas ölçümünü sağlar.
Motilite değerlendirilmesi
Sperm hareketliliğinin sınıflandırılması yeni DSÖ kılavuzunda önemli değişikliklere uğramıştır. Yeni sınıflandırmada sperm hareketliliğini progresif motil (PR),
non-progresif motil (NP) ve immotil (IM) olarak sınıflandırılması tavsiye edilmektedir.
Progresif motil: Hızdan bağımsız olarak doğrusal veya
geniş daireler çizerek hareket eden spermatazoa.
Non-progresif motil: Küçük daireler içinde yüzme, flageller gücün yetersizliği veya sadece flageller titreşim
olması gibi ilerlemenin olmadığı diğer hareket paternlerini kapsar.
İmmotil: Hareketliliğin olmaması. Sperm motilitesi
rapor edilirken total motilite (PR+NP), veya progresif
motilitenin (PR) rapor edilmesi tavsiye edilmektedir.
118
Progresif motilite yüzdesi ile gebelik oranı arasında korelasyon olduğu bilindiğinden hareketliliğin hassas bir
şekilde ölçülmesi önem kazanmaktadır.
Sperm konsantrasyonunun değerlendirmesi
Sperm konsantrasyonunun değerlendirilmesi için çift
sayım kamarası olan geliştirilmiş Neubauer hemasitometresinin kullanımı tavsiye edilmektedir. Tek kullanımlık kamaralar, kapiler hareketi ile dolan boş kamaralar veya derin hemasitometre gibi diğer sayım araçları
hesap için farklı değişkenler gerektirmektedirler. “Total
sperm sayısı” ve “sperm konsantrasyonu” farklı kavramlardır ve bir biri ile karıştırılmamalıdır. Sperm konsantrasyonu birim hacimdeki sperm sayısını gösterir ve
ejakülasyonda çıkan sperm sayısı ve onu dilue eden sıvı
oranı konusunda bilgi verir. Total sperm sayısı ise tüm
ejakülattaki spermin toplam sayısını belirtir ve sperm
konsantrasyonu ile semen hacmi çarpılarak elde edilir.
Bir ejakülattaki total sperm sayısının testiküler sperm
üretme kapasitesini yansıtan bir parametre olduğu önerilmiştir. Total motil sperm sayısı ve döllenme esnasında
ejakülattaki progresif motilitenin intrauterin inseminasyonda gebelik sonucunu belirleyici bir faktör olsa da,
doğal döllenme için bu parametrelerin önemi tartışmalıdır.
Dikkat edilmesi gereken diğer önemli nokta da konsantrasyonun ölçümünde sınırların belirlenmesi ve
“azoospermi” teriminin kullanımıyla ilişkilidir. Günümüz ortamında obstrüktif ve non-obstrüktif azoospermi
olgularında santrifüje edilmiş örneklerde herhangi bir
canlı/motil sperm tespiti ICSI veya sperm elde etme
ameliyatları + ICSI nin kombine edilmiş hali arasında
seçimi belirleyen kritik etkendir. Santrifüj yapılmadan
düşük sayıdaki spermlerin hassas bir şekilde tayini gerektiğinde, Neubauer kamarası 1+1 (1:2) oranında seyreltilmiş semenle doldurulur. Bu uygulama 250.000
spermatoza’nın mililitre başına konsantrasyonunu %20
hata payıyla teorik olarak tespit edebilir.
Sperm morfolojisinin değerlendirilmesi
Sperm hücrelerinin normal formlarının tespiti DSÖ
morfoloji kriterlerinin temelini oluşturmaktadır. Normal
morfolojiye sahip sperm yüzdesi ile in vivo ve in vitro
fertilizasyon oranları arasındaki ilişkiyi destekleyen kanıtlar bu yaklaşımın temelini oluşturmaktadır.
Normal morfoloji teriminin tanımı tüm sınırda (borderline) morfolojideki spermlerin anormal grubuna dahil
olmasını gerektirmektedir. Normal kriterler : Spermin
kafa yapısı oval ve düzgün kontürlü olmalı, hafif röfle
vermeli, baş 4-5µm uzunluğunda, 2,5-3µm kalınlığında
olmalıdır. Toplam uzunluğun genişliğe oranı 1,5-1,75,
ve buna ilaveten baş bölgesinin %40-70’ini akrozomal
bölge oluşturmalıdır. Ara kısım 1 mikrometreden daha
dar, başın uzunluğunun 1,5 katı uzunluğunda olmalıdır
ve baş kısmı ile aksiyal düzlemde birleşmelidir. Kuyruk
kısmı düz, tek şekilli ve ara kısımdan ince dolanmamış
olmalı ve uzunluğu 45µm olmalıdır. Kısmı varyasyonlar
da normal kabul edilmelidir.
Normal ve anormal spermlerin mikroskopik görüntüleri 2010 DSÖ Androloji Laboratuvar kılavuzunda yer
almaktadır.
Anormal Spermatazoa: Aşağıdaki morfolojik bozukluk
tipleri önemlidir
a. Baş şeklinin bozuklukları: Büyük, küçük, koni biçiminde, yuvarlak, amorf, vakuole baş şekli (başın >%20
bölümünde boyanmayan vaküller mevcuttur), akrozom bölgesi küçük olanlar (%40 tan küçük), çift kafalı
spermler veya bunların kombinasyonları.
b. Boyun ve orta parça kusurlar: Kıvrık boyun (spermin
kafasıyla 90 derecelik açıyla insersiyon), orta kısmın kalın veya irregüler yapı göstermesi, mitokondiriyel kılıfın
olmaması veya bunların kombinasyonu.
c. Kuyruk şekil bozuklukları: Kısa, multipl, kıvrık kuyruk, anormal genişlikteki kuyruk veya bunların kombinasyonu.
Semen incelenmesinde kalite güvencesi
Kalite güvencesi laboratuvarların ayrılmaz parçasıdır.
Bunun dışında klinik anlamda güvenli sonuçlar elde etmek için rutin olarak yeterlilik testlerinin yapılması önerilmektedir. Önerilere rağmen özellikle ülkemizde kalite
kontrolünün yapılmadığı bilinmektedir. Yine de kalite
güvencesi kavramının birçok androloji laboratuvarına
getirilmesi ile yapılan çalışmalar semen incelemesi sonuçları ile doğal gebelik ve yardımcı üreme teknikleri
ile elde edilen sonuçlarda korelasyon olduğunu göstermektedir.
Sperm vitalitesi
Basit ve pahalı olmayan boya eksklüzyon testi ile
membran bütünlüğü değerlendirilebilr. Özellikle progresif motilitenin %40’ın altında olduğu olgularda bu
test önem kazanmaktadır. ICSI’ye karar verilen olgularda immotil spermin canlılığının değerlendirilmesi çok
önemlidir. Tek aşamalı boyama tekniği olan eosin-nigrosin süspansiyonunun kullanılması önerilmektedir.
Referans alt sınır değerleri
Referans alt limitleri tespit etme kriterini belirlerken 12
aydan daha kısa sürede düzenli cinsel ilişki ile gebelik
elde edilmiş erkeklerin semen parametreleri incelenmiştir. Semen hacmi 1,5 ml (1,4-1,7), total sperm sayısı
her ejakülatta 39 milyon (33-46 milyon), 1 ml de sperm
konsantrasyonu 15 milyon (12-16 milyon), vitalite %58
canlı sperm (%55-%63), progresif motilite % 32 (31%
-%34), toplam hareketlilik (PR+NP) % 40 (38% -%42),
morfolojik olarak normal formlar %4.0 (3.0% -%4.0).
4.1.4.1.2 Sperm fonksiyon testleri
Sperm fonksiyon testleri sadece yeterli donanıma sahip
bu konuda uzmanlaşmış laboratuvarlarda yapılmalıdır.
Bunun tek istisnası hemizona deneyi olup, bu testi gerçekleştirmek için stereomikroskop kullanılarak mikro
neşter ile yumurta hücresi (oosit) iki eşit parçaya (hemizona) ayrılması gerekmektedir. Son 20 senenin verileri
incelendiği zaman infertilitenin en olası nedenlerinden
biri olarak sperm fonksiyon bozuklukları suçlanmaktadır fakat bu durumun olası fizyolojik ve biyokimyasal
nedenleri konusunda hala yeterli bilgi mevcut değildir.
Normal insan spermatozoasının fizyolojisinin anlaşılması anormal fonksiyonları anlamamıza yardımcı olacaktır. İdeal sperm fonksiyon testleri aşağıdaki talepleri
karşılamalıdır: Spesifik sperm disfonksiyonlarını tanımlamalı, döllenme ve gebelik oranını öngörmeli ve disfonksiyonel sperm olgularında uygun tedavi seçenekleri konusunda yardımcı olmalıdır. Uygun malzeme ve
ekipmanı tüm klinikler sağlayamayacağı için daha basit
ve pratik tanısal yaklaşımı sağlayacak androlojik çalışmalar yapılmalıdır.
Standart semen incelemesi deneyimli laborant tarafından yapılmalı, klinisyenle konsülte edilmeli ve gerektiği durumlarda sperm fonksiyon testleri için bu konuda
uzmanlaşmış merkezlere yönlendirilmelidir. Avrupa
Üreme ve Embriyoloji Derneği, DSÖ ile ortak karar
alarak sperm bağlanma ve akrozom reaksiyon testlerini
kliniklerde sperm fonksiyon testleri olarak uygulanmasını önermektedirler. Yayınlar incelenerek yapılan metaanalizlerin sonucunda bu testlerin döllenme ve gebeliği
öngörmede anlamlı olduğunu ortaya koymuşlardır. Ayrıca bu çalışmalar sperm morfolojisi ile fonksiyonları
arasında korelasyon olduğunu göstermektedir. Sperm
morfolojisi ve gebelik oranı incelendiği zaman akrozom
konfigürasyonunun spermin dölleyebilme yetisini öngörmede en önemli faktörlerden biri olduğu gözlemlenmiştir. Teşhis amaçlı yapılan zona pellucida reaksiyonu
bu bilgiyi desteklemektedir.
Morfoloji ve DNA
Fertilite ile ilişkili sperm nükleusu düzeyindeki anomaliler DNA zincirinde kırılmalar, sayısal ve yapısal anomaliler, Y kromozom mikrodelesyonları ve paternal gen
regülasyonundaki değişkenlikleri kapsamaktadır. Son
zamanlarda sperm kalite göstergesi olarak DNA hasarı
ilgi odağı olmuştur. DNA hasarınının tipleri aşağıdakilerdir: DNA’nın tek ve çift sarmal kırıkları, baz yapısındaki kimyasal modifikasyonlar (oksidasyon, alkalasyon), zincir içi veya zincirler-arası çapraz bağlanma
ve DNA-protein çapraz bağlarıdır. Bu hasarları tespit
etmek için çeşitli testler geliştirilmiştir: TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP),
comet, in situ nick translation, in situ hibridizasyonla
119
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
DNA hasarının gösterilmesi bunlara örnektir. Bu testlerden bazıları direkt DNA hasarını ölçmektedir (TUNEL),
diğer yöntemler genellikle denatürasyon sonrası ölçüm
yapmaktadır.
ICSI erkek infertilitesine yaklaşımı dramatik olarak
değişikliğe uğratmıştır. ICSI’de ovumu fertilize etmek
için sadece morfolojik olarak normal ve canlı spermler
kullanılmaktadır. IVF başarısını öngören en önemli parametrelerden biri sperm morfolojisidir, oysa ICSI’de
sperm morfoloji sınıflandırmasının prognostik önemi
azdır, standart mikroskobik olarak normal morfolojideki
spermatozoanın seçimi ağır teratozoospermi olgularında
bile yüksek başarı sağlamıştır. Tetratozoospermi tipleri
ve sperm kromozom anomalileri, DNA hasarı arasında
pozitif korelasyon olsa da morfoloji tek başına DNA hasarını öngörmede yetersizdir.
Yakın zamanda bildirilmiştir ki tamamen normal morfolojiye sahip spermatozalı infertil bir erkekte yüksek
DNA hasarı olabilir. Bu bulgu, normal kafa yapısına sahip olan fakat DNA’sı hasarlı spermatozoaların ICSI sırasında oosite enjeksiyon için hatalı olarak seçilmiş olabileceklerinin olasılığını ortaya çıkarmıştır. Bu klinikte
endişe edilmesi gereken, önemli bir konudur çünkü hasarlı DNA’ya sahip normal spermatozoaların oranlarının artışı embriyo kalitesini ve ICSI sonrası gebeliğin
gidişatını olumsuz etkilemektedir. Yüksek motilitede
ve normal morfolojide hücrelerin alt populasyonunda
DNA sağlamlığını test etmenin ICSI sonucundaki başarıyı öngörmede daha iyi bir bilgi vereceği hipotezi öne
sürülmüştür. Günümüzde ICSI sırasında kullanılacak
spermatozoanın sağlamlığını test etmek olası değildir
ve çeşitli sperm ayıklama teknikleri bu konuda sadece
kısmen etkili olmaktadır. Normal morfolojideki spermatozanın DNA hasarını ayrılmış motil fraksiyonu ile
değerlendirmesi DNA normalliğini göstermek için indirekt de olsa en yakın yöntemdir. Bu nispeten hızlı ve
kolay bir teknikle eş zamanlı morfoloji ve faz kontrastlı,
immunofluoresan mikroskopi ile DNA durum tayini ile
yapılabilir.
Akrozom reaksiyonu
Son dönemdeki araştırmalar sperm fonksiyonu hakkında önemli bilgiler sağlamış; örneğin, sperm morfolojisinin spermin zona pellucida’ya tutunma yeteneğini
yansıttığı anlaşılmıştır. Liu ve Baker ve Menkveld tarafından normal spermin akrozomal morfolojisi spermin
zona pellucidaya tutunması ile önemli oranda ilişkili
olduğu gösterilmiştir. Franken ve arkadaşları da normal
sperm morfolojisi ve akrozom reaksiyonunun başlaması
arasında güçlü bir bağ olduğunu belirtmiştir. Akrozomun reaksiyona girme yeteneğini belirlemek geleneksel
yardımcı üreme tekniklerinden yararlanan eşlere tanısal
ve tedavisel yaklaşımda önemli olup, sperm konsantrasyonu ve motilitesine göre akrozomun çözünmüş zona
120
pellucida varlığında reaksiyona girme yeteneği tedavi
seçeneğini belirleyecektir. Eşin kendi zona pellucidası
mevcut değilse bağışlanmış fakat başarısız fertilizasyon
turlarından kalmış zonalar da kullanılabilir. Bu oositlerdeki zonaya bağlanmış sperm, iç çapı 90µm olan bir
pipetle oositlerin kuvvetlice aspire edilmesi sonucu ayrıştırılabilir. Eğer akrozom reaksiyonu zayıfsa ICSI terapisi önerilir, çünkü akrozom reaksiyonu yokluğunda
zona penetrasyonu mümkün değildir.
Başarısız fertilizasyon; oosit anomalisi sonucu (intrinsik veya ovaryan stimulasyon kaynaklı), sperm kusuru
sonucu (sayıdaki veya kalitedeki) veya teknik faktörlere
bağlı gelişebilir. Güncel çalışmalarda semeni normal
kalitedeki erkeklerin bozulmuş akrozom reaksiyonu sonucunun disfonksiyonel spermatozoa varlığını gösteren
önemli bir belirteç olduğunu açıklamıştır.
Sperm - Zona Pellucida bağlanma analizi
Fertilizasyon sırasındaki, zona penetrasyonu ve oolemma füzyonunu takiben sperm yumurta etkileşiminin
(cross-talk) de dahil olduğu birçok önemli basamaklardan verilen bir sperm populasyonundaki zona pellucida bağlanma kapasitesinin memeli fertilizasyonunda
önemli bir hadise olduğu gösterilmiştir. Aslen, insanlardaki sperm-oosit etkileşimi Overstreet ve Hembree
tarafından yapılan bir analizle tanımlanmıştır. Bu çalışma in vitro analiz infertil ve fertil spermlerin insan zona
pellucidasına penetrasyon hızlarını karşılaştırmıştır. Bu
analiz zona penetrasyonunu değerlendirmek için geliştirilmiş olsa da, metodolojisi gelecekteki sperm-oosit
etkileşim testleri için bir temel taşı oluşturmuştur ve
bu analiz bio-analiz koşullarının ve hemizona analizi
olarak da adlandırılan sperm-zona bağlanma testleri ve
yarışmalı bütün zona pellucida bağlanma testi için oosit
yakalama prosedürlerinin ana hatlarını çıkarmıştır. İki
bio-analiz de spermin zona pellucidaya bağlanması hakkında fonksiyonel homolog bir test sunma ve aynı analiz
içinde fertil ve infertil sperm popülasyonlarını karşılaştırma avantajlarına sahiptir. Bu analizlerin fertilizasyona
giden teşhis edici hadiselerden bir tanesine önemli bir
kanıt sunduğu belgelenmiştir. Oosit kaynağı ve olgunlaşması, inter-analiz ve intra-analiz değişkenliği, sperm
motilitesi, morfoloji ve akrozomal durum bu analizlerin
geçerliliğini etkileyen faktörlerdendir.
Hipoozmotik şişme testi (Hypo-Osmotic Swelling HOS
test)
Su permeabilitesi yaşayan hücrelerin ana biyofizik özelliklerinden biri olup, hücre membranının bir özelliğinin
de sıvı ve moleküllerin seçici geçişine izin vermektir.
Sperm zar fonksiyonu fertilizasyon esnasında önemli bir
rol oynar ve HOS testi ile değerlendirilebilir. Test, canlı
spermatozoonun düşük derecedeki hipoozmotik strese
dayanma gücü ile ilgilidir. Ejakulat içinde çok az motil
sperm olması veya hiç motil spermin olmayışı HOS testi
sek derecede serbest radikal özelliği olan ara ürünlere
redükte edilir. Fakat bu yüzden oksijeni enerjiye dönüştürme işlemi tam yararlanım gösteremez, tüketilen
oksijenin %1-%5’i serbest radikallere çevrilir. Ek olarak, spermatozoa güçlü ROS üreticileridir. Erkek germ
hücrelerinin ROS üretimi sitoplazmik glukoz-6-fosfat
dehidrogenaz enzimi ile sağlanır ki bu enzim de morfolojik olarak anormal olan ve fazladan rezidüel sitoplazmaya sahip spermatozoalarda normalden fazla miktarda
bulunur. Bu durumun başarısız olacak fertilizasyonun
habercisi olabileceği gösterilmiştir. Kötü morfolojideki
spermatozoa fazla miktarda ROS üretmeye mahkûmdur.
Yüksek miktarda ROS üreten spermatozanın da kendi
DNA’sına zarar vereceğinden bunun klinik önemi vardır.
Y kromozomunun yapısı
için bir endikasyondur. Plazma membran bütünlüğü bozulmuş ölü spermatoza hipotonik ortamda şişmez. HOS
testinin klinik değeri detaylı inceleme konusu olmuş;
Jeyendran ve arkadaşları HOS test sonuçlarının hamster
zona-serbest penetrasyon analiz sonuçları ile yüksek derecede ilişkili olduğunu belirtmiştir. Fakat fazla yalancı
pozitif sonuç çıkardığından, testin prognoz açısından bir
değeri olmadığını da öne süren karşıt görüşler de vardır.
Günümüzde, HOS testi genellikle sperm canlılığının bir
ek göstergesi ve immotil silia sendromu tanısı konmuş
vakalarda ya da ciddi astenozoospermia vakalarında
kullanılmaktadır.
Reaktif oksijen türleri (Reactive Oxygen Species-ROS)
ROS ile ilgili araştırmalarda ilk önce ROS’un kaynağının ayırımı yapılmalı; neredeyse her ejakülatta bulunan
lökosit gibi eksternal kaynaklı mı ya da spermatozoaların kendi içinden mi olduğu değerlendirilmelidir. ROS
respirasyon esnasında herhangi canlı bir hücre tarafından oluşturulabilir. Henkel ve arkadaşlarına göre lökositlerin oluşturduğu ekstrensek ROS ağırlıklı olarak
sperm plazma membranını ve ilgili motilite gibi fonksiyonları etkilemektedir. Bunun yanında plazma membran
hasarı oluşturan ekstrensek ROS’un dışında intrensek
ROS DNA hasarı oluşturmaktadır.
Diğer tüm canlı hücreler gibi spermatozoa enerjisinin
çoğunu aerobik olarak enzimatik mitokondrial oksidatif fosforilasyon ve hidrojenin oksidasyonu ile sağlar
ve sonrasında kimyasal enerji ATP olarak saklanır. Bu
işlem esnasında elektron transfer zincirinde, elementer
oksijen(O2) en sonunda H2O’nun son ürün olacağı yük-
De Luliis ve arkadaşları, insan spermatozalarının yüksek derecede reaktif süperoksit anyonunu oluşturma yeteneğini gösteren kanıtlar ortaya koymuşlardır. Hasarlı
insan spermatozasındaki ROS üretim artışı süperoksit
oluşturan elektron zincirinin aksaması veya anormal
olarak yüksek yağ asitleri tarafından uyarılmasına bağlı
olabilir.
Okunması önerilen kaynaklar
WHO Laboratory manual for the examination and processing of human
semen.Fifth edition
Male Infertility EAU Guidelines 2012
4.1.5 Diğer testler
4.1.5.1 Görüntüleme
Skrotal USG: Skrotal USG ucuz, kolay uygulanabilir, testis patolojilerini değerlendirmek ve testis
hacminin ölçülmesinde yararlanılabilecek güvenli bir
yöntemdir. Ayrıca genç erişkin ve adolesan hastalarda varikosel tespiti amacıyla da kullanılabilir. Ven
çapının 2,5 mm’in üzerinde olması ve reflü varlığı
varikosel teşhisini koydurabilir. Varikosel tanısı için
altın standartın bir uzmanın el ile yapacağı muayene
olduğu ve USG ile yapılan varikosel değerlendirmelerinin sıklıkla hatalı pozitif sonuçlar verebileceği
unutulmamalıdır. Ameliyat kararı için testis hacimleri
arasında 2 ml den fazla fark olması yönlendirici
olacaktır. Ayrıca subfertil hastalarda testiküler malignensilerin arttığı bilinmekte ve yıllık skrotal USG ile
takip önerilmektedir.
Transrektal ultrasonografi (TRUS) : Obstruktif azoospermi düşünüldüğünde TRUS yapılarak orta hat
kistlerinin tespiti uygun olup, bilateral genişlemiş
seminal vezikül görünümü ilave girişimsel tetkikler
gerektirecektir. TRUS eşliğinde kist aspirasyonu ve
sperm varlığında TUR-ED işlemi uygulanabilir.
121
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
MR ve BT: İnfertil hastalarda kranial patolojileri (prolaktinoma, Empty sella sendromu) ekarte etmek için güvenle kullanılabilir.
4.1.5.2 Genetik tetkikler
Y Kromozom mikrodelesyonları:
En önemli erkek infertilite nedenlerinden birisi olan Y
kromozom mikrodelesyonları spermatogenetik yetmezliğin en sık görülen sebeplerinden biridir. İdiyopatik
azospermide %15–20, idiyopatik oligozoospermide
%7–10 oranında görülmektedir.Bu delesyonları taşıyan
kişiler genellikle fizik muayenede normal olup, bazı
vakalarda küçük testis ve/veya kriptorşidizm görülebilmektedir. Semen analizinde azospermi ve hafif/ılımlı/
şiddetli oligozoospermi saptanabilmektedir. Y kromozomunun uzun kolunda AZFa, AZFb, AZFc, AZFd bölgelerinde spermatogenez ile igili genler yer almaktadır.
AZFc bölgesi mikrodelesyonları, tüm delesyonların
%79 unu oluşturmakta; AZFb %9, AZFbc %6, AZFa ve
AZFabc bölgesi delesyonları %3 oranında görülmektedir.
AZFa bölgesinin tamamında delesyon olması SCOS
Tip I (Sertoli Cell Only Syndrome) ve azospermi ile
sonuçlanmaktadır. Bu durumda ICSI için sperm eldesi
mümkün olmamaktadır.
AZFb ve AZFb+c bölgelerinin tamamında delesyon
olması, spermatogenetik duraklama ile karakterize olmakta ve bu hastalarda TESE ile sperm eldesi mümkün
olmamaktadır.
Kromozom anomalileri
Tüm infertil erkek hastalarda yaklaşık %5,1 oranında
gözlemlenirken, bu oran azospermik erkek hastalarda
%13,7 ve oligozoospermik erkek hastalarda %4,6 civarında saptanmıştır. Yapısal kromozom bozukluğu olan
translokasyonlar infertil erkeklerde normal populasyona
göre 8,5 kat, inversiyonlar ise 8 kat daha fazla görülmektedir
Klinefelter sendromunu da içeren sayısal seks kromozom bozukluklarına da infertil erkek vakalar da sık
rastlanmaktadır. Azospermik vakalarda %14 oranında
gözlemlenen Klinefelter sendromu, infertil vakalarda
normal populasyona göre 30 kat daha fazla görülmektedir.
Konjenital vaz deferens agenezisine neden olan kistik fibrozis gen mutasyonları:
Kistik fibrozis, kistik fibrozis transmembran regülatör
(CFTR) genindeki mutasyonlara bağlı, otozomal resesif geçişli genetik bir hastalık olarak tanımlanmaktadır.
CFTR geni iyon kanalı olarak fonksiyon gören bir
122
membran proteinini kodlamakta ve ejekülatör kanal,
seminal vezikül, vaz deferens ve epididimisin distal
2/3’ünün oluşumunu etkilemektedir. Bu nedenle CFTR
genindeki mutasyonlar konjenital unilateral ve konjenital bilateral vaz deferens agenezisi ile sonuçlanmaktadır.
Azospermik olguların %1,4’ünü oluşturan konjenital
vaz deferens agenezili hastaların %85’inde CFTR gen
mutasyonu tanımlanmıştır. Kistik fibrozis hastalarının
%65-95’inde vaz deferens agenezisi bulunmuş ve bu
hastaların sadece %2-3’ünün fertil olduğu saptanmıştır. CFTR geninde meydana gelen ve infertil erkeklerde
%19,6 oranında bulunan 5T mutasyonları fonksiyonel
olmayan CFTR protein sentezine neden olmaktadır. 5T
ve diğer CFTR mutasyonları sperm taşıyan kanalların
(vaz deferens) mukusla tıkanmasında ya da tam olarak
gelişmemesinde (CBAVD, Konjenital Vaz Deferens
Agenezisi) rol oynamaktadır. CBAVD olan hastaların
sekonder cinsiyet karakter gelişimlerinin ve fiziksel görünümlerinin normal olduğu gözlemlenmektedir.
Sperm fonksiyonlarını direkt olarak etkileyen genetik
sendromlar:
Spermatogenezi ve dolayısıyla sperm aktivitesini etkileyen diğer faktörler; primer silier diskinezi, myotonik
distrofi, noonan sendromu, orak hücre anemisi, genetik endokrinopatiler, gonadotropin-releasing hormonun (GnRH) üretim veya sekresyon bozuklukları, Prader-Willi Sendromu, Kallman sendromu, LH ve FSH
fonksiyon bozuklukları, Androjen sentez ve fonksiyon
bozuklukları olarak sıralanmaktadır.
Prader-Willi Sendromu (PWS) şiddetli hipotoni ve erken bebeklik döneminde beslenme zorluğu, bebekliğin
son evresi ve erken çocukluk döneminde aşırı beslenme
ve obezite ile karakterize edilmektedir. PWS olan erkek
ve kadın bireylerde hipogonadizm, genital hipoplazi,
eksik pubertal gelişme ve sıklıkla infertilite gözlemlenmektedir.
Kallman Sendromu izole hipogonadotropik hipogonadizm ve anosmia ile ilişkili olarak karakterize edilmektedir. Erkek bebeklerde mikropenis ve kriptorşidizm,
yetişkinlerde ise hipogonadizm ve seksüel gelişim geriliği gözlemlenmektedir. Kallman sendromlu yetişkin
erkek bireyler, erektil bozukluklara, azalmış libidoya ve
infertilite gibi rahatsızlıklara eğilim göstermektedirler.
Okunması önerilen kaynaklar
1.Campbell-Walsh Urology, 10th Edition
2.The infertile male: evaluation,advanced testing,surgery and art.Marc
Goldstain,Peter Chan,Mark Sigman. AUA 2012.
3.Male Infertility EAU 2012 Guidelines.
4.1.6 Tanı ve tedavi kategorileri
Fizik muayene ve laboratuvar testleri sonrasında hastalar seminal parametrelere ve etiyolojik nedenlere göre
kategorize edilebilir. Bu bölümde diagnostik kriterleri
ve spesifik hastalıklarda tedaviyi gözden geçireceğiz.
İnfertilite değerlendirmesinde amaç mümkün olduğunca
güvenli, doğala en yakın, hızlı ve maliyeti yüksek olmayan bir şekilde gebelik elde etmektir. Erkekte infertilite
tedavisinde, yardımcı üreme teknikleri içerisinde ICSI
tekniği gibi ileri tedavi yöntemlerine geçmeden önce
infertiliteye neden olan faktörlerin araştırılması ve giderilmeye çalışılması gereklidir.
4.1.6.1 Semen parametrelerine göre kategoriler
4.1.6.1.1 Azoospermi
Azoospermi ejakülatta hiç sperm görülmemesine verilen addır ve erkek infertilitesinde %10-15 oranında
görülür. Azoospermi tanısı en az iki santrifüj edilmiş örneğin incelenmesi sonrasında konulur. Santrifüj sonrası
çok az sayıda sperm görülmesi konjenital vas agenezisi veya kanal tıkanıklığına bağlı etiyolojik nedenlerin
dışlanmasını ve ICSI tedavisi öncesinde bu spermlerin
dondurularak saklanmasını sağlar.
Azoospermi’ye neden olan etkenleri etiyolojik olarak 3
genel kategoriye ayırabiliriz: pretestiküler, testiküler ve
posttestiküler. Bu etyolojik sınıflamadaki etkenlerin semen miktarının ölçümü (düşük veya normal), testis volümünün ve vas deferensin varlığının muayene yoluyla
belirlenmesi, veya FSH seviyelerinin tayini ile ayırımı
yapılabilir.
Pretestiküler nedenler (sekonder testiküler yetmezlik)
genel olarak endokrin nedenlere bağlıdır ve konjenital
(Kallman sendromu) veya edinsel hipogonadotropik hipogonadizme bağlı olabilir.
Testisin kendisine ait patolojiler yani primer testiküler
yetmezlik ise sperm üretimine ait bozukluklardır. Testiküler patolojiler genetik anomalilerden örneğin Y kromozomu mikrodelesyonu, kromozom yapısal sayısal
bozuklukları, varikoselin tetiklediği testiküler hasarlardan, ilaçların gonadotoksik özelliklerinden veya çevresel faktörlerden ve çoğunlukla da nedeni bilinmeyen
–idiyopatik- durumlardan kaynaklanmaktadır.
Ejakülatuar disfonksiyon veya genital kanallardaki obstrüksiyon post-testiküler patolojiler olarak tanımlanır
ve azoospermi nedenlerinin %40’ını oluşturur. Pretestiküler ve post-testiküler nedenler genel olarak tedavi
ile düzeltilebilir durumlardır ancak testiküler nedenlere
bağlı patolojilerin tedavi yoluyla düzeltilme başarıları
daha düşüktür.
Hem primer hem sekonder testis yetmezliğinde testis
volümünde azalma görülmesine rağmen ayırımında
serum FSH, LH, testosteron ve prolaktin düzeylerinin
ölçümü yardımcı olur. Tipik olarak serum FSH düzeylerinin normalin 2 katının üzerinde olması testiküler
biopsiye gerek kalmadan obstrüktif azoospermiden
ayırmada yardımcı olur. Primer testiküler yetmezliğe
bağlı azoospermi yani genel tanımı ile nonobstüktif azoosperminin (NOA) tedavisinde testis dokusundan elde
edilen spermlerin oositlere mikroenjeksiyon yoluyla
aktarılması (ICSI) yöntemi uygulanır. Testisten sperm
elde etmede FSH yüksekliğinin prediktif değeri olduğu
gösterilememiştir. Normal testis boyutunda, palpe edilebilen vas defens ve normal FSH değeri olan azoospermik erkeklerde obstrüksiyon varlığı veya maturasyon
duraklamasına bağlı azoospermi’nin ayırımı testis biopsisi yoluyla yapılır.
Obstrüktif azoospermi tüm azoospermik olguların
%40’ını oluşturur. Testis biopsisi genital kanal obstrüksiyonunu belirlemede patognomik rol oynar. Eğer hasta
bu tıkanıklığın giderilmesini istiyorsa biopsi sırasında
tıkanıklığın yerini belirlemek için vazografi uygulanabilir. Genital kanal tıkanıklığı spermin geçtiği yol boyunca rete testis, eferent kanallar, epididim, vas deferens
veya ejakülatuar kanallarda olabilir. Epididim ve vas
deferensteki tıkanıklıklar mikrocerrahi yöntem ile epididimovazostomi ve vazovazostomi operasyonları ile
düzeltilebilir. İsteğe bağlı vazektomi veya herni tamiri
sırasında iyatrojenik olarak inguinalda vas deferensin
bağlanması gibi travmatik yaralanma öyküsü yoksa tıkanıklık epididimal seviyesinde olabilir. Epididimal tıkanıklık geçirilmiş travma, enfeksiyon, veya isteğe bağlı vazektomi sonrası geri akıma bağlı olabilir. Genellikle
vazektomi sonrası kanal içerisindeki yüksek basınç,
ince epididimal tubullerde yırtılmalara neden olarak
epididimde sekonder tıkanıklığa neden olabilir. Vazektomiden sonra 4 yıl içerisinde epididimal tıkanıklık nadiren oluşurken, 15 yılda bir veya iki taraflı epididimal
tıkanıklık görülme olasılığı %60 olarak belirtilmiştir.
Proksimal vazal sıvı yokluğu veya koyu kıvamlı, visköz
sıvı varlığı genellikle epididimal tıkanıklığın belirtisidir. Bu erkeklerde epididimovazostomi ile tıkanıklığın
giderilmesi gerekir. Tıkanıklığın süresi, proksimal vas
deferensden operasyon sırasında gelen sıvıdaki sperm
kalitesi, cerrahın mikrocerrahi tecrübesi gibi birçok etken vazovazostomi operasyonun başarısını etkiler.
Düşük semen volümüne bağlı azoospermi ve vas deferens’lerin palpasyonda varlığı büyük olasılıkla ejakülatuar kanal tıkanıklığındandır. Nadiren ejkülatuar
kanalların disfonksiyonu da benzer belirtiler gösterir.
Retrograt ejakülasyon gibi ejakülasyon bozuklukları
daha sık olarak düşük semen volümü ile birlikte oligospermiye neden olur ve ejakülasyon sonrası idrarda
sperm varlığı ile kolayca teşhis edilir. Ejakülatuar kanal
tıkanıklığının teşhisi asidik semen pH’sı ve früktoz yokluğu ile konulur. Transrektal ultrason ile orta hat prostat
kistleri, dilate ejakülatuar kanal varlığı veya seminal ve-
123
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
ziküllerin genişlemesinin (>1,5 cm genişlik) gösterilmesi de tanıda yardımcı olur. Bu durumlarda seminal veziküllerden sıvı aspirasyonu ile çok sayıda sperm varlığı
tanı koymada yardımcı olur. Sonuç olarak transüretral
rezeksiyon ile ejakülatuar kanalların açılması planlandığında operasyonda vazografi yapılarak ejakülatuar
kanal tıkanıklığının kesinliği kanıtlanabilir.
4.1.6.1.2 Oligospermi
Oligospermi sperm sayısının 15 milyon/mL nin altında
olmasıdır. Birçok etken oligospermiye neden olur ancak
çoğunlukla idiyopatiktir. Nadiren sayısal azlık tek başına görülür, genellikle hareket ve morfolojik bozuklukla
beraberdir. Sayı 10 milyon/mL’nin altında inmediği durumlarda endokrin patolojiler nadiren görülür. Dolayısıyla FSH, testosteron gibi hormonal değerlendirmeler
sayının 10 milyon/mL’nin altında olduğu durumlarda
yapılmalıdır. Orta ve hafif düzeydeki oligospermide
testis biopsisinin yeri yoktur ancak sayının 1 milyon/
mL’nin altında olduğu ve anamnezinde veya fiziksel
muayenesinde tıkanıklık şüphesi olan olgularda testis
biopsisi yapılarak spermatogenez incelenebilir.
4.1.6.1.3 Seminal kalite anomalileri
İzole hareket veya morfolojik bozuklukları asthenospermi veya teratozoospermi olarak adlandırılırken, global
olarak semen kalitesindeki bozukluklar oligoasthenoteratozoospermi (OAT) olarak adlandırılır. Asthenospermi örneğin uzun laboratuvar bekleme süresi veya
uzun cinsel perhiz süresi nedeniyle olabilir. Tekrarlayan
asthenospermi çoğu zaman idiopatik olmakla birlikte
varikosel, enfeksiyon, antisperm antikor varlığına bağlı
immünolojik infertilite veya immotil silia sendromunda
olduğu gibi silia yapısının ultrastrüktürel anomalilerine
bağlı olabilir.
Teratozoospermi Tyberg veya Kruger morfolojik değerlendirilmesi uygulandığında genel olarak rastlanan
bir bulgudur. Akrozom hasarı olan spermlerde görülen
küçük baş, yuvarlak baş veya çok başlılık gibi klinik
anlamda çok önem arz eden durumlar dışında son yıllardaki genel kanı sübjektif değerlendirme nedeniyle standardize edilme zorluğu olan morfolojik değerlendirmenin klinik öneminin tartışmalı hale geldiğidir. Anormal
sperm morfolojisi tekrarlayan düşüklere neden olması
veya konjenital anomali sıklığının artması gibi durumlarla korelasyonu gösterilememiştir.
Düşük semen volümü subfertiliteye neden olan yardımcı bir faktör olabilir. Sıklıkla uygun şekilde semen
verilmediği durumlarda görülmekle birlikte konjenital
bilateral vas agenezisi ile birlikte seminal veziküllerin
yokluğu veya hipoplazisi, hipoandrojenizm, retrograd
ejakülasyon veya ejakülatuar kanal tıkanıklığında da
görülür. Seminal sıvının pH’nın asidik oluşu ve düşük
früktoz içermesi vezikülo seminalis sıvısının semen
124
içerisinde bulunmadığını dolayısıyla konjenital bilateral
veya unilateral vas agenezisi varlığını veya ejakülatuar
kanal tıkanıklığını işaret eder.
4.1.6.1.4 Tümüyle normal semen parametreleri
%50 ye yakın infertilite değerlendirilmesi yapılan erkekte semen parametrelerinin tümünde normal değerler
görülür. Bu çiftlerde çoğunlukla dikkat kadın faktörü
üzerinde yoğunlaşır aynı zamanda ilişki sıklığı ve zamanlaması sorgulanır. Bazı durumlarda servikal mukus
sıvısında bulunan antisperm antikorları sperm hareketliliğini azaltarak fertilizasyonu engelleyebilir. Servikal
mukusta antisperm antikor varlığının araştırılması veya
postkoital test yoluyla spermlerin durumu araştırılabilir.
Postkoital testte sperm hareketliliğinin bozulduğu tespit
edilen olgularda intrauterin inseminasyon yoluyla serviksin aşılması ve gebeliğin sağlanması başarılabilir.
4.1.6.1.5 Varikosel
Erkekte primer ve sekonder infertilitenin en sık nedeni olarak nitelendirilir. Tulloch’un 1955 yılında erkek
infertilitesinin tedavisinde varikosel ligasyonunu önermesinden günümüze kadar birçok çalışma yapılmasına
karşın bu çalışmalarda varikoselin standart tanımının
yapılmamış olması ve eşlik eden sorunların örneğin
kadın faktörüne bağlı infertilite varlığının belirlenmemesi bu çalışmaların metodolojik olarak eksikleridir.
Bu sınırlamalara ve tartışmalara karşın günümüzde erkek infertilitesinin tedavisinde en sık kullanılan cerrahi
uygulamadır.
Varikoselin genellikle sol tarafta testiste görülmesinin
nedeni sol renal vene testiküler venin dik açı ile giriş
yapması olarak açıklanır. Sağ testiküler venin inferior
vena kava’ya direkt olarak açılması ise geri akımın ve
türbülansın sola göre daha az görülmesine neden olduğu
şeklinde açıklanmaktadır. Buna ek olarak ven kapakçıklarının gonadal venlerde yetersizliği veya yokluğunun
da ayakta retrograd kan akımına neden olduğu gösterilmiştir. Daha nadir olgularda sol renal venin superior
mesenterik arter ve aorta arasında sıkışması ile oluşan
baskının sol gonadal ven içerisinde basıncın yükselmesine neden olduğu bildirilmiştir.
Halen tartışmalı olmakla birlikte en çok kabul gören teori varikoselin yarattığı venöz birikimin intraskrotal ısı
artışına neden olması sonrasında Leydig hücrelerinden
testosteron salınımının azalması, germinal hücre membranı hasarı, protein metabolizmasında bozulma ve Sertoli hücre fonksiyonunda bozulmayla sperm yapımının
etkilenmesidir. Varikosel operasyonu sonrası intraskrotal ısının azaldığı tespit edilmiştir. Ayrıca sol renal ve
adrenal metabolitlerin sol renal ven ile geri akımının
gonadotoksik etkisi olduğu düşünülmektedir. Varikosel
tespit edilen erkeklerin spermatik kordunda kan katekolamin ve prostaglandin seviyelerinin yüksek bulunması
bu görüşü desteklemektedir. Tartışılan diğer bir etken
varikoselin yarattığı hipoksi ve artmış oksidatif strestir.
Seminal oksidatif stresin varikoselin derecesi ile ilgili
olduğu ve operasyon sonrasında azaldığı gösterilmiştir.
Her teori için veriler tartışmalı olmasına karşın, görünüş
itibari ile varikoselin etki mekanizması mutifaktöriyeldir.
Subfertil hastada varikoselin tedavisi sonrasında sonuçları varikoselin derecesine (subklinik veya klinik
derecesi) ve tedavide kullanılan metoda göre değişiklik
gösterir. Genişlemiş gonadal venlerin bağlanması veya
kapatılması yoluyla varikoselin tedavisi mümkündür.
Cerrahi operasyonlarda ligasyon için retroperitoneal,
inguinal ve subinguinal yolla yaklaşım tercih edilirken
venler radyolojik embolizsayon yöntemi ile radyolojik olarak kapatılır. 2008 yılı Amerikan Üreme Tıbbı
Derneği’nin kılavuzlarına göre infertil erkekte şu kriterler bulunduğunda tedavi endikasyonu doğmaktadır:
1-fiziksel muayenede varikosel varlığı; 2-çiftte infertilite varlığı; 3- kadında infertilite problemi olmaması veya
düzeltilebilir bir durumun varlığı; 4-erkekte semen parametrelerinde veya sperm fonksiyon testlerinde anormallik varlığı. Etkinliği konusunda kesin kanıtlar bulunamadığından varikosel tespit edilen erkekler varikosel
tedavisi için aday değildirler. Büyük varikoseli olan ve
buna bağlı testiste ağrı ve varikoselin bulunduğu tarafta ağırlık hissi duyan erkeklerde varikosel tedavisinden
fayda görebilirler.
Adelosan erkeklerde görülen bilateral veya unilateral
klinik varikosel ve aynı tarafta testiküler hipotrofi varikosel tedavisi için adaydırlar. Adelosan erkekte varikosel tedavisi için testisteki volüm kaybı üzerindeki tartışma devam etmesine karşın genel olarak diğer tarafa
göre 2 mL ve üzeri veya diğer taraftaki testis volümünün
%20 sinin kaybı varikoselin testise negatif etkisi olarak
kabul edilmiştir. Adelosan erkeklerde zor olmasına karşın varikoselin etkisini araştırmak için semen analizi de
bakılabilir. Eğer varikoseli olan adelosan erkekte testiste
volüm kaybı izlenmiyorsa yıllık testis boyutlarının takibi ve eğer mümkünse semen analizleri ile varikoselin
testiste yapabileceği hasar takip edilmeye çalışılarak
operasyon için karar verilebilir.
Çok sayıda çalışmada semen parametrelerinin, sperm
penetrasyon testi gibi özel sperm fonksiyon testlerinin,
sperm DNA hasarı endeksinin, oksidatif stres seviyelerinin varikosel operasyonundan sonra düzeldiği gösterilmiştir. Güncel klinik kılavuzlardaki kriterlere uygun
olarak varikoselin düzeltilmesi üzerinde yapılan metaanaliz sonuçları ortalama sperm sayısının 9.7 milyon/
mL, hareketliliğin %9.9, morfolojinin de WHO kriterlerine göre %3 artırdığını göstermiştir. Varikoselin derecesinin operasyon sonrası başarı üzerindeki etkisi halen
net olarak gösterilememiştir, fakat çift taraflı varikosel
operasyonları tek taraflı varikoselin düzeltilmesinden
daha çok fayda sağladığı gösterilmiştir. Subfertilitede
altta yatan genetik nedenin olması varikoselin başarısını negatif yönde etkilediği gösterilmiştir. Azoospermik
ve varikoseli olan erkeklerde tedavi sonrası ejakülatta
sperm görülme potansiyeli olduğu bazı çalışmalarda
gösterilmiştir ancak bu çalışmalardaki vaka sayıları
halen sınırlı sayıdadır. Çoğu azoospermik ve varikosel
tedavisi sonrası menide sperm çıkan erkek yine IVF tedavisi ile çocuk sahibi olabilmektedir.
Geniş serilerde, varikosel sonrası spontan gebelik oranları ortalama %30 ila 50 arasında ve gebeliğin ortalama
8 ay içerisinde gerçekleştiği bildirilmektedir. Güncel bir
meta-analiz çalışmasına göre varikosel tedavisi gören
erkeklerin eşlerinde doğal gebelik oranı olmayan erkeklere göre 2.87 kat artmıştır. Tedavi ücretleri yardımcı
üreme teknikleri ile karşılaştırıldığında varikosel tedavisi maliyetinin daha düşük olduğu bulunmuştur. İlave
olarak, yardımcı üreme tekniklerini düşünen çiftlerin
%30-50 sinin varikosel operasyonu sonrası bu tedaviden korunabileceği veya intrauterin inseminasyon gibi
doğala en yakın yöntemle gebe kalma şanslarının artabileceği gösterilmiştir.
4.1.6.1.6 Kriptorşidizm
Kriptorşidizm (inmemiş testis) yeni doğanda yaklaşık
olarak %2.7 olarak görülen ve 1 yaşında %0.8 oranına
düşen nispeten sık görülen bir durumdur. Semen parametrelerinde düşmeye, testis boyutlarında azalmaya ve
serum inhibin ve serum FSH seviyelerinde yükselmeye
yol açarak subfertiliteye neden olduğu bilinmektedir.
Retraktil testis kremasterik kasın aşırı aktivitesi nedeniyle testisin zaman zaman inguinal kanala çıkması
haline verilen addır ve kriptorşidik testisten ayırt etmek
gerekir. Yine de retraktil testisi olan erkeklerde de semen parametrelerinde azalma görülürken bu etkilenme
inmemiş testis olan erkeklerde çok daha fazladır. İnmemiş testise bağlı spermatogenezin etkilenme mekanizmaları testiküler gelişim geriliği, bozulmuş endokrin
döngüye, immünolojik hasar ve tıkanıklığa bağlı olabilir. Orşiopeksinin koruyucu etkisi, zamanlaması ve tek
taraflı veya iki taraflı kriptorşidinin varlığının fertilite
üzerindeki etkisi üzerindeki tartışmalar devam etmektedir. Geçmişte tek taraflı inmemiş testisin semen parametreleri üzerinde ağır etkisinden bahsedilirken güncel
çalışmalar bu etkinin istatistiksel anlamlı olmadığını
göstermektedir. İnmemiş testisin kanal içerisinde kalması germinal hücre aplazisine %20-40 oranında yol
açarken, abdominal yerleşimli testislerde bu oran %90
olduğu bildirilmiştir. Geçmişinde çift taraflı orşiopeksi
hikayesi olan erkeklerde ise fertilite oranı %65 bulunmuştur. Bazı çalışmalar ise 4 yaşın altında inmemiş
testis operasyonu geçiren erkeklerin fertilite oranlarının
daha iyi olduğunu göstermektedir ancak bu sorunun
açıklığa kavuşmasında daha geniş araştırmalara ihtiyaç
vardır.
125
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
4.1.6.1.7 Endokrin bozukluklar
Endokrin bozukluklarının yol açtığı infertilite problemleri hipotalamik, hipofizer veya testise bağlı problemlerden kaynaklanabilir. Amerika Birleşik Devletleri Gıda
ve İlaç Birliği’nin verilerine göre infertil erkeklerde,
NOA gurubundaki erkeklerin %45, oligospermik erkeklerin %43 ve normal sperm parametreleri olan erkeklerin %35’inde testosteron seviyeleri normal testosteron
seviyesi olarak kabul edilen 300 ng/dL nin altında olarak bulunmuştur. Primer hipogonadizm, bir diğer değişle primer testiküler yetmezlik veya hipergonadotropik
hipogonadizm serum testosteron seviyesindeki düşüklüğe karşın gonadotropin seviyelerinin yüksek olması ile
belirlenir.
Sekonder hipogonadizm veya hipogonadotropik hipogonadizm ise düşük testosteron seviyeleri ile birlikte
gonadotropin seviyeleri de düşüktür.
Hipogonadizmin başlama zamanında klinikte değişik
belirtilere neden olur. Puberte sırasında testosteronun
beklenen yükselmeyi gösterememesi gecikmiş puberte
veya puberteye girememe, gelişme geriliği, testislerin
küçük ve yumuşak olması ile karakterizedir. Puberteden
sonra gelişen hipogonadizmde ise vücut ve sekonder
seks karakterleri gelişmiştir ancak testisler hipoplazik
ve sert kıvamdadır.
4.1.6.1.8 Hipogonadotropik hipogonadizm
İzole gonadotropin eksikliği veya hipogonadotropik hipogonadizm (HH) erkek infertilitesinde %1’den düşük
bir sıklıkta görülen konjenital veya edinsel olarak oluşan bir hastalıktır.
Edinsel nedenler hipofize bağlı geçirilmiş cerrahi, enfeksiyon, tümör, enfarktüs ve metabolik nedenlere bağlı
gelişebilir .
Konjenital hipogonadotropik hipogonadizmin çeşitli
varyasyonları bildirilmiş ancak en sık görüleni 1:10.000
ila 1:60.000 sıklıkla görülen anosmik formu yani Kallman sendromudur. Koku alma yokluğu ve azoospermi
dışında yüz orta hat bozuklukları örneğin yarık damak;
jinekomasti; nörolojik anomaliler (mental retardasyon,
okulomotor bozukluklar, sağırlık ve sinkinezi); unilateral renal agenezi; kriptorşidizm; mikropenis ve pes kavus görülebilir. Kallman sendromunda hipotalamustan
gonadotropin-salıverici hormon (GnRH) salınımındaki
bozuklukla gonadotropin salınımında düşüklük ve sonuç olarak testislerin prepuberte düzeyinden postpuberte seviyesine geçememesi ile sonuçlanır. Kallman
sendromunda oluşan GnRH eksikliği, embriyolojik gelişimde nöroendokrin GnRH hücrelerinin koku alma epitelinden ön beyine ilerleyişinin gerçekleşmemesinden
kaynaklanır. Kallman sendromu X kromozomunu üzerinde bulunan KAL1 gen mutasyonu ile birlikte otozo-
126
mal dominant geçişli fibroblast büyüme hormonu 1 ve 8
(FGFR1, FGFR8), prokinetikin reseptör-2 (PROKR2),
ve prokinetikin-2 (PROK2) genlerinin mutasyonu birlikte görülebilir. Bu 5 gene ait mutasyonlar Kallman
sendromlu hastaların %30’unda azında tespit edilmesi
bu karmaşık yapıdaki hastalarda daha ileri genetik incelemelere ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.
Prader-Willi sendromu konjenital hipogonadotropik
hipogonadizmin bir diğer formudur, kısa boy, mental
retardasyon, obesite, infantil hipotoni ile karakterizedir.
Paternal 15. kromozom üzerindeki q11 veya q15 lokasyonlarındaki mutasyon veya mikrodelesyonlara bağlı
olarak meydana gelir. Birçok medikal problemin bir
arada bulunmasından dolayı hastalar genellikle infertilite tedavisi için başvurmazlar.
Hipogonadotropik hipogonadizm genellikle gençlik
yıllarında hastanın pubertal gelişiminin ve sekonder
virilizasyonun başlamaması ile karakterizedir. Hipogonadotropik hipogonadizmi klinik olarak geç başlayan
puberteden ayırmak gerekir. Geç başlayan pubertede 18
yaşında pubertenin başlaması görülür ve pubertenin başlamasını sağlamak için geçici bir süre androjen replasmanı gerekir. Bu replasman sonrası normal gelişim ve
fertilite başlar. Ancak hipogonadotropik hipogonadizmde virilizasyonun ve fertilitenin başlaması için sürekli
ve düzenli gonadotropin kullanımı gerekir. Ayırıcı tanı
sadece serum testosteron seviyesi ve gonadotropin seviyelerinin ölçümü ile konulamayacağından seri olarak
LH ölçümü, TRH uyarısına prolaktin cevabı ve GnRH
ve insan koryonik gonadotropin (hCG) uyarı testlerine
cevabın ölçülmesini gerektiren bir çok fizyolojik ve
uyarılma testi ile konulur. Hipogonadotropik hipogonadizmli hastalarda LH seviyeleri minimal değişkenlik
gösterir ve GnRH verilmesiyle gonadotropin seviyelerinde anlamlı bir artış görülmez.
Hipogonadotropik hipogonadizm tedavisinde iki esas
hedef vardır: 1-virilizasyon ve kemik gelişimi için normal serum androjen seviyesinin sağlanması ve 2-spermatogenezin başlatılması ve sonuç olarak fertilitenin
sağlanması. Dışarıdan testosteron verilmesi ile adelosan
döneminde virilizasyon başlatılabilir. Testosteronu yerine koyma tedavisi için kas içi iki haftada bir kez testosteron enanat veya sipionat (200 mg iki hafta ara ile),
cilde yapıştırılan testosteron preparatları (5 ila 10 mg/
gün), testosteron gel veya bukkal tabletler kullanılabilir. Serum testosteron seviyelerinin ölçümü ve normal
sınırlar içerisinde tutulmasıyla ve fenotipik gelişim izlenerek yerine koyma tedavisinin doğruluğunun değerlendirilmesi yapılır. Testosteron virilizasyonun başlatılması
için etkin bir tedavidir ancak spermatogenezi baskıladığı için fertilite tedavisi için alternatif tedavi yöntemleri
uygulanmalıdır.
Spermatogenezisin başlatılması için intratestiküler and-
rojen seviyesinin konvansiyonel testosteronun yerine
koyma tedavisinden daha yüksek seviyelerde tutulması
gerekir. Bunun için tedavide genel olarak başlangıçta biyolojik olarak LH nın benzeri olan insan koryonik gonadotropin (hCG) verilerek Leydig hücrelerinin uyarılarak
testosteron üretmesi sağlanır. hCG cilt altına haftada 2
veya 3 kez 1500-2000 ünite olarak 4 ila 6 ay süre ile uygulanır. Testis boyutları ve serum testosteron seviyeleri
sabit duruma geldiğinde spermatogenezi uyarmak için
FSH uygulaması tedaviye eklenir. FSH ve LH yı eşit
dozlarda içeren insan menopozal gonadotropin (hMG)
veya rekombinant FSH şeklinde kullanılabilir. hMG 75
IU haftada 2 ila 3 kez veya rekombinant FSH genellikle
37,5 ila 75 IU dozlarında haftada 3 kez uygulanır. FSH
tedavisi hastanın sperm sayısı en az 5 milyon/ml veya
gebelik oluşuncaya kadar devam eder. Hastaların %71
inde sperm parametreleri normal değerlerin altında olmasına karşın, büyük bir kısmı gonadotropin tedavisi
sonrasında hamile kalabilir. Hastaların %10 unda gonadotropin tedavisi kesilmesine karşın serum testosteron seviyeleri normal seviyelerde devam eder bu da
bazı hastaların durumunun geri dönüşünün olduğunun
göstergesidir. Önceden hastalarda testosteron yerine
koyma tedavisinin uygulanması gelecekte kullanılacak
gonadotropin tedavisinin başarısı üzerinde negatif etkisi
yoktur.
İntranasal veya portatif infuzyon pompası ile subkutan
yolla GnRH verilmesi hipofiz bezinin çalışmasını sağlayabilir. Günümüzde uygulamasının zorluğu ve tedavi
maliyetinin çok yüksek oluşu nedeniyle gonadotropin
tedavisinin yerini alamamıştır. Puberte sonrası gelişen,
hipofiz fonksiyonu bozulmamış olan hipogonadotropik
hipogonadizmli bazı erkeklerde bir antiöstrojen tedavi
olan klomifen sitrat tedavisine cevap verebilirler.
4.1.6.1.9 Androjen fazlalığı
Sistemik dolaşımda androjen seviyesindeki fazlalık
paradoksal olarak hipotalamus ve hipofiz seviyesinde
gonadotropin seviyesi üzerinde inhibitör geri etkileşim
yaparak spermatogenez üzerinde negatif etki yapar. Bu
sonuç olarak intratestiküler seviyedeki testosteron seviyesini azaltır bunun etkisi de spermatogenezin idamesi
üzerinde olumsuz etki yapar. Bu etkiden dolayı ekzojen
testosteronun gebelikten korunma yöntemleri üzerindeki rolü açısından araştırmalar giderek artan bir ilgiyle
devam etmektedir.
Testosteron fazlalığı üretim fazlalığı (endojen) veya
dışarıdan verilen testosteron (eksojen) nedenlerden olabilir. Endojen androjen fazlalığı konjenital nedenlerden
örneğin konjenital adrenal hiperplazi, veya androjen
üreten testis veya adrenal tümörlerinden dolayı olabilir.
Konjenital adrenal hiperplazi en sık görülen endojen
androjen fazlalığının nedenidir. Yetersiz sistemik kortizol salınımı hipofiz bezinden fazla miktarda ACTH sa-
lınımına neden olur. Adrenal glandın hiperstimülasyonu
adrenal androjenlerin artmasına ve bunlar da sonuç olarak hipofizden gonadotropin salgılanmasının azalmasına neden olur. 21-Hidroksilaz enzim eksikliği konjenital
adrenal hiperplazisinin %90 olguda nedenidir. Bu enzim
eksikliğinin aşırı olduğu yeni doğanda tuz kaybı, daha
düşük formlarında çocukluk çağlarında peniste aşırı
büyüme, erken puberte ve kemik yapısının ileri matürasyonu görülür. Serum 17-hidroksiprogesteron yükselmesi ve idrarda pregnanetriol yüksekliği, 21-hidroksilaz
eksikliğini gösterir. Androjen yüksekliğinin seviyesine
bağlı olarak fertilitenin etkilendiği görülür. Konjenital
adrenal hiperplazinin tedavisinde glukokortikoid replasmanı yapılır. Bu da serum ACTH seviyesini düşürür ve
adrenal androjen yapımını azaltır. Sınırlı sayıdaki konjenital adrenal hiperplazili erkekte yapılan bir çalışmada
tedavi sonrası veya tedavi görmemiş erkeklerin %60
ında gebeliğin oluşabildiği gösterilmiştir.
Konjenital adrenal hiperplazili erkeklerde olduğu gibi
anabolik steroid kullanan erkeklerde de aynı mekanizma üzerinden spermatogenezin etkilendiğini artan bir
ivmeye görmekteyiz. Geçmiş yıllarda uzun yıllar yüksek dozlarda anabolik steroid kullanmış olan atletlerde
şiddetli seviyelerde sperm sayı, motilite ve morfolojisinin bozulduğu gösterilmiştir. Kullanılan maddelerin kesilmesi ile seminal parametrelerin 4 ayda normalleşmesi
görüldüğü halde bazı olgularda da azoospermi durumunun bir yıl kadar devam ettiği rapor edilmiştir. Bu nedenle anabolik steroid kullanımında hCG kullanımının
eklenmesi spermatogenezin korunması açısından önemlidir. Anabolik steroid kullanımı sonrası devam eden
azoospermi veya şiddetli OAT varlığında yalnız hCG
veya hMG kombinasyonu spermatogenezi düzeltebilir.
4.1.6.1.10 Hiperprolaktinemi
Düşük serum testosteron düzeyleri veya azalmış libido ile birlikte erektil disfonksiyon ve infertilite dışında serum prolaktin düzeyinin ölçümü endike değildir.
Psikolojik stres, ilaçların yan etkileri ve hipofiz tümörleri prolaktin yüksekliğine neden olur. Eğer en az iki
prolaktin ölçümünde seviyesi yüksek ise (>18 ng/dL)
hipofiz bezinin kontrastlı MR ile incelenmesi gerekir.
Makroadenomların cerrahi yolla tedavisi gerekirken
mikroadenomlar dopamin agonisti olan bromokriptin
veya kabergolin ile medikal yolla tedavi edilir. Aynı etkiyi göstermesine karşın kabergolin uzun etki süresi ve
yan etkilerinin az oluşu nedeniyle bromokriptine üstünlük sağlar. Çok sınırlı ve az sayıda hiperprolaktinemiye
bağlı infertil erkekler üzerinde yapılmış çalışmalarda
dopamin agonisti kullanımı ile serum prolaktin seviyelerinin normale dönmesi ve sperm sayısı ve hareketliliğinin arttığı gösterilmiştir.
4.1.6.1.11 Östrojen fazlalığı
Östrojen fazlalığının kaynağı ne olursa olsun, hipota-
127
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
lamustan GnRH salınımını azaltarak hipofiz bezinden
gonadotropin salınımının azalmasına yol açar. Hipotalamik-hipofizer-gonadal döngüye etkisi dışında serum
östrojen yüksekliğinin spermatogenez üzerinde direkt
olarak zararlı etkisi vardır. İnfertil erkeğin hormonal
değerlendirilmesi serum FSH, LH, ve testosteron seviyelerinde azalma östron ve östrodiol (E2) seviyelerinde
yükselme görülecektir.
Erkekte östrojen yüksekliği karaciğer hastalığından, östrojen salgılayan tümör varlığı veya sıklıkla obeziteden
kaynaklanır. Sertoli veya Leydig hücreli tümörler ve
adrenal kortikal tümörler nadir olarak östrojen yüksekliğine neden olurlar. Obez hastalarda östrojen yüksekliği
yağ dokusunda aromataz enzimleri ile androjenin östrojene dönüşümünün artması ile oluşur. Obezite ile serum
androjen seviyesi ters orantılı olarak ilişkilidir. Testosteron östrojen oranı azalmış olan erkeklerde androjen
seviyesini yükseltmek için aromataz inhibitörlerinin
kullanılması bu bilimsel temele oturmaktadır.
4.1.6.1.12 Genetik sendromlar
4.1.6.1.12.1 Seks kromozomu sayısal ve yapısal bozuklukları
Klinefelter sendromu (47,XXY)
Klinefelter Sendromu (KS) veya 47,XXY nonobstrüktif
azoospermik erkeklerde en sık karşılaşılan ve bu olguların yaklaşık %10 unda görülen bir genetik durumdur.
Canlı erkek doğumlarının 1:500 ve 1:1000 görüldüğü
bildirilmiştir. Parental gametlerin mayoz bölünmesi
sırasında kromozomların ayrışmamasından dolayı KS
hastalarının büyük kısmında saf 47,XXY karyotip; %10
unda ise embriyogenezin mitotik hücre bölünmesi sırasında kromozomların ayrışmaması ile mozaik form
(46,XY/47,XXY) ortaya çıkar. Ekstra X kromozomu
paternal veya maternal kaynaklı olabilir ayrıca yaşlanmaya bağlı olarak spermde XY paterninin arttığı gösterilmiştir.
Bir X kromozomunun fazladan oluşu spermatogenezi
ve androjen yetersizliğine neden olarak infertiliteye yol
açar. İlk kez 1942 yılında jinekomasti, hipergonadotropik hipogonadizm ve infertilite triadı olarak tarif edilmiş
olsa da günümüzde bunların dışında çok geniş klinik belirti ile karşılaşılabilir. Çoğu hastada gecikmiş puberte,
önükoid tip, uzun boy ve virilizasyonda azalma görülür.
Bu erkeklerde uzun boy ile birlikte uzun ekstremiteler
ve omuzlarda darlık ve kalçaların normalden geniş olduğu görülür. Adelosan döneminde puberte gecikmesi
nedeniyle başvururlar ve genellikle testosteron yerine
koyma tedavisi ile puberte başlatılır. Pubertede yeteri
kadar testosteron salınımı nedeniyle sorun yaşamayan
erkeklerde ileri yaşlarda infertilite değerlendirmesi sırasında KS oldukları belirlenebilir. Tüm hastalarda testis
boyutlarının küçük oluşu (<8 ml), serum gonadotropin
128
seviyelerinin yüksek oluşu, ve azoospermi görülür. Mozaik tipte KS hastalarında semende bazen az sayıda da
olsa sperme rastlanabilir.
Bozulmuş testiküler fonksiyona ek olarak gelişimsel,
neoplastik ve metabolik bozukluklarda görülebilir. Önceleri ileri düzeyde kognitif ve davranışsal bozuklukların KS ile birlikteliği belirtilmişse de yeni çalışmalar
sadece orta düzeyde kognitif ve konuşma bozuklukları
aynı zamanda ince motor gelişiminde gerilik olduğunu
göstermiştir. KS hastalarında diğer erkeklere oranla 50
kat daha fazla oranda meme kanseri görülme sıklığı
bildirilmiş ve bu nedenle erkeklerin aylık kendilerinin
meme kontrollerini yapmalarının önemi hastalara bildirilmelidir. Ayrıca bu erkeklerde ekstragonadal mediastinal germ hücre tümörü ve non-Hodgin lenfoma görülme
oranları yüksektir. Hipogonadizm nedeniyle metabolik
sendroma eğilimleri yüksektir bu nedenle hiperlipidemi,
diabet, ve kardiovasküler hastalıklara eğilim ve diabet,
kardiovasküler komplikasyonlardan ölüm riski yüksektir.
KS hastalarında genellikle azoospermi görülmesine karşın literatürde nadirde olsa doğal yoldan gebelik belirtilmiştir. Bu nedenle hastaların semen analizlerinin santrifüj sonrası dikkatli bir şekilde incelenmesi az sayıda
sperm varlığının tespiti açısından önemlidir. Ağırlıklı
olarak testis içerisindeki patolojik bozukluk germinal
aplazi ile birlikte tübüler sklerozis olmakla birlikte
testis içerisinde sperm üretebilen bölgeler var olabilir.
Testisten sperm elde etme tekniklerinin mikrocerrahi
yöntemlerle gelişmesinden sonra bu erkeklerde sperm
bulma oranları %69’a kadar ulaşmıştır. ICSI yöntemi
ile sperm elde edilen olgularda yüksek oranda fertilizasyonla sonuçlanmaktadır. Bugüne kadar KS genotipinde
çok sınırlı sayıda çocuğa geçiş bildirilmiştir. Bu nedenle
sperm elde etme öncesinde kendi sağlıkları ve çocuklarında olabilecek genetik etkilenmeler açısından genetik
danışmanlık almaları önerilmelidir.
46,XX Erkek Sendromu
1:20000 erkek bebekte bir sıklıkla görülen bir genetik
durumdur. KS ile ilgili testis volümleri, jinekomasti,
azoospermi gibi benzerlikleri olmasına karşın ortalama erkek boyundan daha kısa yapıda, yüksek oranda
hipospadias görülme sıklığı ve normal seviyede kognitif fonksiyonlar ile birlikte görülebilir. Bu erkeklerin
%90’ında testis belirleyici (SRY) gen içeren Y kromozomunun kısa kolu (Yp) X kromozomlarından birinin
üzerine yer değiştirmiştir. Geri kalan 46,XX erkeklerde
SRY geni belirlenemeyebilir, bunlarda Y kromozom
genleri otozomal kromozomlar üzerinde bir yerde olabilir. KS hastalarından farklı olarak bu erkeklerde AZFa,
AZFb ve AZFc bölgeleri bulunmadığından spermatogenez tamamıyla yoktur. Bugüne kadar sperm bulma başarısı görülmediğinden testisten sperm elde etme veya
testis biopsisi önerilmemektedir.
47,XYY Sendromu
Normal erkek fenotipi ve hormon profili ile karakterize ve erkek doğumlarının yaklaşık %0,1 inde görülen
bir genetik durumdur. Bu erkeklerde azoospermi’den
oligozoospermia’ye kadar çok çeşitli düzeylerde sperm
yapım bozukluğu görülebilir. Spermatogonia’ların çok
az oranında genetik bozukluk görülür (%0,35 24,XY;
%0,43 24,YY) ICSI veya doğal yoldan gebelik oluşması durumunda çocukta genetik yapı bozukluğu görülme
riski düşüktür. Yine de bu erkeklerin yardımcı üreme
teknikleri veya dokudan sperm elde edilmesi öncesinde
genetik danışmanlık almaları önerilmelidir.
Noonan sendromu
‘Erkek Turner sendromu’ olarak bilinen bu sendromda
Turner sendromuna benzer bir çok klinik karakteristikler
vardır. Ancak kadında görülen Turner sendromu’ndan
farklı olarak (45X0), 46,XY genetik yapısı ve otozomal
dominant geçiş gösterir. Halen tam olarak kromozomal
lokus tanımlanmamasına karşın bazı olgularda 12. kromozomun etkinliği gösterilmiştir. Bu sendromda kısa
boy, yele boyun, kubitus valgus (kolların taşıma açısının
artması), pulmonar stenoz, hipertrofik kardiyomyopati,
ptozis görülebilir. Fertilite normal olabilir fakat olguların %77 sinde kriptorşidizm, sperm üretim bozukluğu ve
gonadotropinlerde yükseklik görülür.
4.1.6.1.12.2 Y Kromozomu mikrodelesyonu
Nonobstüktif azoospermik erkeklerde veya sperm sayısı
5 milyon/mL’nin altında olanlarda ve cerrahi yolla dokudan sperm elde etme işleminden veya ICSI tedavisi
öncesinde çiftlere genetik açıdan bilgi vermek için uygulanan genetik testtir. Y kromozomunun normal moleküler yapıda olması sperm üretimi açısından kritik önem
taşımaktadır. Y kromozomu bir akrosentrik kromozomdur ve kısa kol (Yp) ve uzun kol (Yq) dan oluşur. Y kromozomunda iki önemli bölge bulunur, ökromatik bölge
Yp, sentromer ve Yq’nun proksimal parçasını içerir.
Heterokromatik bölge distal Yq’dan oluşur. Distal Yq
nun transkripsiyonel fonksiyonu yoktur ancak ökromatik bölge normal spermatogenezin oluşması için kritik
önem taşıyan genetik lokuslara sahiptir. Seks belirleyici
faktör (SRY) Yp üzerinde lokalizedir, embriyonik evrede gonadların testis yönünde gelişmesinde rol oynayan
dönüşümü başlatır.
Y kromozomu üzerindeki kritik bölgelerdeki delesyonlar veya mutasyonlar spermatogenezin kesintiye uğramasına neden olabilir. İnfertil erkeklerde yapılan ilk
çalışmalar Yp üzerinde azoospermi faktör (AZF) olarak
adlandırılan bir bölgenin normal spermatogenez üzerinde çok önemli etkisi olduğunu gösterdi. Takip eden yıllarda kromozomal moleküler haritalama yöntemlerinin
gelişmesi ile Y kromozomu üzerindeki mikrodelesyonların 3 bölgede olduğu ortaya çıkarıldı: AZFa, AZFb, ve
AZFc. AZFa bölgesindeki delesyonların nonobstrüktif azoospermik erkeklerin %1’inde bulunduğu tespit
edildi. Bu bölgede bulunan DDX3Y (aynı zamanda
DBY olarak adlandırılan) ve USP9Y genlerinin normal
spermatogenez için önemli olduğu tespit edildi. AZFa
mikrodelesyonlarında testis histolojisinde germ hücre
aplazisi olduğu görüldüğünden ve şu ana kadar var olan
literatür bilgisine göre sperm bulma şansının çok düşük
olmasından dolayı testisten sperm elde etme operasyonları önerilmemektedir.
AZFa bölgesinde olduğu gibi AZFb bölgesindeki mikrodelesyonlar sık görülmez ve diğer lokuslardaki delesyonlarla birlikte görüldüğünde testisten sperm elde
etme başarısını azaltıcı etkisi bulunur. AZFb bölgesindeki kritik gen RNA bağlayıcı motif (RBM) genidir ve
germ hücre nükleusunda lokalize olup, RNA-bağlayıcı
protein üretir. En sık karşımıza çıkan AZFc bölgesindeki
mikrodelesyonlardır, azoospermik erkeklerin %13’ünde
ve şiddetli oligospermik erkeklerin %6’sında görülür.
AZFc bölgesi ‘azoospermi’de silinmiş’ (DAZ) geninin
bulunduğu yerdir. Bu gen spermatogonia’da RNA bağlayıcı proteinin kodlanmasında rol oynar. İzole AZFc
mikrodelesyonları azoospermik erkeklerin %50’sinin
üzerinde testisten sperm elde edilmesi nedeniyle daha
iyi prognoza sahiptir.
Y mikrodelesyonlarının infertilite alanı dışında direkt
sağlık problemlerine neden olmamasına karşın çiftlerin
sperm elde edilme işlemi ve ICSI tedavisi öncesi genetik konsültasyon almaları önerilir. Bu çiftlerin doğacak
erkek çocukları, normal fenotipe sahip ancak erkekten
gelen delesyonlu Y kromozomuna sahip olduklarından
aynı fertilite problemine yetişkin dönemde karşı karşıya
kalacaklardır.
4.1.6.1.12.3 Konjenital bilateral vas deferens yokluğu
(CBAVD)
CBAVD obstruktif azoospermilerin %6’sını oluşturur.
Normal vas skrotum cildinden palpasyonla çok rahatlıkla hissedildiği için tek taraflı veya iki taraflı vas agenezisi sadece skrotal muayene yoluyla anlaşılabilir. Bu
erkeklerde epididimin kaput bölgesi var olabilir ancak
distal üçte ikisi ile birlikte vas deferens yoktur ayrıca vezikülo-seminalislerde hipoplazi veya atrofi görülebilir.
Veziküloseminalis yokluğunda azoospermi ile birlikte
ejakülat volümü çok düşük (0,5 ml) ve seminal asidik
pH (6,5) olarak tespit edilir. Transrektal ultrason ile
veziküloseminalis yokluğu tespit edilebilir ancak genellikle tanı klinik belirtilere ve semen analizi bulgularına
göre konulur. Spermatogenezis normaldir ve ICSI tedavisi için testis veya epididimden sperm elde edilebilir.
CBAVD ile kistik fibrozis hastalığına yol açan kistik
fibrozis geni (Transmembrane conductance regulator,
129
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
CFTR) mutasyonu arasında yakın bir ilişki vardır. Vaz
agenezisinin gelişimi kistik fibrozis gen mutasyonuna veya anormal mezonefrik kanal gelişimine sekonder olarak meydana gelir. CBAVD bulunan erkeklerin
%80’inde en az bir kistik fibrozis mutasyonu görülür.
Bugüne kadar bu gende 500’ün üzerinde mutasyon
tanımlanmıştır. CBAVD de en sık karşılaşılan mutasyon delta-508 mutasyonudur. CFTR mutasyonlarının
%70’ni oluşturur. Kistik fibrozis mutasyonu tespit edilemeyen CBAVD’li erkeklerde genellikle henüz tespit
edilememiş kistik fibrozis mutasyonu veya mezonefrik
kanalın uygunsuz gelişimi olabilir. Bu erkeklerde %40
olasılıkla renal anomali görülebildiği için renal agezisi
açısından taranmalıdır. Kistik fibrozis mutasyonu tespit edilen erkeklerde renal inceleme gerekli değildir.
CBAVD olan erkeklerin fertlite tedavileri öncesinde genetik danışmanlık almaları önerilmelidir.
veya otozomal dominant olduğu tespit edilmiştir. Siliyer
aksonemal yapının elektron mikroskobik incelemesi ile
tanı konulur. Siliyer yapıdaki bu bozukluğun medikal
yolla tedavisi mümkün değildir, ancak günümüzde bu
erkeklerin spermlerinin ICSI yoluyla oositlere aktarımı
ile canlı doğumlar gerçekleşmiştir. Genetik danışmanlık
ICSI tedavisi öncesi önemle tavsiye edilmelidir.
Globozoospermia
Bu erkeklerde spermatogenez genellikle normal olduğu için sperm elde etme teknikleri perkütan veya açık
cerrahi yöntemlerle kaput epididimden veya testisten
yapılabilir. Taze veya dondurulmuş spermlerle yapılan
ICSI sonuçları benzer yüksek oranlarda gebelik elde
edilmesini sağlar.
Sperm baş yapısının küre şeklinde olduğu bu yapı bozukluğu yaklaşık olarak infertil erkeklerin %0,1’inde
görülür. Sperm sayısı ve motilitesi normal olmasına
karşın akrozomu ve içerdiği akrozin adı verilen enzimin
olmadığı için sperm baş yapısının yuvarlak , küre şeklindedir. Bu yapıdaki spermler zona pellisuda’yı delemedikleri için fertilizasyonu başlatamazlar. Morfolojik
yapı bozuklukları nüklear yapı, boyun bölgesi ve mitokondriyal kılıfta da bildirilmiştir. Globozoospermi görülen aileler üzerinde yapılan çalışmalar, genetik geçişin
spermatogenezde rol oynayan SPATA16 genindeki mutasyona bağlı olabileceğini gösterilmiştir. ICSI ile kalsiyum iyonofor ile oosit aktivasyonu yapılarak fertilizasyonun arttırıldığı ve gebeliğin oluştuğu bildirilmiştir.
4.1.6.1.13 Ultrastrüktürel sperm anomalileri
Fibröz kılıf displazisi
Primer siliyer diskinezi.
Kısa kuyruk sendromu olarak bilinen bu durum sperm
kuyruğunu oluşturan fibröz kılıfın bozukluğu sonucu
spermin fonksiyonunun ve yapısının bozulmasıdır.
Dikkat çekici sperm yapı özelliği kuyruğun kıvrılmış
veya kısa yapıda oluşu ve immotil olmasıdır. Altta yatan
genetik yapı bozukluğu henüz aydınlatılmamış olmasına karşın spermlerde yüksek oranlarda diploidi ve seks
kromozomal disomi bulunması ICSI öncesi çiftlerin genetik danışmanlık almalarını gerektirdiğini göstermiştir.
Bu endişelere karşın ICSI bu erkelerde de gebelik açısından başarılı sonuçlar vermiştir.
İmmotil silya sendromu olarak da bilinir. Solunum sistemini döşeyen siliyer yapıdaki epitelyumdan sperme
kadar flagellum yapısındaki ultrastrüktürel bozukluktan
dolayı etkilenir. Normal siliyer aksonemal yapıda ortada
da bir çift ve bunlara aksonemal köprüler ile bağlı dış
çevrede 9 çift mikrotubuler yapıdan oluşan 9+2 mikrotubuler dizilim vardır. Çevresel mikrotubuler çiftlerde
bulunan dinein kompleksindeki ATPase fonksiyonu ile
hareket oluşur. Elektron mikroskobik çalışmalar primer
siliyer diskinezinin (PSD) oluşumunda iç ve dış dinein
kollarının ve orta hatta olan bağlantı kollarının olmaması gibi çeşitli anomalilerin varlığını göstermiştir.
Tipik olarak bu konjenital hastalıktan etkilenenler nadiren infertilite şikayeti ile ilk kez başvuruda bulunurlar.
Genellikle çocukluk çağlarında kronik bronşiektazi ve
sinüzit şikayetleri ile ilk kez bir sağlık problemlerinin
olduğu ortaya çıkar.
Kartagener sendromu, PSD’nin bir çeşididir ve kronik
sinüzit ve bronşiektazi, situs inversus ve hareketsiz veya
çok az sayıda sperm motilitesi nedeniyle infertilite görülür. PSD’nin görülme sıklığı 1:20.000, Kartagener
sendromu görülme sıklığı ise 1:40.000 dir. Siliyer diskinezi aynı zamanda retinitis pigmentoza ile bağlantılı
olabileceği gösterilmiştir. Genetik yapı bozukluğunu
teşhis edilmesi sendromun heterojen yapısından dolayı
oldukça zordur. Bir çok olgunun otozomal resesif geçişinin olduğu gösterilmesine karşın bazılarının X’e bağlı
130
4.1.6.1.14 Ejakülatuar bozukluklar
Erkek infertilitesinin çok sık karşılaşılan bir nedeni olmasa da çoğu hastada tedavi yöntemleri ile fertilitenin
yeniden kazanılması sağlanabilir. Periferal ve merkezi
sinir sisteminin bir arada ve kompleks bir şekilde çalışmasıyla uretra yoluyla semenin dışarı atılması sağlanır.
Ejakülasyon 3 ana fazda oluşur: Emisyon, mesane boynunun kapanması, ve ejakülasyon. Serebral korteksteki
duyumsal ve görsel uyarılar torakolumbar sempatik sinirlerle aşağıya iletilerek prostatik düz kas, seminal vezikül, ve vaz deferenste kasılmalara ve pre-ejakülasyon
sıvısının posterior üretrada birikmesine neden olur. Bu
faza emisyon fazı denir. Sempatik uyarılmayla mesane
boynu kapanır. Son olarak peri-üretral ve pelvik taban
kaslarının ritmik kasılmaları ile posterior üretrada biriken semen üretra yoluyla dışarı atılır.
Ejakülatuar fonksiyon bozukluğu için çeşitli sınıflama-
lar yapılmıştır. İnfertil erkekte 3 ana kategoride bunlar
toplanabilir: Fonksiyonel, nörojenik, ve retrograt.
Fonksiyonel ejakülatuar disfonksiyonu
Erken ve geç boşalma fonksiyonel bozuklukları oluşturur. Erken boşalma yaşları 18-60 arası erkeklerin
%30’unda görüldüğü bildirilmiştir. Erken boşalma
şikayeti çiftlerin yaşamlarında önemli duygusal stres
yaratmakla birlikte hastaların çoğu vajina içine boşalabildiğinden infertilite problemi az oranda görülür. Eğer
ejakülasyon hemen her denemede vajina içine girmeden
gerçekleşiyorsa çiftin kendilerinin semeni toplayarak
evde inseminasyon için kullanmaları önerilebilir.
Gecikmiş ejakülasyon da ereksiyon ve cinsel istek olmasına karşın boşalmanın gerçekleşmemesidir. Bu
durumu açıklayacak nörolojik bir patoloji henüz tespit
edilememiştir. Genel olarak psikolojik etkilenmelerin
neden olduğu düşünülmektedir. Bazı erkeklerde seks terapisi veya vibratörle ejakülasyonu sağlanabilirken bazı
erkeklerde elekroejakülasyon veya cerrahi yolla sperm
elde edilmesi gerekebilir.
Nörojenik anejakülasyon
Nörojenik anejakülasyon genellikle spinal kord yaralanmaları sonrasında gelişir. Ejakülatuar disfonksiyonun
yanı sıra bu hastalarda erektil disfonksiyon, testislerde
ısı regülasyonu bozukluğu ve genital trakt enfeksiyonlarına bağlı spermatogenezde bozukluklar görülür. Bu
erkeklerde vibrostimülasyon ile refleks ejakülasyonla
sperm elde edilmeye çalışılır. Eğer vibrostimülasyonda
başarılı olunamazsa elektro-ejakülasyon diğer seçenektir. Erkeklerin %90’ında periprostatik sinirlerin rektuma
yerleştirilen prob yardımı ile elektrik stimülasyonu sonucu uyarılmasıyla refleks ejakülasyon oluşur. Bu işlem
komplet spinal kord yaralanmaları dışında anestezi altında yapılır. Olguların 1/3’ünde retrograt ejakülasyon
oluşabilir. Bu yolla da sperm elde edilemezse epididimden aspirasyon veya testisten doku örneği alınarak
sperm elde edilmeye çalışılır.
Retrograt ejakülasyon
Mesane boynunun kapanmadığı durumlarda seminal
sıvı antegrad yolla dışarı çıkmak yerine retrograd olarak
mesane içerisine dolar. Boşalma sonrası santrifüj edilen
idrarda her mikroskop sahasında 10-15 sperm görülmesi ile tanı konulur. Retrograt ejakülasyon, transüretral
prostat rezeksiyonu sonrası mesane boynu hasarı, antidepresan ve alfa bloker ilaçların yan etkisi veya diabet, multipl skleroz gibi sistemik hastalıklardan dolayı
oluşabilir. Tedavi öncesinde retrograd ejakülasyona yol
açabilecek nedenler örneğin kullanılan ilaçlar gözden
geçirilir. Diabete bağlı nöropati veya retroperitoneal
sempatik sinirlerin cerrahi yolla hasarı gibi durumlarda sempatomimetik ilaçlarla mesane boynu ve vas de-
ferenslerin kontraksiyonu sağlanarak tedavi edilmeye
çalışılır. Medikal tedavi sonrasında retrograt ejakülasyonun tamamen geçici olarak giderilmesi veya kısmen
giderilmesi sağlanabilir. Bazı hastalarda tedaviye hiç
cevap alınamayabilir. Bu ilaçların taşikardi ve hipertansiyon gibi yan etkilerinden dolayı kardiovasküler risk
gurubunda olanlarda dikkat edilmesi gerekir.
Medikal tedaviye cevap vermeyen olgularda mesaneden
sperm canlılığını koruyacak şekilde hazırlıklar yapıldıktan sonra idrardan elde edilerek inseminasyonda kullanılması ekonomik olarak uygun ve etkin bir yöntemdir.
4.1.6.1.15 İmmünolojik infertilite
İmmünolojik infertilite mekanizması tam olarak açıklanamamış ve hem nedenleri hem tedavisi tartışmalıdır.
Spermin kan-testis bariyerini aşarak immün sistemle
karşılaşması ile kanda antisperm antikorları (ASA)
oluşabilir. Testiküler torsiyonu testis travması, kriptorşidizm, genital enfeksiyonlar, testiküler biopsi veya vazektomi sonrası oluşabilir. Vazektomi sonrası erkeklerin
%34-74 oranında ve vazovazostomi ile açılması sonrasında ise %38-60’ında ASA pozitif olduğu görülmüştür.
ASA yüksekliğinin etkisi sperme bağlandığı yer ile ilgilidir. Genellikle sperm motilitesini etkiler, zona pellisudaya bağlanmasını ve geçişini zorlaştırır, kadın genital
yollarında yaşam süresinin kısalmasına neden olur.
Standart olarak hastalığın tanımının yapılamamış olması ve kontrollü randomize çalışmaların olmaması
immünolojik infertilitenin etkin tedavisinin değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır. İki ana tedavi stratejisi vardır: İmmünosupressif ilaç tedavisi ve yardımcı üreme
teknikleri. İmmünosupresif tedavide kortikosteroid kullanımı en çok kullanılan yöntemdir ve antikor titrasyonundaki azalmalara bağlı olarak %6 ile %50 arasında
gebelik oranları belirtilmiştir. Bazı hastalarda steroid
tedavisinin etkinliği olmasına karşın bu tedavilerin su
tutulumunun artması, kemik erimesi, gastrointestinal
kanama ve aseptik nekrozis gibi riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.
Yardımcı üreme tekniklerinden intrauterin inseminasyon (IUI) ve IVF teknikleri öncesinde ASA’nın semen
hazırlama teknikleri ile uzaklaştırılmaya çalışılması gerekir. Sperm hazırlama teknikleri sonrasında yapılan 3
IUI siklusu sonrası %64 gibi oranda gebelik oluştuğu
bildirilmiştir. IUI başarılı olmadığı olgularda ICSI tedavisi etkin sonuçlar vermiştir. Yine de son yapılan çalışmalar ASA pozitif olanların embriyo gelişiminde negatif
etkilenme olduğunu ve yüksek embriyo dejenerasyonu
ve düşük oranlarının yüksek olduğunu göstermiştir.
4.1.6.1.16 İdiyopatik infertilite
Erkek infertilitesindeki son yıllardaki tanıya yönelik
ilerlemelere karşın hala erkeklerin %30’undan fazlasın-
131
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
da tanı konulamamaktadır. Nedenin tam olarak ortaya
konulamaması tedavide ampirik medikal tedavilere
veya yardımcı üreme tekniklerine yönelmeye yol açmıştır. Ampirik medikal tedaviler genellikle hormonal
ilaçlardır. Bu tedaviler ile yapılan çalışmalarda geniş
plasebo kontrol guruplarının olmaması tedavinin etkinliği konusunda tartışmalara neden olmaktadır.
4.1.6.1.17 Ampirik medikal tedavi
Bir çok ampirik ilaç tedavisi idiyopatik erkek infertilitesinin tedavisinde kullanılmıştır. Ancak bilimsel olarak
bu tedavilerin etkinliği konusunda yapılan çalışmalarda
ortaya konulan veriler çelişkili ve sonuç olarak etkinlikleri kesin olarak ispatlanmamıştır. Cochrane analizine
göre kontrol gurubu ile karşılaştırıldığında doğum oranlarını arttırdığı yönünde antioksidan tedavinin anlamlı
etkinliği görülmüştür.
4.1.7 Yardımcı üreme teknikleri
Yardımcı üreme teknikleri idiyopatik erkek infertilitesi,
açıklanamayan infertilite ve tedavisi olmayan durumlarda artan bir yaygınlıkta kullanılmaya başlanmıştır.
Ovaryumun kontrollü olarak klomifen sitrat veya gonadotropinler ile uyarılması sonucu elde edilen oositlerin bu tekniklerin kullanımıyla spermle buluşturulması
güncel fertilite tedavisinde sıkça kullanılan yöntemler
halini almıştır.
4.1.7.1 Artifisyel inseminasyon (IUI)
Bu teknikte seçilmiş çiftlerde normal yolla fertilizasyon
şansını arttırmak amacıyla gametlerin sayı ve kalitesinin arttırılmasını sağlar. Direkt olarak serviksten kanül
yoluyla yıkanmış yüksek konsantrasyondaki spermlerin
uterusa bırakılması yoluyla vaginal yola göre daha yüksek düzeylerde gebelik sağlanır. Bu yolla idiyopatik infertlite, servikal uterusa ait problemlerde, orta düzeyde
sperm bozukluklarında gebelik başarısı yüksektir. Diğer
yardımcı üreme tekniklerine oranla daha ucuz ve noninvaziv bir yöntemdir. IUI için genellikle yüzdürme, basit
sperm yıkama, gradientli santrifüj ve cam yün filtrasyon teknikleri ile uygun spermlerin seçilmesi sağlanır.
Günümüzde sıklıkla çift dansiteli gradient santrifüj ve
cam yün filtre teknikleri kullanılır. Bu tekniklerle morfolojik olarak normal yapıda, grade A motilitesi olan ve
normal kromatin yapısına sahip fazla sayıda sperm elde
edilmeye çalışılır. Ayrıca serbest oksijen radikalleri ve
lökosit gibi sperm kromatin ve DNA’sı üzerinde zararlı
olabilecek etkenler ortamdan uzaklaştırılır. Normal veya
normale yakın semen parametreleri olanlarda yüzdürme
ve dansite gradient yöntemleri; zayıf semen parametreleri olanlarda dansite gradient santrifüj ve cam yün
filtrasyon teknikleri daha üstün teknikler olduğu tespit
edilmiştir.
132
4.1.7.2 In-Vitro Fertilizasyon (IVF)
IVF için kadınlarda kontrollü over stimülasyonu ile bir
siklusta birden çok oosit elde edilmesi için gonadotropin tedavisi verilir ve oositlerin ultrason kılavuzluğunda
iğne aspirasyonu ile toplanır. Yıkama işleminden geçirilmiş spermlerle 2 ila 3 gün inkübe edilerek oositlerin
döllenmesi ve embriyo gelişimi sağlandıktan sonra seçilen iyi kalite embriyo(lar) uterusa transfer edilir. Bu
yolla embriyo transferi yapılanların ortalama %20-30
oranında gebelik elde edilir.
Fertilizasyonun olmadığı doğal olarak embriyo gelişiminin gerçekleşmediği olgular için intra-sitoplazmik
sperm enjeksiyonu (ICSI) kullanılmaktadır. Bu yöntemde motilite ve morfolojisine bakılarak seçilen sperm,
oosit içerisine enjekte edilerek fertilizasyon oluşturulmaya çalışılır. Bu yöntem ilk uygulandığı yıllarda IVF
ile fertilizasyon başarısızlığı olan vakalarda veya sperm
sayısının az olduğu vakalarda kullanılmaya başlanmıştır. Ancak ICSI yöntemi ile ilerleyen yıllardan epididim
ve testisten cerrahi yolla elde edilen immatür spermler
de kullanılmaya başlanmıştır. Günümüzde hem erkek
hem de kadın faktörüne bağlı infertilite olgularında
%70-80’e varan fertilizasyon ve genel olarak %45 kadar
klinik gebelik başarısı sağlamaktadır. Bu nedenle ICSI,
popülaritesi IVF’e göre gittikçe artarak ve erkek infertilitesinin her formunda kullanılmaya devam etmektedir.
Ancak doğal yoldan gebelik oluşmayan çiftlerde ICSI
gibi ileri yardımcı üreme tekniklerine baş vurmadan
önce erkeklerin sadece sperm analiziyle değil üreme
sağlığını etkileyebilecek ve gelecek nesillere aktarılabilecek tüm faktörlerin değerlendirilmesi gerekir.
4.2 Erektil disfonksiyon
4.2.1 İnsidans ve epidemiyoloji
Erektil disfonksiyon (ED) tatminkar bir cinsel performans için yeterli bir ereksiyonu başlatma ve sürdürmede
kalıcı bozukluk halidir. ED benign bir hastalık olmasına
karşın, fiziksel ve psikososyal sağlığı etkiler ve bu sıkıntıyı yaşayan hasta ile birlikte partnerinin ve ailesinin
yaşam kalitesine etki eder.
Erkek cinsel fonksiyon bozuklukları yaşamı tehdit eden
hastalıklar grubuna girmediğinden ve kültürel, dinsel ya
da legal etkenlere bağlı olarak doğru istatistiklere ulaşılamamaktadır. Ayrıca, yine aynı faktörlerin etkisiyle
kişiye göre cinsel fonksiyon ve bozukluğu kavramı ve
tanımlaması da farklı olmaktadır.
Günümüze kadar elde edilen epidemiyolojik veriler,
dünya genelinde yüksek bir ED prevalans ve insidansını ortaya koymuştur. İlk geniş skalalı, halk tabanlı
çalışma olan Massachusetts Erkek Yaşlanma Çalışması
(MMAS)’nda, Boston Bölgesi’nde 40 ile 70 yaş arası
Tablo-1. Erkek erektil disfonksiyonunun sınıflaması
Organik
I.
Vaskülojenik
A. Arteriyel
B. Kavernozal
C. Mikst
II. Nörojenik
III. Endokrinolojik
IV. İlaca bağlı
Psikojenik
I.
Genel tip
A. Genel cevapsızlık
1. Seksüel uyarılmanın primer yokluğu
2. Seksüel uyarılmada yaşlanmaya bağlı düşme
B. Genel inhibisyon
1. Kronik seksüel mahremiyet hastalığı
II.
Durumsal tip
A. Partnerle ilişkili
1. İlişkiye özel uyarılma yokluğu
2. Seksüel obje tercihine bağlı uyarılma yokluğu
3. Partner anlaşmazlığına ya da tehditine bağlı yüksek santral inhibisyon
B. Performansla ilişkili
1.
Diğer seksüel disfonksiyonlarla birliktelik (örn; hızlı ejakülasyon)
2. Durumsal performans anksiyetesi (yetersizlik korkusu)
C. Psikolojik stres ya da denge ilişkisi
1. Negatif mood durumu ile birlikte (depresyon gibi) ya da majör yaşam stresi
(partnerin ölümü gibi)
erkeklerde birleşik ED prevalansı %52 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmada minimal, orta dereceli ve tam ED
için bireysel prevalanslar sırasıyla 17,2, 25,2 ve 9,6
olarak belirlenmiştir. Bu sonuçtan yola çıkarak o yıl
Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde 18 milyon erkeğin ED sorunu olduğu sonucuna varılmıştır. Cologne
Çalışması’nda (30-80 yaş arası erkekler) ED prevalansı
%19,2 iken, Ulusal Sağlık ve Toplum İncelemesi’nde
seksüel disfonksiyonların (spesifik olamayan ED) prevalansı %31’dir.
MMAS’ın yayımlanmasından sonra ED ile ilgili prevalans araştırmalarında bir patlama olmuştur. Dünyanın
birçok ülkesinde ED prevalans çalışmaları başlamıştır. Böylelikle MMAS çalışması ile saptanan değerler
her ülke için de kıyaslama olanağına kavuşmuştur.
Danimarka ve İsveç çalışmalarını Fransa, Finlandiya,
Japonya ve Avustralya çalışmaları izlemiştir. Tüm bu
araştırmalarda ED prevalansı farklı sonuçlar göstermiştir. Bu çalışmalardaki farklılıklar, değişik incelemelerin
metodoloji dizaynı, çalışan popülasyonun yaş ve sosyoekonomik durumu ile sorgulama yöntemleri ve formlarındaki farklılıklar ile açıklanabilir. Genel anlamda bu
araştırmalarda ED prevalans değeri %39-82 arasındaki
bir yelpazede yer almıştır. ED’nin özellikle 65 yaşından
sonra belirgin yükseldiği ortaya konulmuştur. Akdeniz
ülkelerinden İtalya ve İspanya sonuçlarının MMAS’a
göre çok daha düşük değerde olduğu (%21-39) ve
özellikle 60 yaşından sonra belirginleştiği gösterilmiştir. Türkiye’de de yapılan bir 40-70 yaş arası erkeklerin araştırıldığı prevalans çalışması sonucunda orta ve
şiddetli ED görülme oranının %36 olduğu buna hafif
derecede ED de eklendiği zaman bu oranın %69,2’ye
ulaştığı ortaya konulmuştur.
MMAS’dan elde edilen uzun dönem sonuçların analizi,
ED insidansını yılda her 1000 erkek için 26 yeni vaka
olarak belirlemiştir. Her dekatta yıllık insidans oranının
artmakta olduğu vurgulanmıştır: 40-49 yaş arası 12,4
olgu/1000 erkek-yılı; 50-59 yaş arası erkeklerde 29,8
olgu/1000 erkek-yılı; 60-69 yaş arası erkeklerde 46,4
olgu/1000 erkek-yılı. Bu veriler ve ABD’nin nüfusu
dikkate alındığında 40-69 yaş arası beyaz erkeklerden
her yıl 617.715 yeni olgu ortaya çıkacağı bildirilmiştir.
Bununla birlikte, Brezilya Çalışması’nda ED insidansı
oranı yılda her 1000 erkek için 65,6 yeni vaka iken(takip
süresi 2 yıl), Hollanda Çalışması’nda bu oran 19,2 (takip
süresi 4,2 yıl) olarak belirlenmiştir.
Ereksiyon hormonal kontrol altında gelişen nörovasküler bir durumdur. Arteriyel dilatasyon, trabeküler düz
kas gevşemesi ve korporeal veno-okluziv mekanizma-
133
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
Tablo-2. Kronik kullanımı erektil disfonksiyon yapan ilaçlar
Diüretikler
Tiazidler, spironolakton
Antihipertansifler
Metildopa, klonidin, reserpin, beta blokerler, guanetidin, verapamil
Kardiaklar
Klofibrat, gemfibrozit, digoksin
Trankilizanlar
Fenotiazinler, MAO inhibitörleri, lityum, trisklik ve heterosiklik
antidepresanlar, selektif serotonin reuptake inhibitörleri, antipsikotikler
Hipnotikler
Barbitüratlar
H2 reseptör blokerleri
Simetidin, ranitidin
Hormonlar
Östrojenler, progesteron, kortikosteroidler, sipreteron asetat, flutamid,
finasterid, GnRH agonitleri
Sitotoksinler
Sikofosfamid, metotreksat
Antikolinerjikler
Disopyromid
Çeşitli
Metoklopramid, baklofen, karbonik anhidraz inhibitörleri, nonsteroidal
antiinflamatuvarlar, tütün, alkol, opioid, amfetaminler
ların aktivasyonunu içerir. Ereksiyon fizyolojisi hakkındaki bilgilerimize dayandırılmış birçok risk faktörü
belirlenmiştir. Şu açık olarak ortaya konmuştur ki; ED
ve kardiyovasküler hastalıklar egzersiz eksikliği, obezite, sigara kullanımı, hiperkolesterolemi ve metabolik
sendrom gibi genel risk faktörlerini ortaklaşa paylaşırlar. Birçok yaşam tarzı risk faktörleri modifiye edilebilir. MMAS’da, orta yaşlarda fiziksel aktiviteye başlayan
erkekler, sedanter kalanlara göre ED için %70 azalmış
riske sahipken, yine uzun dönem sonuçlarda 8 yılın
üzerindeki bir takip sürecinde, düzenli egzersiz ED insidansında önemli bir azalma göstermiştir. Çok merkezli,
randomize açık bir çalışmada, orta derecede ED’li obez
erkeklerde eğitimsel kontrol ile birlikte yoğun egzersiz
ve kilo kaybı olan 2 yıllık bir süreç karşılaştırılmıştır.
Yaşam tarzı değiştirilen grupta erektil fonksiyonda olduğu gibi vücut kitle indeksi (BMI) ve fiziksel aktivite
skorlarında önemli derecede gelişme izlenirken, bu değişimler hem kilo kaybı hem de aktivite seviyeleri ile
yüksek derecede ilişkilidir. Ancak, şu belirtilmelidir ki,
ED’nin tedavisi veya önlenmesinde egzersiz ve diğer
yaşam stili değişikliklerinin etkilerini belirlemek için
kontrollü prospektif çalışmalar gereklidir.
ED için bir diğer risk faktörü her tip (açık, laparoskopik
ve robotik) radikal prostatektomi (RP)’dir: Bu operasyon sonucunda kavernöz sinir hasarı, korpus kavernozum oksijenizasyonunda azalma ve vasküler yetersizlik
söz konusudur. RP geçiren hastaların yaklaşık %2575’inde post-operatif ED görülür. Sinir koruyucu RP düşünülen hastaların idealde pre-op potenslerinin sağlam
olduğu belirlenmeli ve RP sonrası erektil fonksiyonun
geri kazanılması için kavernöz sinirler korunmalıdır.
4.2.2 Sınıflandırma
Uluslararası İmpotans Araştırma Derneği tarafından
önerilen sınıflama Tablo-1’de gösterilmiştir.
134
4.2.2.1 Arteriyel bozukluklar
Arteriyojenik ED travma veya doğumsal etiyolojili olabilse de en büyük sıklıkla sistemik arteriyel hastalığın
bir bileşenidir. Koroner hastalıklar ve ED’nin insidans
ve başlangıç yaşı paralellik göstermektedir. Arteriyel
yetmezlikle ilişkili bilinen risk faktörleri hipertansiyon,
hiperlipidemi, diabetes mellitus ve sigara kullanımını
içermektedir. Farklı sonuçlar içeren çalışmalar olmakla
birlikte, Uzun süreli bisiklet sürme de vaskülojenik ve
nörojenik ED’nin olası bir risk faktörüdür.
4.2.2.2 Kavernozal hastalıklar
Dejeneratif değişiklikler (Peyronie hastalığı, yaşlanma
ve diyabet), tunika albuginea travmaları (penis fraktürü)
subtunikal ve emisser venleri baskılayabilmektedir. Trabeküler, kavernöz düz kaslar ve endotelde fibroelastik
değişiklikler venöz kaçağa neden olabilmektedir. Diabetes mellitus (DM) ve ateroskleroz hastaları artan bir düz
kas hipertrofisi, fibröz replasman ve özellikle de damarların endotel katmanında bozulma riski bulunmaktadır.
4.2.2.3 Nörojenik bozukluklar
Spinal kord travmalı erkekte sertleşme sorunlarının
derecesi lezyonun durumu, yerleşimi ve yaygınlığına
bağlıdır. Merkezi sinir sistemi lezyonları, DM, kronik
alkol kullanımı veya vitamin eksikliğine bağlı periferik nöropatiler, kavernöz ve pudendal sinirlere doğrudan travma veya radikal prostatik, pelvik ya da rektal
cerrahilerde sinirsel iletinin kesintiye uğraması ED ile
sonuçlanabilir.
4.2.2.4 Hormonal bozukluklar
Hipotalamik ya da hipofizer tümörlere bağlı hipogonadizm, hiperprolakinemi, östrojen veya antiandrojen tedavi, orşiektomi cinsel ilgiyi ve nokturnal ereksiyonları
Tablo-3. Erektil disfonksiyon patofizyolojisi
Vaskulojenik
Kardiyovasküler hastalıklar
Hipertansiyon
Diyabet
Hiperlipidemi
Sigara
Majör cerrahi (radikal prostatektomi) ya da radyoterapi (pelvik ya da retroperitoneal)
Nörojenik
Santral nedenler
Multipl skleroz
Multipl atrofi
Parkinson hastalığı
Tümörler
İnme
Disk hastalığı
Spinal kord hastalıkları
Periferal nedenler
Diyabet
Alkolizm
Üremi
Polinöropati (pelvis ya da retroperiton, radikal prostatektomi)
Anatomik ya da yapısal
Peyronie hastalığı
Penil fraktür
Penisin konjenital kurvatürü
Mikropenis
Hipospadyas, epispadyas
Hormonal
Hipogonadizm
Hiperprolaktinemi
Hiper- ve hipotiroidizm
Cushing hastalığı
İlaca bağlı
Antihipertansifler (diüretikler ve beta-blokerler en sık)
Antidepresanlar
Antipsikotikler
Antiandrojenler
Antihistaminikler
Keyif verici ilaçlar (eroin, kokain, metadon)
Psikojenik
Jeneralize tip (uyarılabilme eksikliği, cinsel ilişki bozuklukları)
Durumsal tip (partner ilişkili, performans ilişkili nedenler ya da stres nedenli)
baskılayabilir. Hiperprolaktinemi, Cushing sendromu,
Addison hastalığı ve hipotiroidizm gibi sistemik hormonal hastalıklar ED’ye neden olabilir.
4.2.2.5 İlaca bağlı nedenler
İlaçlara bağlı cinsel yakınmalar sadece işlev bozukluğu
ile sınırlı kalmayıp cinsel arzu, uyarılma ve orgazmı da
etkileyebilir. Kronik kullanımda ED’ye neden olabilen
ilaçların bir ksımı Tablo-2’de gösterilmiştir.
4.2.2.6 Psikojenik nedenler
Pek çok psikolojik durum (performans anksiyetesi, gergin ilişkiler, cinsel uyarı yokluğu, depresyon ve şizofreni) ED’ye neden olabilmekte ve ağırlaştırabilmektedir.
135
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
Şekil-1. Erektil disfonksiyonlu hastalarda minimal tanısal değerlendire (temel değerlendirme)
Erektil disfonksiyonlu hasta (bireysel bildirim)
Medikal ve psikoseksüel anamnez (geçerli araçların kullanımı örn: IIEF)
ED’nin seksüel
problemleri dışındaki
nedenlerini belirleme
ED’nin genel nedenlerini
belirleme
ED için reversibl risk
faktörlerini belirleme
Psikososyal durumu
belirleme
Odaklanmış fizik muayene
Penil deformiteler
Prostatik hastalıklar
Hipogonadizm bulguları
CV-Nörolojik durum
Laboratuvar testleri
Kan şekeri ve lipid profili (eğer geçen 12 ay içerisinde
belirlenmemişse)
Santral nörotransmitterlerin dengesizliği, beyindeki
ereksiyon merkezinin aşırı derecede engellenmesi, yetersiz nitrik oksit (NO) salınımı ve aşırı sempatik aktivitenin bu durumdan sorumlu olabileceği bildirilmiştir.
4.2.2.7 Sistemik hastalıklar ve yaşlanma
Yaşlanmayla birlikte cinsel uyarıyla ereksiyon arasındaki dönem uzamakta, ereksiyonların sertliği azalmakta,
ejakülasyon gücü azalmakta, ejakülatın hacmi azalmakta ve ereksiyonların arasındaki süre uzamaktadır.
Dokunmaya karşı penis daha az duyarlıdır. Serum testosteron konsantrasyonu azalmakta ve kavernöz düz kas
tonusu artmaktadır. Yaş gruplarındaki ilişkiler, psikolojik ve organik sorunlar da ED gelişimine katkıda bulunmaktadır.
DM, şiddetli akciğer hastalıkları, anjina, miyokard infarktüsü, kronik böbrek hastalıkları, siroz gibi sistemik
hastalıklar ED gelişimine zemin hazırlayan hastalıkların
başlıcalarıdır.
4.2.3 Değerlendirme
4.2.3.1 Tanısal değerlendirme
ED’li erkeklerin bazıları tedaviye başlanmadan önce ya
hiçbir değerlendirmeye tabi tutulmazlar veya çok az değerlendirilirler. Ayrıca ED sorunu olmayan erkekler seksüel performanslarını artırmak için tedavi talep edebilir.
136
Total testosteron (sabah örneği)
Eğer varsa bio-geçerli veya serbest testosteron (total
yerine)
Bu durumlarda, semptoma (örn: ED) neden olan alttaki
hastalık tedavisiz kalabilir.
ED değerlendirmesinde, hasta ve partnerlerin detaylı bir medikal ve psikolojik anamnezinin alınması her
zaman ilk basamak olmalıdır. Medikal anamnez ED ile
ilişkili birçok genel hastalığı ortaya koyacaktır. ED’nin
patofizyolojisi vaskülojenik, nörojenik, hormonal, anatomik, ilaçlara bağlı ya da psikojenik olabilir (Tablo-3).
Anamnez alma sürecinde hastayla görüşürken rahat bir
atmosfer ortam sağlamak önemlidir.
4.2.3.1.1 Seksüel anamnez
Seksüel anamnez, daha önceki muhtemel konsültasyon
ve tedavileri olduğu gibi önceki ve şimdiki seksüel ilişkiler, duygusal durum, erektil problemin başlangıç ve
süreci hakkında bilgiler içerebilir. Hem erotik hem de
sabah ereksiyonlarının rijidite dönemleri ve süresi açısından ortaya konulması yanında uyarılma, ejakülasyon
ve orgazmik problemlerin detaylı bir tanımlaması yapılmalıdır. Erektil fonksiyonlar için Uluslararası Erektil Fonksiyon İndeksi (IIEF) gibi geçerliliği olan soru
anketlerinin kullanımı, spesifik bir tedavi modalitesinin
şeklinin etkisini ve ayrıca tüm seksüel fonksiyonun
detaylarını (erektil fonksiyon, orgazmik fonksiyon,
seksüel cinsel istek, ejakülasyon, cinsel ilişki ve genel
memnuniyet) belirlemek için yardımcı olabilir. IIEF’nin
5 soruluk formu Tablo-4’de gösterilmiştir.
4.2.3.1.2 Fizik muayene
Şekil-2. Kardiyak riske göre tedavi algoritmi
Seksüel sorgulama
Klinik değerlendirme
Düşük risk
Seksüel aktiviteye başlama ya
da devam etme veya seksüel
disfonksiyon için tedavi
Orta risk
Kardiyovasküler
değerlendirme ve
yeniden sınıflama
Yüksek risk
Kardiyak
durum
stabil
oluncaya kadar seksüel
aktivite ertelenir.
Risk faktörlerinin ve koroner kalp hastalığının değerlendirilmesi, erektil disfonksiyonu olan tüm hastalar için
tedavi ve takip
Odaklanmış bir fizik muayene özellikle genitoüriner,
endokrin, vasküler ve nörolojik sistem üzerine yoğunlaşarak her hastaya uygulanmalıdır. Fizik muayene,
hipogonadizmi düşündüren semptom ve bulgular kadar
(küçük testisler, sekonder seks karakterlerindeki değişiklikler, azalmış seksüel cinsel istek ve duygulanım değişiklikleri) Peyronie hastalığı, prostat büyümesi veya
kanseri gibi şüphenilmeyen bulguları ortaya koyabilir.
50 yaş üzerindeki her hastaya rektal muayene yapılmalıdır. Eğer geçen 3-6 ay içerinde kan basıncı ve nabız
ölçümü yapılmamış ise, fizik muayenede ölçülmelidir.
Kardiyovasküler problemi olan hastalara özel bir dikkat
gösterilmelidir.
4.2.3.1.3 Laboratuvar testleri
Laboratuvar testleri hastanın yakınma ve risk faktörlerine yönelik olmalıdır. Geçen 12 aylık dönemde eğer
yapılmamışsa, tüm hastaları açlık kan şekeri ve lipid
profili mutlaka belirlenmelidir. Hormonal testler, sabah
alınmış total testosteron örneğini ve SHBG (sex Hormon Bağlayıcı Globülin) içermelidir. Hipogonadizm
varlığını ortaya koymak için bio-geçerli veya hesaplanmış serbest testosteron daha güvenilirdir. Bu testler
total testosterona göre daha fazla tercih edilir. Ek laboratuar testleri sadece seçilmiş hastalarda düşünülmelidir
(örn: prostat kanseri tespiti için prostat spesifik antijen
[PSA]).
Ek hormonal testler (örn: prolaktin, folikül stimüle edici
hormon [FSH], lüteinizan hormon [LH] düşük testosteron seviyeleri tespit edildiğinde uygulanmalıdır. Herhangi bir anormallik gözlendiğinde, önerilecek başka
bir uzman tarafından ek yeni araştırma gerekli olabilir.
ED sorunu olan hastaların minimal tanısal değerlendirmesi (temel değerlendirme) Şekil-1’de sunulmuştur.
4.2.3.1.4 Kardiyovasküler sistem ve seksüel aktivite:
Risk altındaki hasta
Seksüel disfonksiyon için tedavi talep eden hastalar
arasında yüksek bir kardiyovasküler hastalık prevalansı
mevcuttur ve seksüel aktivite ile ilişkili potansiyel kardiyak riskler açık şekilde ortaya konulmuştur. Ayrıca
son zamanlarda yapılmış olan epidemiyolojik çalışmalar, hem erkeklerde hem de kadınlarda seksüel disfonksiyon ile kardiyovasküler ve metabolik risk faktörleri
arasındaki ilişkiyi belirlemiştir.
Fosfodiesteraz tip 5 inhibitörlerinin (PDE5İ), kardiyak düz kas aktivitesi üzerine olan etkilerini ve tüm
kardiyovasküler güvenilirliklerini içeren farmakolojik
nitelikleri benzer şekilde yoğun olarak araştırılmıştır.
Bu gelişmelerin ışığında New Jersey Princeton’da 4-5
Haziran 1999 yılında seksüel disfonksiyon ve kardiyak
137
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
Tablo 4. Uluslararası Erektil Fonksiyon İndeksi (5 soruluk bölümü)
Ad Soyad:
Son 6 ay içerisinde
1. Sertleşme sağlama ve
sürdürme konusunda
kendinize olan
güveniniz hangi
düzeydeydi?
2. Cinsel uyarı ile
sertleşme
sağladığınızda, bu
sertleşme ne sıklıkla
içeriye (vajene
/hazneye) girmek için
yeterliydi?
3. Cinsel birleşme
öncesinde sağladığınız
sertleşmeyi içeriye
(vajene/ hazneye)
girdikten sonra ne
sıklıkta sürdürebildiniz?
4. Cinsel birleşme
sırasında, sertliği
ilişkinin sonuna kadar
sürdürmekte ne derece
zorlandınız?
5. Cinsel birleşme
girişimleriniz sizce ne
sıklıkta tatmin ediciydi?
Tarih: /
/
Sizin
Puanınız
Çok düşük
1
Düşük
2
Orta
3
Yüksek
4
Çok yüksek
5
Hiç ya da
neredeyse
hiç
Girişimlerin
yarısından
çok daha
azında
2
Girişimlerin
yaklaşık
yarısında
Girişimlerin
yarısından
çok daha
fazlasında
4
Her zaman
Girişimlerin
yarısından
çok daha
azında
2
Girişimlerin
yaklaşık
yarısında
Girişimlerin
yarısından
çok daha
fazlasında
4
Her zaman
Aşırı
zorlandım
Çok zorlandım
Zorlandım
Biraz
zorlandım
1
2
3
4
Hiç
zorlanmadı
m
5
Hiç ya da
neredeyse
hiç
Girişimlerin
yarısından
çok daha
azında
2
Girişimlerin
yaklaşık
yarısında
Girişimlerin
yarısından
çok daha
fazlasında
4
1
Hiç ya da
neredeyse
hiç
1
1
3
3
3
5
5
Her zaman
5
Skor:
Şiddetli
Orta
Hafif-orta
Hafif
ED yok
Skor
5-7
8-11
12-16
17-21
22-25
ED Kategorisi:
risk üzerine bir konsensus konferansı toplanmıştır. 1112 Haziran 2004 tarihinde güncelleme yapılmıştır (Seksüel disfonksiyon üzerine ikinci konferans, J Am Coll
Cardiol). Teklif edilen yaklaşım önerileri, şimdiki panel
tarafından adapte edilmiştir.
Seksüel aktiviteye başlayan veya devam etme sürecinde olan ED’li hastalar 3 risk kategorisine ayrılabilirler
(Tablo-5). Anamnezden belirlenen egzersiz toleransı,
birçok örnekte seksüel aktivitenin riskini belirlemede
klinisyenlere yardımcı olabilir. Kardiyovasküler risk
profili baz alınarak belirlenen bir tedavi algortimi Şekil2’de sunulmuştur.
Düşük risk kategorisi
Düşük risk kategorisi, seksüel aktivite ile ilişkili önemli
138
Kategori
1
2
3
4
5
bir kardiyak risk olmayan hastaları kapsar. Herhangi bir
semptom olmadan orta derece yoğunlukta bir egzersiz
(örn: dinlenme durumunda 6 veya daha fazla metabolik
enerji ekivalanı harcaması [METs]) gerçekleştirebilme
yeteneği, tipik olarak düşük risk anlamına gelir. Egzersiz isteği veya seksüel aktivite ile ilişkili emosyonel stres hakkındaki güncel bilgiler temel alındığında,
seksüel aktiviteye başlama ve devam ettirme öncesinde
veya seksüel disfonksiyon tedavisi öncesinde bu hastalar için herhangi bir özel kardiyak test ve değerlendirme
endike değildir.
Orta dereceli veya belirsiz risk kategorisi
Orta dereceli risk kategorisi, kardiyak durumu kesin
bilinmeyen veya risk profili seksüel aktivitenin sürdürülmesi öncesinde ek başka test veya değerlendirme ge-
Tablo-5. Kardiyak risk sınıflaması
Düşük risk kategorisi
Asemptomatik, KAH için <3 risk faktörü
(cinsiyet hariç)
Ilımlı stabil anjina
Komplike olmayan geçirilmiş MI
LVD/KKY (NYHA sınıf I)
Başarılı koroner revaskülarizasyon
Orta risk kategorisi
KAH için ≥3 risk faktörü (cinsiyet hariç)
Orta derece stabil anjina
Yeni MI (>2, <6 hafta)
LVD/KKY (NYHA sınıf II)
Aterosklerotik hastalığın
sekeli (inme)
Yüksek risk kategorisi
Yüksek riskli aritmiler
non-kardiyak
Kontrollü hipertansiyon
Ilımlı valvüler hastalık
Anstabil/refrakter anjina
Yeni MI (<2 hafta)
LVD/KKY (NYHA sınıf III)
Hipertrofik,
obstrüktif
kardiyomyopatiler
Kontrolsüz hipertansiyon
Orta-ciddi valvüler hastalık
ve
diğer
KAH: Koroner arter hastalığı, KAH: Koroner arter hastalığı, LVD: Sol ventriküler disfonksiyon, MI: Myokard enfarktüsü, NYHA: New York Kalp Derneği
Tablo-6. Spesifik tanısal testler için endikasyonlar
 Primer erektil hastalık (organik veya psikojenik hastalıktan kaynaklanmayan)
 Potansiyel olarak küratif vasküler cerrahiden yarar görebilecek pelvik veya perineal travma öyküsü
olan genç hasta
 Cerrahi düzeltme gerektirebilecek penil deformiteli hastalar (peyronie hastalığı, konjenital
kurvatür)
 Kompleks psikiyatrik veya psikoseksüel bozukluğu olan hastalar
 Kompleks endokrin bozukluğu olan hastalar
 Hasta veya partneri tarafından talep edildiğinde endike olabilecek spesifik testler
 Medikolegal sebepler (örn: penil protez implantasyonu, seksüel suistimal vakaları)
Tablo-7. Tanısal testler
 Rigiscan kullanılarak nokturnal penil tümesans ve rijidite (NTPR)
 Vasküler çalışmalar
o
İntrakavernöz vazoaktif ilaç enjeksiyonu
o
Kavernöz arterlerin doppler ultrasonu
o
Dinamik infüzyon kavernozometri veya kavernozografi (DICC)
 İnternal pudental arteriografi
 Nörolojik çalışmalar (örn: bulbokavernöz refleks latensi, sinir iletim çalışmaları)
 Endokrinolojik çalışmalar
 Özel psikotanısal değerlendirme
Tablo-8. Fosfodiseteraz tip 5 inhibitörlerinin farmakokinetik özellikleri
Cmax (ng/ml)
Tmax (saat)
T 1/2 (saat)
Biyoyararlanım
oranı
IC50 (nM)
AUC (μg/h/L)
Proteine
bağlanma
Sildenafil
Vardenafil
Tadalafil
Udenafil
Miredonafil
Avanafil
Lodenafil
450
0,8-1
2,6-3,7
%40-41
20.9
0,7-0.9
4-5
%14,5
378
2
17,5
%25
416.2
1-1,5
11-13
1,25
2,5
0,5-1,5
<1,5
157
1,2
2,4
3,5-10
1685
%96
0,091-1
56,8
%94
1,8-10
8066
%94
8,2
0,33
1
rektiren hastalardan oluşur. Test sonuçları baz alınarak,
bu hastalar daha sonradan ya yüksek ya da düşük risk
grubuna dahil edilebilirler. Bazı vakalarda kardiyoloji
konsültasyonu, bireysel hasta için seksüel aktivitenin
rölatif güvenilirliğini belirlemede primer doktora yardım edebilir.
SLx2101
1
9-14
0,24
Yüksek risk kategorisi
Yüksek risk kategorisi, kardiyak durumu yeterince ciddi
ve/veya stabil olmayan, seksüel aktivitenin önemli bir
risk oluşturabileceği hastalardan oluşur. Hastaların çoğu
orta dereceden ağır dereceye kadar semptomatiktir.
139
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
Yüksek riskli bireyler kardiyak değerlendirme ve tedaviye tabi tutulmalıdır. Hastanın kardiyak durumu tedavi
ile stabil oluncaya veya kardiyolog ve/veya doktor tarafından seksüel aktiviteye güvenli şekilde devam edilebileceği kararı verilene kadar seksüel aktivite ertelenmelidir. Bazı şartlar altında, seksüel aktivite için ihtiyaç
ile ilgili riskin hasta açısından değerlendirilmesi, doktor
ile seksüel aktivitenin kardiyovasküler yönü, muhtemel
ilişkili riskler ve seksüel aktivitenin devamına yönelik
daha çok veya daha az sınırlayıcı yaklaşım hakkında görüş alışverişine izin verebilir.
4.2.3.2 Detaylı değerlendirme
ED’li hastaların çoğu, seksüel bakım düzenlemelerine
göre değerlendirilmesine rağmen bazı kesin durumlarda
(Tablo-6) özel tanısal testlere ihtiyaç olabilir ve bu testler Tablo-7’de özetlenmiştir.
4.2.3.2.1 Nokturnal penil tümesans ve rijidite
(NPTR)
Bugün organik ve psikojenik ED ayrımı için altın standart teknik, NPTR testidir. Normal erkeklerde uyku süresinin %40’ını oluşturan bölümde çoğu hızlı göz hareketleri (REM) uykusu sırasında 3-6 kez, 10-15 dakika
süren, rijiditesi normal ereksiyonların %70’ine ulaşan
ereksiyonlar oluşmaktadır. Nokturnal ereksiyonlar, 3-79
yaş arası erkeklerde görülmekte ve sayısı yaşla azalmaktadır.
NPTR’deki normalite kriterleri, 500 sağlıklı kişide yapılan ölçümlerin değerlendirilmesiyle elde edilmiştir.
Buna göre; çevre genişlenmesi kökte en az 3 cm, kökte
en az 2 cm olmalıdır. Rijiditenin %70’in üzerinde olması bükülmez ereksiyonu, %40’ın altında olması ise flask
penisi temsil eder. %40-70 arasındaki değerler çeşitli
derecelerdeki erektil yetmezliği gösterir. Sekiz saatlik
bir peryotta, ereksiyon sayısı 3-6, süreleri 10-15 dakikadır.
Avrupa Üroloji Derneği (EAU) Erektil Disfonksiyon
Kılavuzu’na göre; NPTR değerlendirmesi en az 2 gece
yapılmalıdır. Penis ucunda kaydedilen, 10 dakika veya
daha uzun süren, en az %60 rijiditedeki erektil olayın
varlığı fonksiyonel bir erektil mekanizmanın göstergesi
olarak düşünülmelidir.
NPTR’nin kaydettiği nokturnal erektil aktivitelerin doğal uyarılarla oluşan ereksiyonlarla aynı karakterde olduğu kanıtlanmamıştır. Test sonuçlarının normal bulunması, penetrasyon için gereken rijiditede bir ereksiyon
oluşturabileceğini garanti etmez.
Psikojenik ED’ye yol açan faktörler NPTR sonuçlarını etkileyebilir. Hiçbir organik ED nedeni bulunmayan
kişilerin %15-20’sinde NPTR sonuçları negatif çıkabilir. Anksiyete içeriği yoğun rüyalar sırasında ve majör
140
depresyonlarda NPTR negatif çıkabilir. Uyku laboratuvarında geçirilen ilk gecede NPTR sonuçları etkilenebilir. Takılan aletin garipsenmesi normal uykuyu bozabilir. Ayrıca, uyku apneleri, periyodik bacak hareketleri,
nokturnal myoklonus NPTR’yi olumsuz etkileyebilir.
Rahatsız uyku NPTR’yi bozabildiği gibi potentlerde ED
si olmayanlarda, normal uykuda bile kimi zaman tam
ereksiyonlar olamayabilir.
NPTR, ABD’de halen medikolegal veya komplike olgularda ve araştırma amacı için (erektojenik ilaçları veya
pelvis cerrahisi sonrası fonksiyonel sonuçları test etmek
için) en çok kullanılan testtir.
4.2.3.2.2 Vasküler ED değerlendirme testleri
4.2.3.2.2.1 Kombine intrakavernöz enjeksiyon ve uyarı
(CIS)
ED için en çok uygulanan tanısal testtir. Bu test, penisin
vasküler yapısının doğrudan ve objektif olarak değerlendirilmesine izin verdiğinden nörojenik ve hormonal
etkiler gözardı edilir.
İntrakavernöz enjekte edildiklerinde ereksiyon oluşturan
pek çok madde üzerinde deneysel çalışmalar sürmektedir. Bunlardan prostaglandin E-1 (PGE1) (Alprostadil)
ve papaverin hem tanı hem de tedavide kullanılmaktadır. Papaverin test dozu, tahmin edilen patolojiye göre
15-80 mg arasında değişir. Ancak 80 mg’lik doz ilk seferde verilmemeli, yanıt alınamayan olgularda 80 mg’ye
çıkılmalıdır. PGE1’in test dozu 20 μg’dir ve gerek priapizm riski gerekse hepatotoksisitesi papaverine göre
daha düşüktür. Selektif bir α1 ve α2 adrenerjik reseptör
blokörü olan fentolamin bu ilaçlara kombine edildiğinde
erektil yanıt artar.
İntrakavernözal enjeksiyonlar, nörojenik ED ve özellikle spinal travmalı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Sempatik sinir sisteminin etkilendiği nörojenik hastalarda, inhibitör impulslar gelmediğinden priapizm riski
yüksektir.
İntrakavernöz enjeksiyon için, hasta sırtüstü yatırılır ve
penis köküne turnike konulur ve 25 G bir insülin enjektörüyle, proksimale yakın lateral yüzden dik açıyla
korpus kevernozuma girilir. Turnike enjeksiyondan 2
dakika sonra çözülür ve enjeksiyon yerine 2-3 dakika
kompresyon yapılır. Vasküler sistemi normal olanlarda
5-10 dakikada tümesans, 5-30 dakikada rijid ereksiyon
oluşur.
İntrakavernöz enjeksiyon sonrası 10 dakika içerisinde
görülen ve 30 dakika süren rijit bir erektil cevap (penisin bükülememesi), pozitif bir test olarak tanımlanır.
Bir ereksiyonun arteriyel yetmezlik veya veno-oklüzif
disfonksiyonla birlikte olacağı bilindiğinden, böyle bir
pozitif test cevabı fonksiyonel ancak normal olmayan
bir ereksiyonu gösterebilir. Testin sonuçsuz olduğu tüm
diğer vakalarda, penil arterlerin renkli Doppler ultrasonografisi istenmelidir.
4.2.3.2.2.3 Dinamik infüzyon kavernözometri veya kavernözografi (DICC)
4.2.3.2.2.2 Renkli doppler penil ultrasonografi
Farmakokavernosometri, venooklüzif disfonksiyonu
tanımlamada kullanılan primer testtir. Fakat disfonksiyonun tipini ayırt edemez. Özellikle, NPTR’de çap
artımı iyiyken rijiditesi yetersiz olan ya da penil renkli Doppler’de normal arter yanıtına rağmen, maksimal
erektil yanıt fazında diastolik akımın devam ettiği gençlerde çok değerli bilgiler verir.
Daha ileri vasküler tanısal tesler gerekirse dupleks
Doppler ultrasonografi ile kan akım hızı ölçümünü ve
intrakavernözal farmakotesti içeren renkli Doppler ultrasonografi çalışması ED’nin kanıta dayalı değerlendirmesinde kullanılan en ideal ve minimal invaziv testtir.
Yüksek çözünürlüğü (7-10 MHz) gerçek zamanlı ultrasonografi ve renkli Doppler ultrasonografi, uygulayıcısına seçici olarak dorsal ve kavernöz arterleri gözlemeye,
dinamik kan akımı analizlerini uygulamaya olanak tanır.
Penil ultrasonografi, Peyronie plakları, kalsifikasyon,
kalınlaşmış damar duvarı ve intrakavernöz fibrosis gibi
penil anormalliklerin değerlendirilmesinde de yardımcı
olur.
Penil anjiografiyi dupleks Doppler inceleme ile karşılaştıran çalışmaların sonucunda 25 cm/sn değerinden
daha düşük olan doruk sistolik hız (PSV:Peak Systolic
Velocity) değerlerinin daima şiddetli arteriyel hastalığı
gösterdiği bildirilmiştir. Bu değer yaş gruplarına göre 30
cm/sn olarak da değerlendirilebilir. Mayo Klinik serilerinde, anormal pudentdal arteriografisinde anormallik
olan hastalarda 25 cm/sn değerinden düşük PSV’nin
duyarlılığı %100, özgüllüğü %95 olarak bulunmuştur.
Kavernöz arter çapları normal yetişkinlerde, penis proksimalinden ölçüldüğünde, farmakolojik tümesans esnasında (erken ereksiyonun rezistans fazında) 1-1,5 mm
arasında değişir. Daha distalde kavernöz arter çapları
doğal olarak daha da azalır. Tam rijidite esnasında artan
intrakorporeal basıncın (>80 mm Hg) damar duvarına
basısı ile kavernöz arter çapları azalır. Arteriyojenik impotansı olan hastalarda, intraluminal hastalığa bağlı dilatasyon kısıtlanır ve kompliyans kaybı oluşur. Şiddetli
vasküler ED’si olan hastalarda, enjeksiyon sonrası damar çapı nadiren 0,7 mm’yi geçer. Arteriyel yetersizliği
olan hastalarda dilatasyon minimaldir ya da hiç olmaz.
Veno-oklüzif mekanizmadaki yetersizlik, kavernöz arterin dalga formlarına yansır. Enjekte edilen vazodilatöre
mükemmel yanıt alınması (PSV>30-40 cm/sn),na karşın devam eden diyastol sonu akım hızı (EDV) (>5-7
cm/sn), hastada veno-oklusive disfonksiyon şüphesini
artırır.
Rezistans indeks (RI) değeri arteriyel akışa karşı olan
dirence bağlıdır. RI korporeal fizyoloji bağlamında sempatik tonusun flask fazdaki bir fonksiyonudur (intrensek
damar duvarı gerginliği) ve ereksiyonun değişik fazlarında değişen intrakorporeal basıncın bir sonucudur
(komplet düz kas gevşemesi süresince ). EDV ve RI,
venooklüzyonun yeterliliğini değerlendirmede kullanışlı parametrelerdir. RI şu şekilde hesaplanır: RI=PSVEDV/PSV.
Düz kasta tam relaksasyonu sağlamak için 30 mg papaverin+ 1 mg fentolamin ya da papaverin+PGE1+Fento
lamin+Atropin kombinasyonları intrakavernöz enjeksiyon kullanılır. İntrakavernözal basınç 30, 60, 90, 120,
150 mm Hg düzeylerine lineer olarak yükselmelidir.
Ayrıca, infüzyon hızıyla yükselen basınçlar arasında da
yine lineer bir paralellik olmalıdır. Bu paralellik ve lineerite olmuyorsa düz kas gevşemesi yetersizdir. Venöz
rezistansı değerlendirmek için idame dozu, basınç kaybı
ve basınç-volüm yanıtı gibi parametreler kullanılır.
İdame dozu: En önemli parametredir. İntrakavernözal
basıncı 150(120-150) mm Hg düzeyinde tutabilmek için
gereken infüzyon sıvısı düzeyidir. İyi bir kas gevşemesi
sağlandığında bu değer 3 ml/dk’nin üzerindeyse venooklüzif disfonksiyon lehinedir.
Basınç kaybı: İntrakavernözal basınç 150 mm Hg de
sabitlendikten sonra infüzyon kesildiğinde 30 sn’den
daha kısa sürede basınç kaybı oluyorsa venöz yetmezlik
lehinedir.
Basınç-volüm yanıtı: Bu değerin >1 mm Hg/ml olması
normal venooklüzyonu gösterir.
Tam bir düz kas gevşemesi sağlanarak yapılan kavernözometri, belirgin bir venooklüzif disfonksiyon gösteriyorsa, kaçağın yerini saptamak üzere kavernözografi
farmakokavernosografi yapılır. Hastaların çoğunda birden fazla bölgede kaçak vardır. En sık görülen tip derin
dorsal ven ve kavernözal ven kombinasyonudur. DICC
günümüzde rutinde uygulanan bir tanı yöntemi olmaktan çıkmıştır. Dinamik infüzyon kavernözometri ya da
kavernözografi (DICC) sadece vasküler rekonstrüktif
cerrahi için potansiyel aday olarak düşünülen hastalar
için uygulanmalıdır.
4.2.3.2.2.4 Kavernöz arter oklüzyon basıncı
Penis kökünde, iki yan yüzden, bir Doppler probuyla
kavernöz arter pulsasyon akımları kaydedilir. İşleme
kavernözometriyle başlanır. Eski bir tanı yöntemi olan
Penil-Brakial indeks tetkikinin bir modifikasyonu olan
bu tetkikin verdiği bilgi sınırlıdır.
4.2.3.2.2.5 Nükleer görüntüleme
Tc-99m ve işaretli eritrositler kullanılarak yapılan kan
göllenme çalışmaları ya da Xenon-133 Washout çalış-
141
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
maları şeklinde uygulanır. Yaygın kullanım alanı bulamamıştır.
psikiyatrik değerlendirme yapılmalıdır
4.2.3.2.2.6 Anjiografik tetkikler
4.2.4 TEDAVİ
Pudendal ve intrapenil damarların, iliak arter bağlantısına kadar incelenmesi amacıyla selektif olarak yapılabilir. Birlikte intrapenil(intrakavernöz) papaverin verilmesi görüntülerin daha iyi olmasını sağlar. Özellikle pelvik
travmalı hastalarda, izole arteriyel darlık düşünülen
gençlerde ve arteriyel cerrahi onarım düşünüldüğü durumlarda yapılmalıdır. Yaygın aterosklerozu olan ve rekonstrüksiyon düşünülmeyen olgularda yapılmamalıdır.
ED’li olguların tedavi stratejilerindeki öncelikli amaç,
tek başına yakınmayı tedavi etmek değil, hastalığın etiyolojisini bulmak ve mümkünse bunu tedavi etmektir.
4.2.3.2.3 Nörojenik ED değerlendirme testleri
NPTR’nin patolojik çıkması ya da anamnez ve fizik
muayene, nörojenik bir ED’yi düşündürüyorsa çeşitli
nörolojik testlere başvurulabilir. Bu testlerin spesifitesi
düşüktür ve rutinde uygulanmazlar.
Sakral sinirlerin otonomik ve somatik fonksiyonlarının
bozuk olduğunu düşündüren barsak yakınmaları, sfinkter kontrol bozuklukları, dış genital bölgede his kaybı,
ejakülasyon gücünde azalma, predispozan bir hastalık
(DM, alkolizm, nörolojik hastalıklar, travma vb.) yoksa, genital bölgede dokunma, çimdikleme ve vibrasyon
hissini aramak ve bulbokavernöz reflekse bakmak yeterlidir. Bu testler bozuk çıkarsa ya da nörolojik bir hastalık
varsa bir nörolog tarafından daha spesifik testler yapılmalıdır. Bunlardan bazıları şunlardır:
Penil biotesiometri: Penis derisinin vibrasyon hissinin
eşik değerinin hesaplanmasıdır. Afferent duyu siniri n.
dorsalis penis ve somatik sinir n. pudentus hakkında bilgi verir. DM ve alkol nöropatilerinin en erken bulgusu
biotesiometrik bozukluklardır.
Uyarılmış potansiyel testleri (Evoked potentials)
Dorsal sinir iletim hızı: Bu değer normalde 23,5 m/sn
olup, dorsal sinir somatosensöriel refleks arkının sağlamlığını gösterir
Sakral sinir iletim hızı: Bu değer normalde 35 m/sn olup,
pudental motor ve duyusal lezyonu birbirinden ayırır.
Genitoserebral iletim zamanı: Normalde periferik iletim
zamanı 12,4 m/sn, santral iletim zamanı 28,5 m/sn, total
iletim zamanı 40,9 m/sn olup, afferent yolun periferik ve
santral iletim hızlarını verir.
4.2.3.2.4 Psikiyatrik değerlendirme
Uzun dönem devam eden primer ED’li genç hastalar
(<40 yaş) için herhangi bir organik değerlendirmeden
önce yapılacak psikiyatrik değerlendirme yardımcı olabilir. Hastalarda organik sorunlarla birlikte psikojenik
problemler birlikte bulunabilir,bu durumlarda da psikojenik değerlendirmeler için psikolojik testler ve/veya
142
4.2.4.1 Risk Faktörlerinin eşlik ettiği ED’de yaşam tarzı
yönetimi
Yaşam tarzı değişiklikleri ve risk faktörlerinin düzeltilmesi, ED tedavisinde önce veya onunla birlikte gerçekleşmelidir (şekil 3). Yaşam tarzı değişiklikleri sigara
içen, alkol tüketen, keyif verici madde kullanan ya da
sedanter yaşam süren hastalara önerilebilir.
4.2.4.2 Düzeltilebilir ED sebepleri
Yalnızca belli ED türlerinin özgül tedavilerle iyileşme
potansiyeli vardır.
Psikojenik ED: Psikoseksüel tedavi tek başına veya diğer tedavilerle beraber uygulanabilir; ancak zaman alır
ve sonuçları değişkendir.
Genç hastalarda görülen post-travmatik arteriyojenik
ED: Cerrahi penis revaskülarizasyonunun uzun dönem
başarı oranı %60-70’dir. Bu oran çeşitli merkezlerdeki
araştırmalarda % 10-70 arasında değişmektedir. Korporo-veno-oklüzif işlev bozukluğu varlığı revaskülarizasyon için bir kontrendikasyondur.
Hormonal nedenli ED: Testiküler yetmezliğin diğer
endokrinolojik sebepleri dışlandıktan sonra uygulanacak olan testosteron replasman tedavisi etkindir. Prostat kanseri öyküsü olan ve prostatizm semptomları olan
erkeklerde sakıncalıdır. Dijital rektal muayene, serum
PSA ve hematokrit sayımı ile karaciğer ve prostat hastalığı gelişimi takip edilmelidir.
4.2.4.3 İlk basamak tedavi
4.2.4.3.1 Oral farmakoterapi
Günümüzde ED tedavisinde ilk basamak oral farmakoterapidir. Fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enzimi penis kavernöz dokusunda siklik guanozin monofosfatı (cGMP)
hidroliz eder. PDE5İ’ler düz kas relaksasyonu, vazodilatasyon ve penil ereksiyona yol açarak arteriyel kan akımında artışa neden olurlar. Bu grup içinde tüm dünyada
lisans almış olan sildenafil, vardanafil ve tadalafilin yanı
sıra bazı ülkelerde kullanılmakta olan udenafil, lodenafil, avenafil ve mirodenafil yer almaktadır (tablo 8). Bu
ilaçların etkisini göstermesi için cinsel uyarı gerekmektedir.
Sildenafil:
Tablo-9. Fosfodiesteraz tip 5 inhibitörlerinin yan etkileri
Yan etkiler
Sildenafil
Baş ağrısı
%12,8
Flushing
%10,4
Dispepsi
%4,6
Nazal konjesyon
%1,1
Baş dönmesi
%1,2
Görme bozukluğu
%1,9
Sırt ağrısı
Myalji
Piyasaya çıkan ilk PDE5İ’dir. Uygulandıktan 30-60 dakika sonra etkilidir. Ağır bir yağlı öğün emilimini azaltabilir ya da emilim süresini uzatabilir. 25, 50, 100 mg
dozlarda uygulanır. Önerilen başlangıç dozu 50 mg’dir
ve hastanın yanıtı ve yan etkilere göre uyarlanır. Etkinlik 12 saate kadar sürebilir.
Pazarlama öncesi bir doz-yanıt çalışmasında, 24 haftalık
tedaviden sonra, plasebo alan erkeklerde %25 olan iyileşme oranı 25, 50 ve 100 mg sildenafil alan erkeklerde
sırasıyla %56, %77 ve %84 bulunmuştur. Her türlü ED
hasta alt grubunun neredeyse tümünde sildenafilin etkinliği kanıtlanmıştır.
Tadalafil
Uygulandıktan 30 dakika sonra etkindir; fakat zirve
etkinliği yaklaşık 2 saat sonra ortaya çıkar. Etkinlik 36
saat süreyle devam eder. Etkinliği besinlerden etkilenmez. 10 ve 20 mg dozlarda uygulanır. Önerilen başlangıç dozu 10 mg’dir ve hastanın yanıtına ve yan etkilere
göre uyarlanır.
Pazarlama öncesi doz-yanıt çalışmalarında, 12 haftalık
tedaviden sonra, plasebo alanlarda %35 olan ereksiyon
iyileşme oranı 10 mg ve 20 mg tadalafil alan erkeklerde sırasıyla %67 ve %81 olmuştur. Bulgular pazarlama
sonrası çalışmalarda da doğrulanmıştır. Tadalafil ayrıca
tedavisi güç alt gruplarda da ereksiyonu iyileştirmiştir.
Vardenafil
Uygulandıktan 30 dakika sonra etkindir. Yağlı öğün etkisini >%57 azaltır. 5, 10 ve 20 mg dozlarda uygulanır.
Önerilen başlangıç dozu 10 mg’dir ve yanıta ve yan etkilere göre uyarlanır.
Pazarlama öncesindeki doz-yanıt çalışmalarında 12 hafta tedaviden sonra plasebo alan erekeklerde %30 olan
ereksiyon iyileşme oranı 5,10 ve 20 mg vardenafil alan
erkeklerde sırasıyla %66, %76 ve %80 olmuştur. Etkinlik pazarlama sonrası çalışmalarda da doğrulanmıştır.
Vardenafil ayrıca tedavisi güç alt gruplarda da ereksiyonu iyileştirmiştir. Son yıllarda 10 mg sublingual hızlı
emilim formları da piyasaya çıkmıştır.
Farklı PDE5İ’nin seçimi veya tercih edilmesi
Vardenafil
%14,5
%4,1
%12,3
%4,3
%2,3
0
%6,5
%5,7
Tadalafil
%16
%12
%4
%10
%2
<%2
PDE5İ seçimi cinsel birleşme sıklığına (ara sıra kullanım veya düzenli tedavi, haftada 3-4 kez) ve hastanın
ilaçla ilgili kişisel deneyimine bağlıdır. Hastaların bir
ilacın kısa veya uzun etkili olup olmadığını, olası dezavantajlarını ve nasıl kullanıldığını bilmeleri gerekir.
İsteğe bağlı veya kronik PDE5İ kullanımı
PDE5İ ihtiyaç halinde kullanılan bir tedavi olarak piyasaya sürülmesine karşın 2008’de tadalafil 2,5 mg ve
5 mg dozlarda sürekli, her gün kullanım için de ruhsat
almıştır. 12 hafta süreyle 5 ve 10 mg tadalafil günlük
kullanımı ve 24 hafta süreyle 2.5 mg ve 5 mg tadalafil kullanımının değerlendirildiği iki çalışmada, günlük
dozların iyi tolere edildiği ve bunun erektil fonksiyonu
anlamlı derecede iyileştirdiği gösterilmiştir. Diyabetik
hastalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir. Günlük
tadalafil planlı cinsel aktiviteden ziyade spontan cinsel
aktiviteyi veya sık cinsel aktiviteyi tercih eden eşler
için ihtiyaç halinde kullanılan tedavi dozuna alternatif
sağlamaktadır. Günlük alınan doz, doz uyarlama zorunluluğunu ve cinsel aktivitenin zamanlı bağlantılı olması
gereğini ortadan kaldırmaktadır.
Diğer çalışmalarda kronik tadalafil tedavisinin endotel
fonksiyonunu iyileştirdiği ve ilaç kesildikten sonra da
kalıcı etkisi bulunduğunu göstermiştir; ancak ihtiyaç
halinde tedavinin böyle bir etkisi yoktur. Bu saptama tip
2 diyabeti bulunan erkeklerde kronik sildenafil ile yapılan diğer çalışmada da doğrulanmıştır. Tersine, bir diğer
bilimsel çalışmada 10 mg/gün günde tek doz uygulanan
vardenafilin hafif-orta ED bulunan hastalarda ihtiyaç
halinde vardenafil tedavisi ile karşılaştırıldığında, tedavi
kesildikten sonra kalıcı bir etkisi gösterilememiştir.
Yan etkiler ve kardiyovasküler güvenlik
PDE5İ’nin yan etkilerinin birbirleri ile karşılaştırılması
Tablo-9’da gösterilmiştir.
Tüm PDE5İ’nin klinik çalışma ve pazarlama sonrası
verilerinde miyokard infarktüsü oranlarında artış gösterilememiştir. Hiçbir PDE5İ stabil anjinası bulunan erkeklerde efor testi sırasında toplam efor zamanını veya
iskemiye kadar geçen zamanı olumsuz etkilememiştir.
Gerçekte, efor testlerini iyileştirme olasılıkları vardır.
143
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
Şekil-3. ED için tedavi algoritması
ED Tedavisi
“İyileşebilir” ED sebeplerini tanı
ve tedavi et.
Yaşam stili değişikliği ve
risk faktörü düzenlemesi.
Hastaya ve partnerine eğitim ve
danışmanlık sağla.
Hastanın gereksinim ve beklentilerini tanı.
Hastayla birlikte karar ver.
Psikolojik ve medikal tedaviyi birlikte öner.
İntrakavernöz enjeksiyonlar
İntrauretral Alprostadil
Vakum cihazları
PDE5 İnhibitörleri
Tedavinin sonuçlarını değerlendir.
Erektil cevaplar
Yan etkiler
Tedavi memnuniyeti (tatmin)
Yetersiz tedavi sonuçları
Tedavi seçeneklerinin yetersiz kullanımı.
Yeni danışmanlık ve öğretim sağla.
Yeniden dene.
Alternatif veya kombine tedaviyi düşün.
Yetersiz tedavi sonuçları
Penil protez implantasyonu
Nitratların önceden kestirilemeyen hipotansiyon olasılığı nedeniyle tüm PDE5İ ile birlikte kullanımları
kesinlikle kontrendikedir. Organik nitratlar ve PDE5İ
arasındaki etkileşim süresi PDE5İ ve nitrata göre değişmektedir. Bir hastada PDEİ kullanırken anjina gelişirse,
nitrogliserin yerine diğer anti-anjina ilaçları kullanılabilir veya uygun zamanın geçmesi beklenir (sildenafil
veya vardenafil için 24 saat ve tadalafil için 48 saat).
Genelde, PDE5İ’nin yan etki profili, hasta çoklu antihipertansif ajanları almakta iken bile kötüleşmemektedir.
Alfa-bloker etkileşimleri
Tüm PDE5İ’nin alfa-blokerlerle etkileşebileceği ve bazı
koşullarda ortostatik hipotansiyon ortaya çıkabileceği
görülmektedir. Güncel olarak sildenafilin prospektüsünde alfa-bloker aldıktan sonraki 4 saat içinde sildenafil 50
veya 100 mg (25 mg değil) alınmaması konusunda bir
uyarı vardır. Alfa-bloker ile vardenafil kullanımı öneril-
144
memektedir. Ancak, tamsulosin ile birlikte uygulanan
vardenafil klinik olarak önemli hipotansiyon ile ilişkli
bulunmamıştır. Tadalafil, tamsulosin dışındaki alfa-blokerleri alan hastalarda kontrendikedir.
4.2.4.3.2 Vakumlu konstriksiyon cihazları
Bir vakumlu konstriksiyon cihazı (VKC) venöz kanı penise çekmek için penise negatif basınç uygular ve daha
sonra penis kaidesine görülebilir, bir sıkıştırma bandı
uygulaması yoluyla gelen venöz kan peniste kalır. Bu
yöntem yaşlı hastalar için daha kabul edilebilirdir. Cinsel ilişki için tatmin edici ereksiyon olarak tanımlanan
etkinlik %90 gibi yüksek bir orandadır. Tatmin oranları
%27-94 arasında değişmektedir. 2 yıldan sonra uzun dönemli VKC kullanımı %50-64’e düşer ve genelde ilk 3
ayda cihaz terk edilir. Yan etkileri penis ağrısı, uyuşma
ve ejakülasyon gecikmesidir ve hastaların %30’undan
azında ortaya çıkar.
4.2.4.3.3 İkinci basamak tedaviler
Oral ilaçlara yanıt alınamayan vakalara intrakavernöz
enjeksiyonlar önerilebilir. Alprostadil ED’nin intrakavernöz tedavisi için ruhsat alan tek ilaçtır. 5-40 μg
dozlarda intrakavernöz tedavi için en etkin monoterapidir. Ereksiyon 5-15 dakika sonra görülür ve enjekte
edilen doza göre sürer. Etkinlik oranı %70 civarındadır ve enjeksiyonların %94’ünden sonra cinsel aktivite bildirilmiştir. Tatmin oranları hastalarda %87-93,5,
partnerlerde %86-90,3 olarak bildirilmiştir. Tedaviyi
bırakma oranları %41-68 arasında olup çoğu ilk 2-3 ay
arasında olmaktadır. Komplikasyonları arasında penis
ağrısı, uzun süreli ereksiyon, priapiam ve fibrozis yer
almaktadır. İlaç kombinasyonları ile (başlıca alprostad
il+papaverin+fentolamin) etkinlik %90’a kadar çıkabilir. Papaverin kullanıldığında fibrozisin daha sık olduğı
saptanmıştır.
PGE1 yarı-katı pellet olarak intraüretral yoldan uygulanabilir (125-1000 μg). Penis kaidesine yerleştirilen bant
ortaya çıkan sertliği daha da iyileştirir. Klinik başarı oranı intrakavernöz enjeksiyonlardan daha düşüktür; fakat
hastaların %70’i tedaviden memnun veya çok memnun
kalmaktadır. Yan etkileri arasında lokal penil ağrı, baş
dönmesi ve senkop ile üretral kanama yer almaktadır.
Tunika albugineayı geçme zorluğu nedeniyle etkinliği
sınırlı kalmıştır ve artık yaygın olarak kullanılmamaktadır.
4.2.4.3.4 Üçüncü basamak tedaviler (Penil protezler)
Oral farmakoterapiye yanıt ermeyen veya kalıcı çözüm
isteyen hastlarda penil protez implantasyonu düşünülebilir. İki tip protez bulunmaktadır: Bükülebilir (semirijid) ve şişirilebilir (iki veya üç parçalı). Penil protez
implantasyonu ED için en yüksek memnuniyet oranına
sahip tedavi seçeneğidir (%70-87).
Penil protez implantasyonun iki ana komplikasyonu mekanik yetersizlik ve infeksiyondur. İnfeksiyon varlığı
protezin çıkarılmasını, antibiyotik tedavisini ve protezin
6-12 ay sonra tekrar reimplantasyonunu gerektirir.
Okunması önerilen kaynaklar
Priapizm; seksüel uyarı ve orgazm sonrası veya seksüel
uyarı olmaksızın 4 saati aşan tam veya kısmi ereksiyon
şeklinde tanımlanmaktadır. Etyolojide en sık idyopatik
faktörler yer almaktadır. Her yaş grubunda görülebilmekle birlikte en sık 5-10 yaş ve 20-50 yaş arasında
ortaya çıkar. Genç yaş grubunda daha çok orak hücreli
anemi, travma ve maligniteye bağlı ortaya çıkarken ileri yaşlarda daha çok intrakavernozal farmakolojik ajan
kullanımına sekonder olarak gelişmektedir. Ayrıca pek
çok değişik ilaç ve hastalık nadir de olsa priapizme yol
açabilmektedir (Tablo 10). İskemik priapizm, iskemik
olmayan priapizm ve tekrarlayıcı priapizm olmak üzere
üç tipi vardır:
İskemik priapizm (Düşük akımlı veya anoksik priapizm)
En sık görülen priapizm şeklidir. Priapizm epizodlarının
%95’i iskemik priapizm şeklindedir. Ereksiyon sırasında kavernozal düz kas gevşemesi sonucu arteriyel akım
artarken venöz geri dönüş azalır. Daha sonra intrakorporeal basınç ortalama arter basıncını aşar ve arteriyel
kan akımı azalmaya başlar. Devam eden ereksiyonla
birlikte korporal kan akımının oldukça azalmış olması
veya tam olarak durması söz konusudur. Bu durumda
ilerleyici hipoksi, hiperkarbi ve asidozun eşlik ettiği
zaman bağımlı değişiklikler ortaya çıkar. Başlangıçta
ereksiyon ağrısız iken bir süre sonra ağrı ortaya çıkmaya başlar. Ereksiyon devam ettikçe ağrının artması kas
nekrozu ile sonuçlanan doku hipoksisindeki artışa bağlıdır. Acil yaklaşım gerektiren iskemik priapizm tedavi
edilmeden bırakılırsa veya geç tedavi edilirse düz kas
nekrozu ve sonrasında fibrozis gelişir. Bu süreçte TGFbeta’nın önemli rol aldığı düşünülmektedir. Ortaya çıkan ultrastrüktürel değişikliklerin zamanlaması ile ilgili
kesin bir süre olmamakla birlikte interstisyel ödem 12
saat, endotel hasarı 12-24 saat ve kas nekrozu 24-48 saat
sonra gelişir. Oniki saat süren priapizm sonrası erektil
disfonksiyon %44 oranında ortaya çıkarken 24 saatten
fazla süre priapizmde bu oran %90’a kadar çıkmaktadır.
İskemik olmayan priapizm (Yüksek akımlı veya arteriyel priapizm)
Urologic Clinics of North America vol:34; 2007
Korpus kavernozum kan akımının düzensizliği söz
konusudur. İskemik tipten farklı olarak penis tam rijit
değildir ve ağrı da genellikle yoktur. Altta yatan etken
genellikle iyatrojeniktir. Ayrıca konjenital arteriyel malformasyonlar, travma, malignansiler ve idyopatik nedenler de etiyolojide yer almaktadır. Kavernöz yapıda
iskemi olmayacağı için hipoksi, hiperkarbi ve asidoz
durumu ortaya çıkmamaktadır. Genellikle acil girişim
gerektirmediği gibi priapizm atağı sonrasında genellikle
erektil disfonksiyon da gelişmez.
4.3 Priapizm
Tekrarlayıcı priapzim (İntermittant veya stuttering priapizm):
Campbell-Walsh Urology 9th Edition
Anafarta, Arıkan, Bedük Temel Üroloji 4. Baskı
Smith Genel Üroloji 17. Baskı
Hanno, Malkowicz, Wein Üroloji El Kitabı
EAU 2009 Guidelines for Male Sexual Dysfunction: Erectile dysfunction
and premature ejaculation
Türk Üroloji Seminerleri Ağustos; 2010
145
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
Tekrarlayan priapizmin mekanizması net olarak anlaşılamamıştır. Bununla birlikte etiyolojide nörojenik faktörler veya kavernozal endotelyal disregülasyonun rolü
olduğu düşünülmektedir. Bu hastalarda anormal noktürnal penil tümesans paternleri görülebilir. Genellikle
orak hücreli anemide görülür. Orak hücreli anemide
priapizm görülme oranı yaklaşık %35 olup bunların %
72’si tekrarlayan tiptedir. Hem erişkin dönemde hem de
çocukluk çağında ortaya çıkabilmektedir. Tekrarlayan
priapizmde epizodlar genellikle yüksek akımlı (iskemik
olmayan) şekilde ortaya çıktığından sorun oluşturmaz.
Ancak acil tedavi gerektiren ağır iskemik epizodlar gelişebilir. İskemik priapizm geçiren hastalarda da tekrarlayıcı özellik gözlenebilmektedir.
4.3.1 Değerlendirme
Priapizm atağı ile başvuran hastanın değerlendirilmesinde ereksiyon süresi, ağrının varlığı ve şiddeti, daha
önce atak geçirip geçirmediği ve bu ataklar için uygulanmış tedaviler, erektil disfonksiyon varlığı ve bu
nedenle kullandığı ilaçlar, kullandığı başka ilaç ve hormanlar, orak hücreli anemi ve hematolojik bozuklukların varlığı sorgulanmalı ve pelvik, perineal veya penis
travması gözden geçirilmelidir. Penis inspeksiyonu ve
palpasyonu ile penisin görüntüsü (ekimoz vs), ereksiyon
rijiditesi değerlendirilir. Bu değerlendirmede priapizme
yol açan durumun nadir de olsa tümör olabileceği akılda
tutulmalıdır.
Laboratuvar değerlendirmesinde; tam kan sayımı ve
pıhtılaşma testleri öncelikle yapılması gerekenlerdir.
Altta yatan orak hücreli anemi ise söz konusu ise orak
hücreleri değerlendirmek için yayma ve hemoglobin
elektroforezi yapılmalıdır. Lösemi, talasemi veya trombosit anomalileri gibi durumlar göz önünde bulundurulmalıdır. En önemli tetkik korporeal aspirasyonla elde
edilen kanda kan gazı analizini yapmaktır. Bu yaklaşım
iskemik ve iskemik olmayan priapizmin ayırıcı tanısında en önemli testtir. Aspirasyon sırasında kanın rengi ve
yoğunluğunu gözlemek ek bilgi verebilir. Elde edilen
kanın pH’sı, kısmi oksijen ve karbondioksit basıncı belirlenir (Tablo 11).
Priapizmin değerlendirilmesinde penil renkli Doppler
dupleks ultrasonografi (PDDU) ilk tercih edilecek görüntüleme yöntemidir. PDDU ile iskemik priapizmde
penil kan akımı genellikle izlenmez iken iskemik olmayan priapizmde kavernozal arterlerde yüksek kan mevcuttur. PDDU sırasında penis ile birlikte perine ve tüm
penil şaftın değerlendirilmesi önerilir. İskemik priapizm
olgularında atak düzeldikten sonra PDDU ile akımın
sağlandığı kontrol edilebilir.
Penil anjiyografi ise başlangıç değerlendirmede önerilmez ancak embolizasyon planlanan yüksek akımlı priapizmi olan hastalarda tercih edilir.
146
İskemik ve non-iskemik priapizmin ayırıcı tanısında
pratikte çok sık yer almamakla birlikte sintigrafik çalışmalar ve kavernozografi de kullanılabilir. Tc-99m ile
yapılan sintgrafik değerlendirmede radyoaktif farmasötiğin dokuya alınımı fazla ise yüksek akımlı, az ise
düşük akımlı priapizm tanısı koyulur. Kavernozografide
gözlenen venöz staz düşük akımlı tipi, hızlı venöz drenaj ise yüksek akımlı tipi göstermektedir.
Son zamanlarda priapizmin değerlendirilmesinde MR
görüntülemenin yeri olabileceğine dair veriler ortaya
çıkmıştır. Raplph ve ark tarafından medikal ve cerrahi
tedaviye yanıtsız dirençli priapizmi olan (24-720 saat)
50 olgunun değerlendirilmesinde MR kullanılmış ve
elde edilen bulgulara göre penil protez implantasyonu
tercih edilmiştir. Buna göre; korpus kavernozumdaki
düz kas nekrozunun derecesi MR’la belirlenerek definitif tedavi rahatlıkla uygulanabilmektedir. Ek olarak
MR’la priapizme neden olabilecek olası bir metastaz
odağı ve arterio-sinuzoidal fistüller görüntülenebilmektedir.
Priapizm ile başvuran hastada anamnez, fizik inceleme, laboratuvar testleri ve görüntüleme yöntemleri ile
bir yandan etiyoloji aydınlatılmaya çalışılırken diğer
yandan priapizmin tipi yani düşük akımlı veya yüksek
akımlı priapiazm ayırıcı tanısı yapılmalıdır (Tablo 12).
Çünkü bu ayrım tedavi yaklaşımını yönlendirecektir.
4.3.2 Tedavi
Priapizm olgularında hastalığa yol açan primer neden
aydınlatılmaya çalışılmalıdır. Tedavideki hedef ağrıyı
ortadan kaldırmak, ereksiyonu sonlandırmak ve korporeal yapıların oksijensizlikten dolayı hasar görmesini
önlemektir. Bu amaçla en az invaziv teknikten başlayan
basamaklı tedavi yaklaşımı kabul görmektedir(Şekil 4).
4.3.2.1 Medikal tedavi
4.3.2.1.1 İskemik priapizm
Bu olgularda başlangıç tedavisi olarak korpora kavernoza içerisindeki kan aspire edilir. Aspirasyon yöntemi
ile priapizm olgularının %36’sı tedavi edilebilmektedir.
Aspirasyonu takiben soğuk serum fizyolojikle intrakorporeal irrigasyonun etkili olduğu söylense de bunu destekleyen bilgiler oldukça sınırlıdır.
Aspirasyon işleminde penise penoskrotal bölgeye yakın olacak şekilde 19-gauge kelebek iğne, saat 3 veya
9 hizasından batırılır, penis iğnenin hemen altından başparmak ve işaret parmağı arasına sıkıştırılacak şekilde
tutulur. Penis yumuşayıncaya kadar kan aspirasyonu
yapılır. Sonra parmaklar gevşetilip penisin tekrar kanla
olmasına izin verilip tekrar sıkıştırılır ve aspirasyon işlemi tekrar edilir. Aspirasyona artık koyu renkli kanın
Tablo 10. Priapizmin etyolojisi
Alfa-adrenerjik reseptör antagonistleri
Prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin
Antianksiyetikler
Hydroxyzine
Antikoagülanlar
Heparin, warfarin
Antidepresanlar ve antipsikotikler
Trazodone, bupropion, fluoxetine, sertraline, lithium, clozapine, risperidone, olanzapine,
chlorpromazine, thioridazine, phenothiazinler
Anthipertansifler
Hydralazine, guanethidine, propranolol
Uyuşturucu maddeler
Alkol, kokain, marijuana
Genitoüriner nedenler
Travma (pelvik travma, penil fraktür vs), perineal, arteriovenöz veya arteriokavernoz bypass cerrahisi,
üriner retansiyon
Hematolojik hastalıklar
Orak hücre anemisi, lösemi, multipl miyelom, hemodiyaliz, G6PD eksikliği
Hormonlar
Gonadotropin-releasing hormon (hipogonadizm), testosteron
Enfeksiyöz nedenler (toksinler)
Akrep ısırığı , örümcek ısırığı , kuduz, sıtma
Metabolik nedenler
Amiloidoz, Fabry Hastalığı, Gut
Neoplastik hastalıklar (metastatik veya lokal invazyon)
Prostat, üretra, testis, mesane, rektum, akciğer, böbrek
Nörojenik nedenler
Sifiliz, spinal kord yaralanması, kauda equina kompresyonu, otonom nöropati, lumbar disk herniasyonu,
spinal stenoz, serebral vaskülar yaralanma, beyin tümörü, spinal anestezi
Vazoaktif erektil ajanlar
Papaverin, Fentolamin, Prostaglandin E1, PDE5 inhibitörleri
gelmediği, parlak kırmızı renkli kanın geldiği ana kadar
devam edilir.
Korporal aspirasyon başarılı olmazsa α-adrenerjik ajan
enjeksiyonu veya irrigasyonu işlemine geçilir. Aspirasyonu takiben intrakavernöz sempatomimetik ajan
enjeksiyonu 2003 AUA Rehber Paneli’nde önerilmektedir. Sempatomimetik ilaçlar kavernöz düz kaslarında
kontraksiyon yaparlar. Laboratuvar ortamında yapılan
deneyde korporal kasların bulunduğu çevrede yeterli
oksijenasyon ve normal pH varsa fenilefrine karşı doz
bağımlı kontraksiyon cevabı alınmaktadır. İnsanlarda
ereksiyonun 6. saatinden sonra korporal çevrede zamana bağlı değişiklikler ortaya çıkmaktadır. Hayvan modellerinde iskemik priapizmde progresif asidoz, hipoksi
ve glukopeni ile birlikte düz kas kontraksiyonunda bozulmalar meydana gelmektedir. Uzamış priapizmli hastaların korpus kavernozum örnekleri in vitro yüksek doz
fenilefrine kontraksiyon cevabı vermemektedir.
Fenilefrin, α reseptörler üzerinde etkisi (inotropik,
kronotropik kardiyak etkiler) olmayan selektif α1adrenerjik reseptör agonistidir. AUA’nın mutabakatla
önerdiği bir ajandır (Fenilefrin yoksa etilefrin, efedrin,
epinefrin, norepinefrin, meteraminol).
Fenilefrin 200μg/mL olacak şekilde serum fizyolojikle sulandırılır. Bundan 0,5-1ml, 5-10dk aralıklı olarak
maksimum doz 1mg olacak şekilde intrakavernöz olarak
uygulanır. Enjeksiyonlar arasında aspirasyon yapılarak
penis distal kısmının boşalması sağlanır. Takiben fenilefrin enjeksiyonu yapılıp penisin tekrar kanla dolmasına izin verilir.
Sempatomimetik ajan tedavisinde ajanın fazla miktarda
ve çok hızlı olarak verilmesi durumunda komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Başağrısı, akut hipertansiyon, refleks bradikardi, çarpıntı, terleme ve aritmiler görülebilir. Kardiyovasküler hastalığı bulunanlarda işlemin kan
basıncı ve kardiyak monitörizasyon altında yapılması ve
bir süre takip edilmesi önerilir.
Hangi sempatomimetik kullanılırsa kullanılsın ilacın
hazırlanış ve doz protokolüne azami dikkat gösterilmesi
hayati önem taşımaktadır.
Orak hücreli anemiye bağlı iskemik priapizm olgularında klasik tedavi analjezik, hidrasyon, oksijen, bikarbonat ve kan transfüzyonudur. Bununla beraber sistemik
tedavi tek başına yeterli olamamaktadır. Korporal aspirasyon ve intrakavernöz sempatomimetik ajan enjeksiyonu ile yüksek başarı oranları bildirilmiştir.
147
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
Tablo 11. Kan gazı değerleri
Normal arteryel kan
Normal miks venöz kan
İskemik priapizm*
PO2(mmHg)
PCO2 (mmHg)
pH
>90
40
<30
<40
50
>60
7,40
7,35
<7,25
*İlk korporal aspirat
4.3.1.1.2 Stuttering priapizm
Stuttering pripizm (SP) atakları 4 saatten kısa sürse de
sayı ve süre olarak arttığında major iskemik priapizm
etkisi yapabilir. Düşük dozda oral α adrenerjik ajan kullanımının yararlı olduğu ileri sürülmektedir. Orak hücreli anemisi olanlarda meydana gelen SP ataklarında da
α adrenerjik ajan tedavisi etkili olabilmektedir. Yine bu
hastalarda priapizm atağı başlamadan fosfodiesteraz tip
5 (PD5) inhibitörlerinin kullanılmaya başlanması rekürren priapizm ataklarını azaltmaktadır.
Penis ereksiyon mekanizmasındaki androjenik etkiler
düşünülerek SP’de gonadotropin-salgılayıcı hormon
agonistleri ve antiandrojenlerin kullanılması düşünülmüştür. Bu ajanların SP’de kullanımı ile ilgili plasebo
kontrollü klinik çalışmalar yoktur. Hormonal ajanların
seksüel gelişimini tamamlamış, erişkin yapısına kavuşmuş kişilerde kullanılması gerekir. Kullanımı halinde
seksüel disfonksiyon, jinekomasti, sıcak basmaları, infertilite gibi etkilerinin olabileceği bilinmelidir.
4.3.2.2 Cerrahi tedavi
4.3.2.2.1 İskemik priapizm
Penis aspirasyonları ve sempatomimetik ajan enjeksiyonlarına rağmen priapizm devam ediyorsa, hastaya
sempatomimetik ajan verilemiyorsa cerrahi tedavi yöntemlerini kullanmak gerekmektedir.
4.3.2.2.1.1 Şant ameliyatları
İskemik priapizm süresi uzadıkça ereksiyon kaybı gelişme riski de artmaktadır. Uluslararası Seksüel Tıp
Standartları Komitesi Birliği 72 saatte kadar olan iskemik priapizm olgularında şant ameliyatlarının yapılabileceğini bildirmektedir. Şant ameliyatlarında venöz
obstrüksiyonun giderilerek penis kan sirkülasyonunun
başlatılması, böylelikle kavernöz düz kas dokusunun
Tablo 12. Priapizm ayırıcı tanısında temel özellikler
İskemik priapizm
Penil şaft
Ağrılı
Glans
Yumuşak
Aspirasyon materyali
Koyu
pH
Asidotik
pO2
Düşük
Doppler dupleks ultrasonografi
↓arteryel akım
148
oksijenizasyonunun sağlanması amaçlanır. Bunun için
penis distalinden başlayıp sırası ile korpora kavernozaglans penis, korpora kavernoza-korpus spongiozum
veya korpora kavernoza-dorsal penil/safen ven arasında
fistül oluşturma seçenekleri vardır. Perkütan yolla distal
şant oluşturulması, teknik olarak kolay olması ve lokal
anestezi altında uygulanabilirliği ile ilk seçenek olarak
önerilir. Distal penil girişimlerden ilk akla gelen Winter
şantıdır (Şekil 5). Geniş çaplı bir biyopsi iğnesi ile glans
penisten perkütan yolla korpus kavernozuma doğru bir
veya birkaç kez girilmesi şeklinde yapılır. Aynı işlem
11 numara bistüri kullanılarak yapılırsa Ebbehoj perkütan kavernozoglandüler şant yapılmış olur (Şekil 6). 10
numara bistüri glanstan korpus kavernozum içerisine
batırıp 90o rotasyon yapıp çekildiğinde ise T şant yapılmış olur. Tek taraflı uygulamadan sonra penis 15 dakika
kadar flask halde kalmıyorsa veya tekrar rijid hale geliyorsa T şant işlemi karşı korpus kavernozuma da uygulanır. İskemik priapizm süresi 36 saatin üzerindeyse
derhal bilateral T şant açılıp 20Fr dilatatörün açılan fistül traktüsünden korpus kavernozum içerisine kruslara
doğru itilmesi önerilir. Bunun yerine glansa yapılan 2
cm’lik transvers bir kesiden korpus kavernozuma ulaşılıp küçük bir tunika albuginea parçasının eksize edilip
takiben glansın sütüre edildiği Al-Ghorab korporoglandüler şant işleminin bir modifikasyonu olan “korporal
snake” manevrası tercih edilebilir. Bu teknikte, genel
anestezi altında glans dorsalinde 2 cm’lik kesi yapılıp
korpus kavernozumların distal kısımları askıya alınarak
insizyonyapılır. Deoksijene kan boşaltılıp her iki korpus
kavernozum 7/8 hegar bujisiyle buradan birkaç cm ilerisine kadar dilate edilerek kan ve pıhtının boşaltılması
sağlanır. Penis, yapılan manuel kompresyon ile flask
hale getirilip glans sütüre edilir. Üretral kateter takılıp,
çok hafif olacak şekilde penis kompresyonu yapılır.
İskemik priapizm cerrahi tedavisinde başarıyı getiren
faktörler; pıhtının boşaltılması, kavernöz kan akışının
yeniden başlaması ve oluşturulan şantın iyi çalışması-
Noniskemik priapizm
Rahatsızlık hissi
Sert
Berrak kırmızı
Normal
Normal
↑arteryel akım
Öykü ve Fizik muayene
Priapizm
Altta yatan sebebin tedavisi
Doppler USG ve/veya
Kavernöz kan gazı
İskemik
İskemik değil
Aspirasyon+/- irrigasyon
İntrakavernöz
sempatomimetikler
Gözlem
DÜZELME
Distal şant
Arteriyografi,
Embolizasyon
Cerrahi ligasyon
Proksimal şant
Şekil 4. Priapizmde tedavi akış şeması.
dır. Şantın iyi çalıştığı gelen kanın parlak kırmızı renkli
olmasından, intrakavernöz basıncın düşmesinden, peniste detumesans olmasından ve renkli penil Doppler
ultrasonda kavernöz arter kan akımının yeniden başlamasından anlaşılabilir. Şant işlemlerinde görülen
komplikasyonlar; peniste ödem, hematom, enfeksiyon,
üretral fistül, peniste nekroz ve pulmoner emboli olarak
bildirilmektedir.
Distal şant teknikleri yetersiz kaldığında alternatif
proksimal şant prosedürleri uygulanır. Bunlardan Quackles şant tekniğinde transskrotal veya transperineal
yaklaşımla korpus kavernozum ve korpus spongiozum
üzerinde açılan pencereler birbirlerine anastomoz edilir
(Şekil 7). Bu işlem iki taraflı yapılacaksa, üretra darlığı oluşumunu önlemek için karşı taraf şantı ilk yapılan
taraftan 1cm kadar farklı bir seviyeden yapılmalıdır.
İşlemin tek veya iki taraflı yapılmasının avantajı hususunda karşılaştırmalı çalışma yoktur. Korpus kavernozum-korpus spongiozum şantlarında üretral yaralanma
riski olduğu unutulmamalıdır. Grayhack tekniğinde ise
safen ven, korpus kavernozumda açılan bir pencereye uç
yan anastomoz edilir (Şekil 8). Alternatif olarak distal
kısmı bağlanan derin dorsal penil venin proksimal ucu,
korpus kavernozum üzerinde açılan pencereye uç yan
olarak da anastomoz edilebilir (Barry şantı) (Şekil 9).
İskemik priapizmde ven anastomozlarının sonuçlarını
birbirleriyle karşılaştıran çalışmalar yoktur. Safenofemoral ven trombozu ve pulmoner emboli yönünden
ciddi risk olduğu bildirilmektedir.
İskemik priapizm tedavi edilmediğinde korpus kavernozumda fibrozis, penis boyunda kısalma ve erektil
disfonksiyon gelişmektedir. Böyle olgularda penis protezinin konmasının güçleştiği bilinmektedir. Bazı araştırmacılar sempatomimetik tedavi ve şant tedavilerine
cevap vermeyen iskemik priapizm olgularında henüz
korporal fibrozis ve penis boyunda kısalma olmadan
erken protez implantasyonunun yapılmasını önermektedirler. Protezin medikal tedaviden, açık distal veya
proksimal şant opeasyonundan sonra mı konulacağı hususu tartışmalı olmakla beraber MRI’da veya kavernöz
biyopsisinde kavernöz trombüs ve düz kas nekrozu ile
uyumlu bulguları olanlarda penil protezin konulması
düşünülebilir. Bu olgularda protez enfeksiyonları ve
revizyon oranları daha yüksek olabilmektedir.
4.3.2.2.1.2 Arteriyel (Yüksek akımlı-iskemik olmayan)
priapizmde girişimsel anjiyografi
149
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
Şekil 5. Winter Şantı.
Şekil 6. Ebbehoj kavernozoglandüler şant.
Arteriyel priapizm dokularda oksijenasyon problemi
yaratmadığı için acil bir durum olarak kabul edilmez.
Konservatif tedavi ile düzelme ve spontan rezolüsyon
oranları %62’leri bulmaktadır. Bu olgularda başlangıçta -özellikle çocuklarda- yakın gözlem önerilmektedir.
Buz uygulaması/ ilgili bölge veya perineye kompresyon
yapılması gibi konservatif tedaviler uygulanabilir. Tedavide korporal aspirasyon ve sempatomimetik enjeksiyonunun yeri yoktur. Hemen tedavi olmayı talep eden
hastalarda selektif arteriyel embolizasyon yapılmaktadır. İlk embolizasyon girişiminden sonra nüks oranı
%40’ları bulabilmektedir. Embolizasyonun en önemli
yan etkisi erektil disfonsiyon gelişebilmesidir.
shunt in the treatment of priapism. J Urol 1972;108:97-100.
4.3.2.2.1.3 Arteriyel priapizm
Konservatif tedavi veya embolizasyonu istemeyen hastalarda, risk ve faydaları iyice anlatılmak kaydıyla fistülün ligasyonu önerilebilecek tedavi yöntemidir. Girişimin sinüzoidlerde meydana gelen fistülün psödokapsül
oluşturmasından sonra Dopper ultrason eşliğinde yapılması önerilir.
Okunması önerilen kaynaklar
Brant WO, Bella AJ, Garcia MM, Tantiwongse K, Lue TF. Priapism: Etiology,
diagnosis and management. AUA Update Series 2006;25: Lesson 11.
Winter CC. Cure of idiopathic priapism:New procedure for creating fistula
between glans penis and corpora cavernosa. Urology 1976;8:389-91.
Ebbehoj J. A new operation for priapism. Scand J Plast Reconstr Surg
1974;8:241-2.
Brant WO, Garcia MM, Bella AJ, Chi T, Lue TF. T-Shaped Shunt and
Intracavernous Tunneling for Prolonged Ischemic Priapism. J Urol
2009;181:1699-705.
Burnett A, Pierorazio P. Corporal “Snake” Maneuver:Corporoglanular
Shunt Surgical Modification for Ischemic Priapism. J Sex Med
2009;6:1171-6.
Quackles R. Treatment of a case of priapism by cavernospongious anastomosis. Acta Urol Belg 1964;32:5-13.
Sacher EC, Sayegh E, Frensilli F, Crum P,Akers R. Cavernospongiosum
150
Grayhack JT, McCullough W, O’Conor VJ Jr. and Trippel O.Venous bypass
to control priapism. Invest Urol 1964;1:509-13.
Barry JM. Priapism:treatment with corpus cavernosum to dorsal vein of
penis shunts. J Urol 1976;116:754-6.
Broderick GA, Kadioglu A, Bivalacqua TJ, Ghanem H, Nehra A, Shamloul R.
Priapism: Pthogenesis, Epdemiology and Management. J Sex Med 2010;
7:476-500
Pohl J, Kleinhans G. Priapism: A three-phase cocept of management
according to etiology and prognosis. Br J Urol 1986; 58:113-118.
Lue TF. Physiology of penile erection and pathophysiology of erectile
dysfunction and priapism. In Walsh PC, Retik AB, Vaughann DE Jr, Wein
AJ, Kavoussi AR, Novick Ac, eds. Campbell’s Urology, 8th edn, WB Saunders, Philadelphia, 2002; pp 1610-96.
Broderick GA, Haraway R. Pharmacologic erection: time dependent changes in the corporal environment. Int J Impot Res 1994; 6:9-16.
Ul-Hasan M, El-Sakka AI, Lee C, Yen TS, Dahiya R, Lue TF: Expression
of TGF-beta mRNA and ultrastructure alterationsin pharmacologically
induced prolonged penile erection in the canine model. J Urol 1998;
160:2263-2266.
Pryor JP. Priapism. In Whitfield HN, Hendry WF, Kirby RS, Duckett JW
(eds). Textbook of Genitourinary Surgery. 2nd ed 1998: 1384-1389.
Blackwell, Oxford.
Adeyoju AB, Olujohungbe ABK, Morris J, Yardu-mian A, Bareford D, Akenova A, Akinyanju O, Cinkoti K, O’Reilly PH. Priapism in sicle cell disease:
incidence, risk factors and complications- an international study. BJU Int
2002; 90:898-902.
Hashmat AI, Raju S, Singh I, Macchia RJ. 99mTc penile scan: An investigative modality in priapism. Urol Radiol 1989;11:58-60.
Bruhlmann W, Pouliadis G, Hauri D, Zollikofer C: A new concept of priapism based on the results of arteriography and cavernosography. Urol
Radiol 1983; 5:31-36
Ralph DJ, Graffa G, Muneer A, Freeman A, Rees R, Christopher AN. The
immediate insertion of penile prosthesis for acute ischaemic priapism.
Eur Urol 2009; 56:1033-1008
Muneer A, Minhas M, Arya D, Ralph DJ. Stuttering priapism-a review of
the therapeutic options. Int j ClinPract, 2008;62:1265-1270
4.4 Prematür ejakülasyon
Şekil 7. Quackles şantı
4.4.1 Tanım
Prematür ejakülasyon (PE), özellikle ülkemizde en sık
karşılaşılan cinsel sorunlardan birisidir. Esas olarak
kişinin kendisinin ve partnerinin tercih ettiğinden daha
kısa bir süre içerisinde ejakülasyonun gerçekleşmesidir.
Ancak gerçek anlamda tarifi kişiden kişiye ve partnere
göre değişebilen bir durum olduğundan tam tanımlanması aslında çok zor olan bir durumdur. Kısa sürede
boşalma yaşayan bir bireyin partneri ile bir sorunu olmayabildiği gibi, normal kabul edilebilecek bir sürede
boşalmayı kontrol edebilen bir erkeğin partneri ile ilgili
beklenti ve sorunları erken boşalma sorunu olarak karşımıza çıkabilmektedir.
Masters ve Johnson, prematür ejakülasyonu, cinsel bir-
Şekil 8. Grayhack şant tekniği.
Kavernozo-safenöz şant.
leşmelerin en az %50’sinde erkeğin partneri orgazma
ulaşmadan ejakülasyonu olarak tanımlamışlardır. Ancak bu tanımlama kişiden kişiye ve partnerden partnere
değişiklikler içerdiğinden ve karşıdaki partnerin de orgazm sorunu olmadığı varsayımını içerdiğinden tanım
olarak yetersiz kalmaktadır. Godpodinoff, bunu açıklamak için global veya duruma bağlı olma üzere iki farklı
prematür ejakülasyon tipi olduğunu belirtmiştir. Global ,
tüm cinsel denemelerde ortam veya partnerden bağımsız
olarak şikayetin yaşanması, duruma bağlı ise bazı durumlarda ve bazı kişilerle yaşanan erken boşalma olarak
tanımlanmaktadır.
Prematür ejakülasyon ile tanımlardan en sık kullanılanı
DSM- IV de yer alan tanımdır. Burada 3 önemli komponentin birlikte bulunmasının ‘prematür ejakülasyon’
tanımı için gerekli olduğu bildirilmiştir 1) Sürekli ve yineleyici bir biçimde, çok az bir cinsel uyarılma ile, kişinin iradesi dışında, vajinaya girme öncesi, girer girmez
ya da hemen sonra ejakülasyonun olması 2) belirgin
stres ve kişiler arası sorunlara yol açması 3) dış etkenlere bağlı olmaması. Tüm daha önceki tanımlamalarda
olduğu gibi DSM-IV tanımlamasında da subjektivite ön
plana çıkmaktadır.
Objektif olarak boşalma süresinin ne olması gerektiği
ile ilgili son yıllarda kullanılan en önemli kriter IELT (
intravajinal latency time- vajinaya girişden vajina içerisine boşalmaya kadar geçen süre) olarak kabul edilmektedir. Bunun ölçümünde kronometre kullanılmaktadır.
Mevcut veriler 18-30 yaş grubu için IELT süresini 6,5
dakika olarak göstermektedir. Standart sapmalar hesaplandığında prematür ejakülasyon tanısı için bu sürenin 2
dakikanın altında olması kabul edilmektedir.
Şekil 9. Barry şantı. Derin dorsal penil venin korpus
kavernozuma anastomozu.
4.4.2 Epidemiyoloji
Veriler bildirilen PE sıklıklarının, erektil disfonksiyondan farklı olarak yaştan bağımsız olduğunu göstermek-
151
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
tedir. Yazıların çoğundaki ortak görüşlerden birisi de
aslında tam anlamı ile başarılı bir tedavi seçeneği konusundaki belirsizlikler ve bununla birlikte olan utanma
duygusu nedeni ile hastaların çoğunlukla doktorlarına
bu konuda başvurmadıkları yönündedir.
Ulusal Sağlık ve Sosyal Hayat Araştırması (National
Health and Social Life Survery- NHSLS) yaştan bağımsız olarak prematür ejakülasyon sıklığını %30 olarak
bildirmiştir. Ülkemizde Türk Androloji Derneği’nin
yaptığı bir kesitsel gözlem araştırmasında prematür
ejakülasyon sıklığının %20 olduğu bildirilmiştir. Çeşitli
Avrupa ülkeleri, Hindistan’da yapılan araştırmalarda da
benzer oranlara rastlanmıştır.
Irklar arası muhteme farklılıklar konusunda tekrarlanabilir araştırmalar olmasa da, çeşitli farklılıkların olabileceği konusunda araştırmalar bulunmaktadır. Carson ve
ark., 2003’de yaptıkları bir araştırmada, erektil disfonksiyonu olmayan Hispanik kökenlilerin Afro-Amerikan
kökenliler ve beyaz ırklara göre ejakülasyon sorunlarının daha fazla olduğunu bildirmiştir.
Ülkemizdeki detaylı araştırmada, prematür ejakülasyon
sorunu olanlarda eğitim durumu konusunda da ilginç
veriler bildirmiştir. Buna göre üniversite mezunlarında
oran, %36 iken ilkokul ve lise mezunlarında bu oran
%60’a çıkmaktadır.
4.4.3 Patofizyoloji:
PE’nin psikolojik bir sorun olduğu kabul edilmektedir
ve erkek üreme organları veya sinir sisteminde bir patoloji ile ilişkilendirilmemiştir. Her iki partner de uyarı
sorunu yaşayabilir ve hem duygusal hem de fiziksel olarak tatminsizlik yaşarlar.
Evrimsel açıdan bakıldığında, mantık erkeğin dişiyi döllemesinde erken boşalmanın geç olanlara göre daha iyi
olması gerektiğini göstermektedir. Hızlı boşalan bir erkeğin genlerini sonraki jenerasyonlara aktarması da bu
durumda daha yüksek orandadır. İlkel insanlarda partnerini yeteri kadar hızlı dölleyemeyen bir erkek rakibi
tarafından itilip hatta öldürülebilir. Bu da genetik olarak
erken boşalmanın genlerimizde daha fazla kodlanmasının açıklaması olabilir.
Psikolojik teori sıklıkla kabul edilen kavramdır. Buna
göre iki önemli faktör bulunmaktadır. Birincisi puberte ve erken yaşlarda masturbasyon veya cinsel aktivite
sırasında yakalanma korkusu ile erkekler erken boşalmaya programlanmışlardır ve bu durumun ilerideki
yaşlardaki evlilik hayatında veya uzun süreli ilişkilerde
normalleşme süreci oldukça zorludur. İkinci bir teori
ise bayanlardaki uyarılma ve orgazm sürelerinin uzun
olması üzerinedir. Bu durumda partnerin interkors öncesinde uyarılmasının üzerinde durmaktadır.
152
Sinir ileti ve latens süreleri, hormon profilleri gibi farklı
fizyolojik parametreler üzerine yapılan araştırmalarda
da erken boşalma şikayeti olanlar ve olmayanlar arasında farklılıklar bildirilmiştir. Bazı erkelerde hipereksitabilite ve genital organların aşısı duyarlılığının sempatik
yolların down-regülasyonunu ve dolayısı ile de orgazm
gecikmesini engellediği bildirilmiştir.
Son zamanlarda orgazm patofizyolojisinde lumbar spinal kord içerisindeki bir grup sinirin varlığı gösterilmiştir. Bu sinir bölgesi beyindeki uyarıcı ve inhibitör
dopaminerjik yolaklar ile bağlantılıdır. Bu yolakların
aydınlatılması günümüzdeki ilaç geliştirilme çalışmalarının da ana hedefi olmaktadır. Testosteron seviyelerinin
yüksek olmasının da erken boşalan erkeklerde daha sık
görüldüğü yine bir başka bilgidir. Ancak bu konuda tedaviyi yönlendirecek bir yaklaşım ortaya konmamıştır.
4.4.4 Değerlendirme
Herhangi bir tıbbi sorunu olmayan bireylerde erken
boşalma tedavisini yönlendirecek veya değiştirecek
herhangi bir laboratuar testi bulunmamaktadır. Eğer eş
zamanlı erektil disfonksiyon da mevcut ise o zaman
testosteron (total ve serbest) ve prolaktin seviyelerinin
incelenmesi gerekebilir.
Depresyon veya diğer psikolojik faktörlerin değerlendirilmesi için çeşitli genel ölçekler kullanılabilir. Ancak
yine de tedavi yönlendirilmesi açısından bu aşamada
psikiyatrik destek alınması gereklidir.
Deneysel olarak sinir-ileti araştırmaları, hipofiz-hipotalamik aks incelemesi yapılması gibi farklı yaklaşımlar
bulunmakla beraber bunların sadece araştırma amaçlı
deneysel olduğunun bilinmesi gerekmektedir.
4.4.5. Tedavi
Prematür ejakülasyon tedavisinde farklı yaklaşım seçenekleri bulunmaktadır. Burada esas olan partneri de
tedavi sürecinin içerisine mümkün olduğu kadar dahil
etmektir. Basamaklı olarak tedaviyi özetlediğimizde:
1. Erkeğin üzerindeki performans baskısının giderilmesi
gerekir:
1. İlişki denendiğinde erken boşalma olduğu için ilk
tedavi başarısı elde edilene kadar cinsel birleşmeden
sakınılması gerekmektedir. İnterkors dışındaki birlikteliklerle ilişkinin devamı sağlanmalıdır.
2. Eğer daha ön sevişme veya cinsel uyarı sırasında ejakülasyon oluyorsa bunların tedavisinde psikolojik destek tedavisi alınmasında fayda vardır.
2. Master ve Johnson tarafından ileri sürülen seks terapisi yöntemleri hastalara ve partnerlerine öğretilmeli-
dir. Bunlar arasında dur-başla tekniği, sık-bekle tekniği
sayılabilir. Burada esas erkeğin boşalma hissini hissetmesini ve bunu kontrol etmesini sağlamaktır. Elle uyarı
başlatılır, erkek boşalma hissini hissettiği anda durulur
ve penis glansın altında sıkıca sıkılarak hissin geçmesi
beklenir. Bu işlem her seferinde enaz 10 kez tekrarlanır. Koitusa bu egzersizi hasta kendisi yapabilir duruma
geldikten sonra izin verilir. Benzer bir yaklaşım koitus
için de yapılır. Bu durum hem partner hem erkek için
orgazmı daha kaliteli kılar.
santral opioid etkisi yanı sıra seratonin ve norepinefrin
geri emilimini de inhibe etmektedir. Sinaptik düzeyde
seratonin ve norepinefrin seviyelerinin arttırılmasının
erken boşalma tedavisinde etkin olacağı varsayılmaktadır. Salem ve arkadaşları 2008 yılında plasebo ile karşılaştırıldığında tramadolun ejakülasyona kadar geçen süreyi arttırırken, cinsel birleşme memnuniyetini iyi tolere
edilebilir bir şekilde sağladığını bildirmiştir.
3. Eğer erkek genç ve ereksiyon sorunu yok ise o zaman koitus öncesi boşalmış olması da erken boşalma
tedavisinde etkin bir yaklaşım olabilmektedir. Daha ileri
yaştakilerde bu çok etkin olmayabilir çünkü refrakter
period uzamıştır.
Waldinger M.D., Berendsen H.H., Blok B.F., et al. Premature Ejaculation
and Serotonergic Anti-Depressants - Induced Delayed Ejaculation: The
Involvement of the Serotenergic SystemBehavioural Brains Res. 1998
92(2):111-118
4. Erken boşalma tedavisinde en etkin tedavi yöntemi
farmakolojik tedavilerdir. Bunlar tek başlarına ve daha
kalıcı etki için seks terapisi ile birlikte kullanıldığında
anlamlı düzelmeler sağlanabilmektedir.
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders. 4th ed. Washington, DC: APA Press; 1994.
a. En sık kullanılan ilaç grubu seratonin- gerialınım inhibitörleridir ( SSRI). Bu aslında ilacın bir yan etkisidir
ancak hem seratonin üzerinden boşalma geciktirilirken
hem de anksiyete giderici etkileri ile destek de olabilmektedir. Ancak bu ilaç grubunun kullanılmasında dikkat edilmesi gereken en önemli nokta ilacın ancak kronik kullanımında etkin olduğu ve etkinin başlaması için
ise enaz 10 günlük bir yükleme sürecinin olması gerektiğidir. Ayrıca bazı durumlarda uygun SSRI seçilmediğinde hastalarda cinsel isteksizlik belirtileri de olabilmektedir. Özellikle ED olgularında cinsel fonksiyon yan etkisi
düşük olan bupropion veya venlafaksin tercih edilmelidir. SSRI yapısında olan prematür ejakülasyon tedavisi
için onayı olan tek ilaç dapoksetin dir. Bunun dışındaki
SSRI grubu ilaçlar off-label kullanılmaktadır. Dapoksetini diğer SSRI grubu ilaçlardan ayıran en önemli özellik
kısa etkili ve ihtiyaç durumunda ( on-demand) kullanılır
durumda olmasıdır. Bu şekilde ilacın etkili olması için
diğer SSRI grubundakiler gibi 10 günlük bir bekleme
süresi gerekmemektedir ,Dapoksetinin yan etki profili
diğer SSRı grubundaki ilaçlardan faklı değildir.
Waldinger MD, Zwinderman AH, Olivier B, Schweitzer DH (2005). “Proposal for a definition of lifelong premature ejaculation based on epidemiological stopwatch data”. The journal of sexual medicine 2 (4): 498–507
b. SSRI- benzeri etkileri olan bazı trisiklik antidepresanlarda da (TCA) benzer etkiler görülebilmektedir .
c. Lokal anestezik içeren krem/sprey kullanımı da sık
tercih edilen yöntemlerden birisi olmasına karşın aslında kullanımı o kadar da kolay değildir. Bu yöntemin
kullanımında erkek krem kullandıktan sonra prezervatif
de kullanmak durumundadır. Aksi durumda anestezik
madde bayan partneri de etkilediğinden partnerde sorunlar yaşanabilmektedir. ,
d. Opioid analjezikler de prematür ejakülasyon tedavisinde etkili olabilmektedir. Bu konuda en fazla bilgi
tramadol konusunda bulunmaktadır. Tramadol zayof
Okunması önerilen kaynaklar
Godpodinoff M.L. Premature Ejaculation: Clinical Subgroups and Etiology
Journal of Sex and Marital Therapy 1989; 15(2):130-134
Waldinger MD, Quinn P, Dilleen M, Mundayat R, Schweitzer DH, Boolell
M (2005). “A multinational population survey of intravaginal ejaculation
latency time”. The journal of sexual medicine 2 (4): 492–7
Laumann EO, Paik A, Rosen RC. Sexual dysfunction in the united statesprevalence and predictors. JAMA. 1999;281(6):537-544
Serefoglu, E. C., Yaman, O., Cayan, S., Asci, R., Orhan, I., Usta, M. F., Ekmekcioglu, O., Kendirci, M., Semerci, B. and Kadioglu, A. (2011), Prevalence of the Complaint of Ejaculating Prematurely and the Four Premature
Ejaculation Syndromes: Results from the Turkish Society of Andrology
Sexual Health Survey. Journal of Sexual Medicine, 8: 540–548
Verma KK, Khaitan BK, Singh OP. The frequency of sexual dysfunctions in
patients attending a sex therapy clinic in north India. Arch Sex Behav. Jun
1998;27(3):309-14
Giuliano F, Patrick DL, Porst H, La Pera G, Kokoszka A, Merchant S, et al.
Premature ejaculation: results from a five-country European observational study. Eur Urol. May 2008;53(5):1048-57
Frewen A, Rapee RM, Bowden P, Lagios K. Regional differences in men
attending a sexual health clinic in Sydney for premature ejaculation. J Sex
Med. Nov 2007;4(6):1733-8.
Buvat J. Pathophysiology of premature ejaculation. J Sex Med. Oct 2011;8
Suppl 4:316-27
Peeters M, Giuliano F. Central neurophysiology and dopanergic control of
ejaculation. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32(3):438-53.
Corona G, Jannini EA, Mannucci E et al. Different testosterone levels are
associated with ejaculatory dysfunction. J Sex Med. August 2008;8:19918
Kilic S, Ergin H, Baydinc YC. Venlafaxine extended release for the
treatment of patients with premature ejaculation: a pilot, single-blind,
placebo-controlled, fixed dose crossover study on the short term administration of an antidepressant drug. Int. J. Adrol.2005; 28:47
Kendirci M, Salem E, Hellstrom WJ. Dapoxetine , a novel selective seratonin transport inhibitor fort he treatment of premature ejaculation . Ther
Clin Risk Manag. June 2007; 3(2):277-89
Safarinejad MR. Comparison of dapoxetine versus paroxetine in patients
with premature ejaculation: a double blind placebo controlled, fixed dose
randomized study. Clin Neuropharmacol Sep-Oct 2006; 29(5): 243-52
Girgis SM, El-Haggar S, El-Ermouzy S. A double-blind trial of clompramine
153
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
in premature ejaculation. Andrologia, Jul-Aug 1982, 14(4):364-8
Henry R, Morales A. Topical lidocaine-prilocain spray fort he treatment
of premature ejaculation: a prof of concept study. Int J. Impot Res. Aug
2003; 15 (4), 277-81
Busato W, Galindo CC. Topical anaesthetic us efor treating premature
ejaculation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. BJU
Int. May 2004;93(7):1018-21
Salem Ea, Wilson SK, Bissada NK, Delk JR, Helmstrom WJ, Cleves MA.
Tramadol HCL has promise in on-demand use to treat premature ejaculation. J Sex Med. Jan 2008;5(19: 188-93
4.5 Peyronie hastalığı
Hastalığın bilinen yaygın ismi Peyronié hastalığı olsa
da, bazen indurasyo penis plastika ya da penil fibromatozis olarak da adlandırılır. İlk olarak 1561 yılında tıbbi literatürde benzer hastalıktan bahsedilmiş olmasına
karşın bilinen ismini 1743 yılında hastalığı tanımlayan
Farnsız hekim François Gigot de la Peyronié den alır.
La Peyronié Fransa da Kral 15. Louis’nin cerrahı iken
sınırlı sayıda hastada ki gözlemlerine dayanarak hastalığı “penisin üstünde oluşan tespih tanesi benzeri skar
dokusu” şeklinde tanımlayarak adını hastalığa vermiştir.
Peyronié hastalığı korpus kavernozum tunika albuginea’sının yapısında bulunan kollajen tertipinde, lokalize değişiklik ile karakterize ve penisde deformiteye yol
açabilen bir konnektif doku hastalığıdır. Peyronié hastalarında ortaya çıkan lezyon çoğunlukla penisin dorsal
tarafındadır. Nadiren hastalığa on yaşlarında saptandığı
literatürde bahsedilsede, sıklıkla orta yaşlı erkeklerde
görülür. Kafkas ırkında en sık 40-60 yaş aralığında görülmektedir. Hastalığın görülmesi yaş ile doğru orantılı
olarak artmakta ve prevalansı % 0,4-9 gibi geniş bir aralıkta verilmektedir.
4.5.1 Etiyoloji
Peyronie hastalığı çok eskiden bilinen ve üzerinde oldukça çok araştırma yapılmış olmasına karşın; etyolojisi
hala tam olarak açıklanmış bir hastalık değildir. Bu nedenle etyoloji konusunda birçok hipotez ileri sürülmektedir, bunlardan en bilinenlerini gözden geçirelim:
Tunika albuginea yapısının bilinmesi Peyronié hastalığının anlaşılmasında kolaylık sağlayacaktır.
Korpus kavernosum çevresindeki tunika albuginea 2
tabakadan oluşmaktadır. İç tabaka sirküler yapıdadır ve
penisin distal, yani pendülöz bölümde korpus kavernosumu 2 bölüme ayırıcı tarzda ortada septum ile devam
eder. Septum her iki korpus kavernozumu tüm penis
boyunca tam olarak ikiye ayırmasa da özellikle penis
distal bölümünde olması penisin rijiditesine destek olmasını sağlar. Tunikanın dış tabakası longitudinal seyir
154
gösterir ve özellikle penis dorsal yüzünde daha belirgindir. Ayrıca penis ventral yüzünde septum kısmına
yakın longitudinal tabaka ince olsa da bulunur. Penis
yan bölgesinde longitünal tabaka çok incedir, bu nedenle yan taraf tunika labugineanın en dirençsiz bölgesidir.
Penis kırıklarının bu yan bölgeden olması bu bölgenin
zayıflığındandır. Tunika albuginea sağlam olduğu dorsal yüzde 3 mm kalınlığa ulaşırken, yan yüzde 1 mm
kadardır. Tunikanın iki tabakalı olması (bilaminar)
Peyronié hastalığın olası etyolojisinin açıklanmasında
yardımcı olur. Penisin ereksiyonda iken gerçekleşen
mikro travmalar (cinsel ilişkide ki vaginal penetrasyon)
sirküler ve longitudinal tunika tabakaları arasında delaminasyona (özellikle septal bölge) yol açabilmektedir.
Delaminasyon hasarı fibrinojen aktivasyonu ve takiben
bölgeye makrofaj nötrofil ve mast hücre göçüne neden
olur. Hasarın iyileşme sürecinde immün sistemi tarafından ortama verilen sitokinler, vazoaktif faktörler ve
büyüme faktörler, lokal fibroblast ile lökosit artışı ve
nihai sonuç olarak fibrin birikimi, fibrosiz artımı ve plak
gelişimine yol açmaktadır.
Bu teoriyi destekleyen çalışmalarda Peyronié hastalığı
tanısı konulmuş çiftler ile yaş grupları benzer kontrol
grupları karşılaştırılmış; hastalık olan erkeklerin öz geçmişlerinde, cinsel ilişki sırasında daha travmatik olan
pozisyonlar, daha sık ve zorlu cinsel ilişki denedikleri dikkati çekmiştir. Bir başka çalışmada cinsel ilişki
sırasında kadının üste olduğu pozisyonun penise daha
travmatik olabileceği, bu pozisyonu daha sık deneyen
çiftlerde Peyronié hastalığının daha sık görüldüğü söylenmiştir. Ayrıca Peyronié hastalığı olan erkeklerin
ereksiyon sırasında penislerinin kontrol grubuna göre
daha az rijid olduğu saptanmıştır. Bu durumun travma
ile tunika albuginea dış ve iç tabakası arasında ayrılmaya (delaminasyon) neden olabileceği ileri sürülmüştür.
Peyronié hastalığındaki plak yapısında bulunan kollajen
tipleri araştırılmış normal skar dokusunda tip 1 ve 3 kollajen tespit edilirken, Peyronié plağında tip 3 kollajen
oranının arttığı görülmüştür. Normal tunika albuginea
yapısında bulunan elastik lif oranının azalmış olması,
skar ve daha az elastik olan tip 3 kollajen liflerin artmış
olması, oluşan skar/plak bölgesinin kısa kalmasına ve
penil kurvatura yol açar.
Tunika albugineanin avasküler yapıda olması da plak
gelişiminde rol oynayabilir. Yukarıda anlatılan tekrarlayan minor travmalar sonrası gelişen hasarlanma ve sonrasında lokal artış gösteren büyüme faktörler, özellikle
de transforming growth faktör β 1 (TGF-β) avasküler
yapı nedeniyle ortamdan yeterince çabuk uzaklaştırılamamaktadır. Lokal artış gösteren TGF-β 1 enflamasyonun artışı ve iyileşme sürecinin bozularak devam
etmesinin bir nedeni olarak suçlanmaktadır. TGF-β 1
platelet, makrofaj ve mast hücresi tarafından sentezlenen ve salındığında hücre yüzeyi reseptörlerine bağ-
Resim 1: Dupytren Kontraktürü olup daha sonra Pey- Resim 2: Peyronié hastalarında en sık görülen dorsal deronié hastalığı ortaya çıkan 54 yaşında hasta.
viasyonun evde çekilen fotoğraf ile tespiti.
lanarak etkisini gösteren bir peptittir (konnektif doku
sentez artışı ve kollajenaz inhibisyonuna neden olur).
Patolojik skar dokusu oluşmasında rol oynadığı kabul
edilen bir başka molekül de metaloproteinazdır. Matriks metaloproteinaz enziminin normal fonksiyonu
dokuda protein parçalayıp ortadan kaldırmaktır (remodelling). Peyronié hastalığında matriks metaloproteinaz
aktivitesinin azalması (down regulasyonu) sonucu skar
dokusunun artışı ve hastalığın başlaması için olası bir
mekanizma olarak açıklanmaktadır. Bu mekanizmaya
benzer şekilde adı geçen bir başka molekül, bir proteinaz inhibitörü olan, α1-antitripsindir. Bu molekülün
azalması kollajen metabolizmasında değişiklik ve skar
dokusunda artış ve Peyronié hastalığının başlaması şeklinde yorumlanmıştır.
Peyronié hastalığının genetik bir nedene de bağlanabileceği ileri sürülmüştür. Ziegelbaum M. ve Nyberg L.
gibi araştırıcılar tek yumurta ikizlerinde HLA (Human
Leukocyte Antigen) B 27 ve bazı ailelerde Peyronié hastalığı ile B 27 ilişkisi olabileceğini söylemişlerdir. Bu
konuda HLA B27 en çok araştırılan antijen olmuştur.
Peyronié hastalığı olan kişilerde otoimmün reaksiyonu
başlatacak bir bakteri veya başka mikroorganizma olmaması bu teoriyi kanıtsız bırakmıştır.
Serbest oksijen radikalleri (ROS= reactive oxygen species) Peyronié etyolojisinde üzerinde durulan bir başka
madde olmuştur. Peyronié plağının başlangıçında enflamasyon ve bunu takiben artmış sitokin ve ROS sistemi
bulunur. Bu mekanizma bozulmuş fibroblast fonksiyonu, artmış kollajen ve ekstrasellüler protein birikimi ve
skar oluşumuna neden olur. Benzer patoloji hipertrofik
skar, keloid oluşumu ve Dupuytren kontraktüründe de
görülür.
Peyronié hastalığının komorbiditeleri ve risk faktörleri:
diabet, hipertansiyon, serum lipid metabolizması bozukluğu, iskemik kalp hastalığı, erektil fonksiyon bozuklu-
ğu, sigara ve alkol tüketimi olarak sayılabilir. Dupuytren kontraktürü (Resim 1) Peyronié hastalığı olanlarda
sıkca görülür (% 9-39). Dupuytren kontraktürü olanların
ise % 4 ünde Peyronié hastalığına rastlandığı bildirilmektedir.
Radikal pelvik cerrahi (örn: radikal prostatektomi)
ya da üretral cerrahi girişimler (TUR-P, üretroskopi)
Peyronié hastalığının oluşumunda rol oynayabileceği
kabul edilen görüşlerdendir.
4.5.2 Fizyopatoloji ve doğal seyir
Peyronié hastalığının oluşumunda propranolol, metotreksat kullanımı; E vitamini eksikliği, ya da seratonin
yüksekliğinden şüphelenilmiştir. Paget kemik ve gout
hastalığı gibi sistemik hastalıklar ile de ilişkilendirilmiştir. Hayvan modelleri ve hücre kültürü çalışmaları
yapılmış olsa da halen fizyopatoloji yeterince anlaşılamamıştır.
Hastalığın doğal seyrinin iki fazlı olduğu hemen herkes
tarafından kabul görmektedir. Hastalık ilk olarak akut/
aktif dönem ile başlar, bu dönemde tunika albugineada
enflamasyon söz konusudur ve ereksiyon sırasında ağrı,
palpasyonla daha yumuşak plak/nodül ele gelir. Hastalığın kronik döneminde ağrı azalırken, plak daha sertleşmeye başlamıştır. Nodülün ilerlemesi ile ereksiyon
sırasında penil deformite, ereksiyon sırasında penisin
açılanması (deformitesi) artar. Hastaların klinik tanısı
konulduktan sonra, takipleri sırasında eğrilik/kurvatur
% 30-50 aranında daha da artar (progresyon), % 47-67
kadarında ise stabilleşir.
Hastalığın spontan iyileşmesi literatürde %3-13 oranında bildirilmektedir. Spontan iyileşme bazı yazarlar tarafından Peyronié hastalığından farklı yorumlanmaktadır:
Travma sonrası peniste enflamasyona bağlı eğrilik ve
ağrı görüldüğü, fakat kontrolsüz yara iyileşmesi olmadan yani skar-plak gelişme safhasına girmeden, enfla-
155
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
Resim 3: Lateral kurvatur gösteren Peyronié hastanın
ev fotoğrafı.
masyonun iyileşmesi sonucu olayın kendiliğinden düzeldiği şeklinde yorumlanmaktadır. Yoksa plak gelişimi
sonrası geri dönüş/iyileşme beklenen bir durum değildir.
Peyronié hastalarının tanısı konulduğunda yaklaşık 1/3
kadarında erektil fonksiyon bozukluğu (ED) gelişmiş
olmaktadır. ED yakınması bulunan Peyronié tanısı almış kişilerin incelenmesinde özellikle venöz kaçak patolojinin önemli yer tuttuğu gösterilmiştir. Fakat bazı
hastalarda ise organik patoloji saptanmadan da ED yakınmasının bulunduğu ve Peyronié hastalarınında psikolojik nedenin de ED ortaya çıkmasında payı olduğunu
düşündürmektedir. Psikolojik etkilenmenin hastalığın
kronik- stabil döneme girmesine karşın devam ettiği ve
hastaların yaklaşık yarısında klinik depresyon bulunduğunu gösteren çalışmalar yakın zaman da literatürde
yayınlanmıştır.
Peyronié hastalarının % 35-45 kadarında erken döneminde ağrı en önemli yakınmadır ve hastalık başladıktan yaklaşık 12 ay gibi bir süre geçtikten sonra % 90
nında ağrı ortadan kalkar.
4.5.3 Semptomlar
Peyronié hastalarının sıklıkla hekime gitmesine neden
olan yakınmalar: ereksiyon sırasında peniste ağrı, peniste ereksiyon sırasında ya da yumuşak (flask) iken
şekil bozukluğu, penisin boyunun kısalması, ele gelen
plak/nodul, erektil fonksiyon bozukluğudur. Urogenital muayenede palpasyonla plak ele gelebilir. Plak
çoğunlukla penisin dorsal yüzündedir. Helström WJG
2000 yılındaki araştırmasında tanı konulan hastaların
yarıya yakınının peniste nodül olduğunun farkında olmadığını göstermiştir. Ereksiyon sırasında hastaların
yakınmalarına neden olan ağrı, hastalığın akut dönemde olduğunun göstergesidir ve 12-18 ay kadar sürebilir ve daha sonra ağrı çoğunlukla (% 90) kaybolur.
Plak sıklıkla penisin dorsalinde bulunduğundan penil
bükülme yukarı doğru olmaktadır, ancak lateral ya da
156
ventral kurvatür de olabilir (Resim 2 ve 3). Nadiren tüm
tunikayı saran plak kum saati deformitesinede yol açabilmektedir. Primentis P, 134 hastadan verdiği sonuçta
dorsal eğilmenin % 77,6 olarak göstermiştir. Bir başka
çalışmada ise dorsal bükülme % 45, ventral bükülme
%30 olarak saptanmıştır. Hastalığın 1 yıldan uzun süredir sürdüğünü söyleyen 60 yaşın üstündeki hastalarda
ED %55 iken, cinsel ilişkide bulunabilmekle birlikte bu
süreçte ereksiyon kalitesinin bozulduğunu belirten hastaların oranı % 87 ye ulaşmaktadır. Ereksiyon sırasında
ağrı hastalığın erken evre bulgusudur ve ağrı koitusa
engel olabilecek dereceye varabilir. Bazı hastalar sabah
ereksiyonunda da ağrı olduğunu belirtirler. Hastalığın
ileri evrelerinde çoğunlukla enflamasyonun azalmasına
bağlı ağrı ortadan kalkar.
Hastalarda sıklıkla rastlanan ortak bir bulgu ereksiyonun plak olan bölgeye kadar iyi ve tatminkar olması,
plağın distalinde ise penil rijiditenin azalmasıdır.
4.5.4 Değerlendirme
Peyronié hastaların değerlendirilmesine semptomların
şiddetinin ve süresinin saptanması ile başlanmalıdır.
Anamnezde ereksiyon sırasında ağrı, penis üzerinde
nodül/plak, penisde eğrilik/kurvatür, penis boyunda
kısalma, erektil fonksiyon bozukluğu ayrıntıları ile sorgulanmalıdır. Anamnez sırasında hastanın psikoseksüel
durumunun da araştırılması gerekebilir. Semptomların
başlamadan önceki dönemde penise travma (üretral girişim, penis cerrahisi) sorgulanmalıdır. Eşlik edebilen
fibramotozis ile giden diğer hastalıklar öncelikle Dupuytren kontraktürü (Resim 1), ya da benzer şekilde
ayakta görülen Ledderhose hastalığı (plantar fibromatozis) olup olmadığı sorgulanmasında fayda vardır. Nadir
olarak timpanosklerozisinde hastalığa eşlik ettiği görülmüştür. ED yakınması da olan hastalarda koroner arter
hastalığı, diabet, hipertansiyon, hiperlipidemi, sigara
içme ve alkol kullanımı risk faktörü olarak anemnezde
araştırılması unutulmamalıdır.
Hastalığın aktif/erken evrede olmasının kriterleri:
Semptomların kısa süreli olması; ereksiyon sırasında
ağrının ve/veya penil eğriliğin devam etmesidir. Ağrının azalması ya da yok olması, penis eğriliğinin 3 ay
kadar bir süredir durmuş olması, enflamatuar dönemin
(erken/akut dönemin) sona erdiğini ve hastalığın kronik/
stabil döneme girdiğinin bir işareti olarak kabul edilmektedir. Hastalığın stabil döneme girdiğinin bilinmesi
cerrahi müdahalede bulunulacak hastaların tespiti için
önem taşır.
Urogenital muayene sırasında palpasyonla nodül/plak
ele gelmesi önemli bir bulgudur. Penisin boyu ölçülüp
kayıt edilmelidir. Penis boyu ölçümü penis çekilip uzatılmış (streched) iken simfizis pubis ile glans uç kısmı
arası ölçülerek yapılır. Bu sırada plak uzunluğu, şekli ve
TABLO 13: Peyronié hastalarının tedavi şeçenekleri:
I-
II-
Cerrahi olmayan tedavi: (Medikal Tedavi)
a.
Oral ilaç kullanımı: (E Vitamini; Potaba; Kolşisin; Tamoksifen; KarnitinPentoksifin)
b. İntralezyonel tedavi: (Steroid; Verapamil; Klostridal kollajenaz; İnterferon)
c.
Topikal tedavi: ( Verapamil; İontoforez; ESWL; Vakum/traksiyon)
Cerrahi tedavi:
a.
Kısaltıla tedavisi (Nespit, Plikasyon)
b. Uzatılma tedavisi (Greft)
c.
Penil protez
yaygınlığı da tespit edilmelidir.
Erektil fonksiyon değerlendirirken her ne kadar
Peyronié hastalarının ED sorgulanmasında geçerliliği
tespit edilmemiş olsa da, hastaların bu yakınmaları IIEF
(International Index of Erectile Function) ile sorgulanmaktadır.
Hastalarda görülen nodül/plak boyutu olçümünde ve
ED değerlendirmesinde sonografik (US) değerlendirme değerlendirmeyi yapan kişiye bağlı değişkenlikler
göstersede en çok başvurulan inceleme seçeneğidir.
Kalsifiye olmuş plak radyolojik düz grafilerde de görüntülenebilir. Kalsifiye olmamış plak görüntülenmesinde
MR kullanılmakla birlikte tüm hastalarda gerekliliği tartışmalıdır. Doppler US incelenmesi ED yakınması olan
veya tedavide cerrahi seçeneği düşünülen hastalar için
uygundur.
Penil eğriliği/kurvaturu en iyi tespit eden yöntem kişinin
uygun şartlarda, örneğin evde ereksiyon halinde penisinin fotoğrafını çekmesidir (Resim 2). Erekte penisin 3
yönden çekilmiş fotoğrafları ile bu tespit yapılır. Kültürel düzeyi uygun hastanın penis erekte iken yukarıdan
yandan ve karşıdan çektiği fotoğrafları, hem penisin
ereksiyonu konusunda bilgi verirken, hem de eğriliğin 3
boyutlu olarak saptanmasına olanak verir. Kendi fotoğrafını çekip getiremiyecek hastalarda intrakavernozal
vasoaktif maddeler ile suni ereksiyon oluşturup da penis
eğriliği/kurvatur tespit edilebilir.
4.5.5 Tedavi
Peyronié hastalığını tedavisi cerrahi ve cerrahi olmayan
tedaviler olarak iki başlıkta toplanır. Cerrahi olmayan
(konservatif/medikal) tedaviler de kendi içinde ağızdan
ilaç kullanımı (oral tedavi); nodül içine ilaç verilmesi (intralezyoner) ve topikal tedaviler olarak 3 kısımda
incelenir. Cerrahi tedavi şeçeneleri de plak bulunan
bölgenin aksi tarafından penisin kısaltılması (plikasyon); plak bulunan bölgeninin uzatılması (greftleme)
ve penise protez takılması olarak 3 grupta incelenebilir.
(Tablo 13)
4.5.5.1 Cerrahi olmayan (medikal) tedaviler
Konservatif ya da medikal tedavi hastalığın erken dönemi için daha uygundur. Hastalığı tanımlayan la
Peyronié’de tedavide cıvalı kremler ve kaplıca (mineralli su) tedavisi önermiş olmasına karşın bugün birçok
medikal tedavi seçenekleri vardır. Erken dönemde
semptomlar kısa sürelidir ve özellikle de tunika albuginea da plak olgunlaşmamış ya da kalsifiye olmamıştır.
Akut dönemde uygulanacak medikal tedaviler genellikle 6-18 ay süre ile uygulanır. Fakat hiç biri ideal tedavi
sağlayamamıştır. En sık kullanılanları kısaca gözden
geçirelim:
4.5.5.2 Oral tedavi
E Vitamini (Tokoferol): Yağda eriyen bir vitamindir ve
doğal anti-oksidan özelliği nedeniyle enerji metabolizmasında rol alır. Peyronié hastalığında ilk akla gelen
ilaç olarak bilinir ve 1950 den beri kullanımaktadır,
fakat penil eğrilik ve plak boyutunda olumlu gelişme
sağladığı gösterilmemiştir. Kolay bulunması ve ucuz
olması kullanım kolaylığı sağlamaktadır. Günlük 400
U x2 sıklıkla önerilen dozdur. Kullanım sırasında anti
kuagulatif yan etkisi olabilir ve yaşlı hastalarda dikkat
edilmelidir.
Potasyum para-aminobenzoat (Potaba): Potaba etkisini, monoamin oksidaz enzim etkisini artırarak, glukoz
aminoglikan salgılanmasının çoğaltarak ve dokularda
oksijen kullanımını yükselterek ve sonuçta dokularda
antifibrotik etki yaparak gösterir. Weider W ve ark.
2005 yılında oniki ay süreyle 12 gr/gün kullanımda 103
hastada randomize plasebo kontrollu çift kör çalışmada plak boyutunda küçülme sağlamışlar, fakat ağrı ve
penil kurvaturda düzelme gösterememişlerdir. Yüksek
doz kullanımında bulantı, kaşıntı, soğuk terleme, konsantrasyon güçlüğü gibi etkilerin dışında ciddi yan etki
olmamıştır. Amerika Birleşik Devletlerinde Potaba kullanımı “olası olumlu etki” yapabilir olarak FDA (Food
and Drug Administration) tarafından Peyronié hastalığında kabul edilmiştir. Temininde zorluk ve maliyeti
kullanımındaki kısıtlamadır.
Kolsişin: Gut hastalığının akut atak tedavisinde kullanılan bir ilaçtır ve anti-enflamatuar etkisi nedeniyle
157
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
Peyronié hastalarında denenmiştir. İlk sonuçları olumlu olarak görülmüştür, ereksiyon sırasında ağrıda, plak
oluşumunda azalmada anlamlı şekilde düzelmeler gösterilmiştir. İlk denenen pilot çalışmada 60 Peyronié
hastasında 0,5-1 mg/gün doz ile başlayıp 2 mg/gün doza
çıkılıp 3-5 ay süreyle kullanılmış, kurvaturda düzelme
%30; ağrının kaybolması %95 vakada saptanmıştır. Bulantı, kusma, diare ve şiddetli karın ağrısı görülen yan
etkilerdir. Son zamanlarda 600 U E vitamini+ Kolşisin 2x1mg altı ay kullanımı sonrası plak boyutunda ve
kurvaturda düzelme sağlanmış fakat ereksiyon sırasında
ağrıda azalmanın ibuprofenden farklı olmadığı gösterilmiştir.
Tamoksifen: Non steroidal östrojen reseptör antogonisti
olan bir ilaçtır. Fibroblast hücrelerinden TGF- β1 sekresyonunu kontrol ederek Peyronié hastalarında etkili
olduğu düşünülmektedir. 20 mg/gün dozunda kullanılmıştır, geç dönem Peyronié hastalarında etkisi plasebodan üstün olmadığı gösterilmiştir.
Asetil ester (L) karnitin: Endotel hücrelerinde hücre içi
kalsiyum seviyesini azaltır. Ve böylece fibroblastlarda
ve kollajen üretiminde azalmaya neden olarak penisdeki
fibrozisin azalmasına yol açacağı kabul edilir. Günlük
2 gr dozda 3 ay süreyle kullanılmaktadır. Aynı şekil ve
dozda propionil L-karnitin de intralezyonel verapamil
ile birlikte kullanılmış; plak boyutu, penil kurvaturu ve
hastalık ilerlemesini tek başına verapamil kullanımına
göre daha iyi düzeltmiştir.
Pentoksifilin: Non spesifik fosfodiesteraz inhibtörüdür, TGF- β1 etkisini azaltarak ve fibrinolitik aktiviteyi artırarak etkisinin göstermesi beklenir. Nitrik oksit
seviyesini artırarak Peyronié hastalığının ilerlemesini
ve fibrozisi yavaşlatır. Pentoksifilin kullanımının plak
boyut ve kalsiyum içeriğinde azalma olduğunu bildiren
çalışma mevcuttur.
Fosfodiesteraz tip 5 inhibitorü: Hayvan deneyi çalışmalarında foshodiesteraz tip 5 inhibitörü kullanımının plak
yapısında kollajen/düz adale ve kollajen tip III/I oranını
etkiliyerek apoptotik indeksi artırdığı ve plağı küçültebileceği gösterilmiştir. İnsan çalışmasında Chung E ve
ark. 40 yaş üzeri otuzbeş erkekde 2,5 mg Tadalafil 6 ay
süreyle penisde deformite yapmayan ve kavernöz cisimler arasındaki septumda ultrasonografik olarak saptanan
skarın % 69 vakada azaldığını göstermişlerdir.
4.5.5.3 İntralezyonel tedavi
Eskiden beri doğrudan lezyon içine yüksek konsantrasyonda ilaç ulaştırmak için bu yöntem denenmiştir.
Steroid: Plak içine steroid enjeksiyonu fosfolipaz A2
inhibisyonu ve immün yanıtın baskılanması; enflamasyonun kontrol altına alınması ile kollajen sentezi azaltılmasını ve Peyronié hastalığının geriletilmesini hedefler.
158
Bu amaçla betametason kullanılarak yapılan bir araştırmada olumlu sonuç elde edilmemiş, fakat deri incelmesi
ve doku atrofisi olmuştur.
Verapamil: Kalsiyum kanal antagonisti olan bir maddedir. Verapamilin lezyon içine verilmesiyle kollajen,
fibronektin ve glikoz-aminoglikan gibi matriks moleküllerinin metabolizmasında ki kalsiyum gereksinimi
üzerinden ve ayrıca kollejenaz aktivitesini de artırarak
etkili olduğu kabul edilir. Bu in vitro bulgulardan hareket ile hastalığın erken döneminde verapamil kullanımı
ile fibroblast proliferasyonunun baskılanması ve plak
oluşumun geriletilmesi düşünülmüştür. Kullanımda en
önemli zorluk intralezyonel enjeksiyonun ne kadar ve
nereye yapılacağı konusunun net olmamasıdır. Eğer
kullanılacak ise hastalığın erken döneminde uygulanması tercih edilmelidir.
Klostridal kollajenaz: Bakteriden elde edilir. Peyronié
plaklarının yapısında bulunan kollajene karşı etki etmek
üzere lezyon içine zerk edilen kollajenaz enzimidir.
1980’li yılların başında küçük hasta gruplarında (600014000 U) 3 ay süreyle kullanılmıştır. Penil deformitede
% 36 düzelme görülürken kontrol grubunda düzelme %
4 olarak saptanmıştır. Temininde ki güçlük yaygın kullanımı zorlaştırmaktadır.
İnterferon: İn vitro araştırmada interferon α-2b’nın
Peyronié plağında fibroblast proliferasyonunda azalma
ile birlikte, ekstraselüler matriks üretiminde ve kollajen
salınımında düşüklük olduğu gösterilmiştir. Üç ay süre
ile 10 ml serum içinde haftada 2 kez 5x106 U kullanımında HellstromWJ ve ark. penil kurvatur ve plak
boyutunda azalmanın plasebodan iyi olduğunu göstermişlerdir. Hastalarda miyalji atralji hafif ateş gibi yan
etkiler görülmüştür.
4.5.5.4 Topikal ilaç kullanımı
İontoforez: Transdermal elektromotif ilaç kullanımı/
tedavisi olarak da adlandırılır. Bu yöntemle ilaçın transdermal geçişini artırmak amaçlanmıştır. Bu yöntemi
kullanan bazı çalışmalarda verapamil 5 mg ya da deksametason 8 mg kullanılmış plak boyutunda ki azalmada
ve kurvaturda olumlu etkisi gösterilmiştir. Belirgin bir
yan etki görülmemiştir.
Verapamil: Verapamil jel olarak (%15) günde 2 kez,
dokuz ay gibi uzun süreli kullanımı ile penis ağrısı, kurvaturda ve plak boyutunda olumlu gelişenin olduğunu
belirten Fitch WP ve ark. çalışması bulunmaktadır.
ESWL: Nasıl etki ettiği bilinmemektedir. Şok dalgalarının etkisinden plağın zarar görmesi ile ortadan kalkmasına ya da ESWL dalgalarının etkisi ile plak bölgesinde
vaskülerite ve ısı artışı olmaksı ve bu durumun makrofaj
aktivitesini çoğaltarak plağın ufalmasına neden olabileceği düşünülmektedir. ESWL 2000 dalga ve haftada 4
Resim 4: Kadavra perikardının greft
olarak kullanılması.
Resim 5: Her iki nöro-vasküler bundl kaldırılarak safen ven greftinin
uygulanması. * Nörovaskuler bundl ↑ Safen ven ve tunika albuginea sınırı
kez önerilmiş fakat ağrının azalması dışında önemli bir
olumlu etki görülmemiştir.
Vakum aleti/traksiyon: Dupuytren kontraktürü bulunan hastalarda traksiyon uygulanmasının olumlu sonuçları bulunduğu bilgisinden hareketle benzer yöntem
Peyronié hastalarında da denenmiştir. Traksiyon altı ay
süre ile günde 2-8 saat uygulanması ile penil kurvaturda düzelme, penis boyunda uzama bildirilmiştir. Fakat
traksiyon uygulamasının zorluğu ve diğer çalışmalarda
anlamlı düzelme gösterilememesi tedavinin zayıf yanlarıdır. Traksiyonun benzer etkisi vakum aleti kullanılarak
TABLO 14: Peyronié Hastalığının tedavisinde
kullanılan greft tipleri.
I-
Otolog Greftler;
a. Dernis
b. Tunika albuginea
c. Tunika vaginalis
d. Temporal fasya
e. Bukkal Mukoza
II- Allogreft
a. Kadavra Perikartı
b. Kadavra fasya lata
c. Kadavra dura matter
d. Kadavra dermis
III- Kseno greft
a. Domuz ince barsak submokozası
b. İnek perikartı
c. Domuz dermisi
IV- Sentetik greft
a. Gore teks
b. Dacron
da denenmiştir. Üç ay süreyle günde iki kez 10 dakika
süreyle uygulanmış ağrıda azalma kurvaturda 5-250 arasında düzelme etkisi olmuştur.
Yukardaki tedavilerin kombinasyonları da denenmiş;
fakat hiç biri, beraber veya tek başına yeterli düzelme
sağlamadığı gibi, hastayı ve hekimi tatmin eder seviyede ve sürede olmamıştır. Bu durumda cerrahi tedavi
seçenekleri devreye girmektedir.
4.5.6 Cerrahi tedaviler
Medikal tedaviler daha çok ağrının giderilmesinde etkili olurken, özellikle peniste eğrilik nedeniyle düzenli cinsel yaşamını sürdüremeyen Peyronié hastalarının
tedavisinde en iyi seçenek cerrahi yöntemler olmaktadır. Cerrahi yöntemlerin uygulanmasında öncelikli şart,
hastalığın kronik/stabil döneme girmesidir. Hastalığın
stabil döneme girmesinin göstergesi kesin olmamak ile
birlikte genel kabul, en az üç ayı (tercihen 6 ay) geçen
bir sürede semptomların ilerlemediğinin görülmesidir
(ağrının azalması ve kurvaturun artmaması). Kronik/
stabil döneme hastalar genellikle semptomlar başladıktan 1-1,5 yıl sonra ulaşmaktadırlar.
Erektil kapasitesi korunmuş Peyronié hastalarında iki
yöntemle penil kurvatur düzeltilebilir: ya penisin eğrildiği (konveks) tarafın aksi tarafından penis boyu kısaltmak, ya da penisin eğrildiği (konkav) taraftan penis
boyunu uzatmak. Komplike vakalarda sıklıkla her iki
yöntem (kısaltma ve uzatma) birlikte uygulanmaktadır.
Uzatma işlemi için tunika albugineaya yama (greft)
koymak gerekmektedir. Eğer Peyronié hastasında erektil fonksiyon bozulması da mevcut ise bu sefer penil
159
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
protez takılması (implantasyonu) da gerekebilmektedir.
Cerrahi tedavi uygulaması sırasında penis boyunda kısalma, ameliyat sonrası ereksiyon kapasitesinde azalma,
penisde his azalması/kaybı; tam cetvel gibi düzelmenin olamayabileceği, plikasyon ya da greft dikişlerinin
ameliyat sonrası ele gelebileceğinin hastaya anlatılması
ve onam formunda bulunması psikolojik sorunları olan
hastalar ve adli vakalar açısından önemlidir.
4.5.6.1 Kısaltma yöntemleri
ilk olarak 1965 yılında Nespit RM konjenital penil kurvaturu alan üç vakada penis eğriliğinin düzeltilmesi için
kısaltma yöntemini kullanmıştır. Bu teknik ile eğriliğin
aksi tarafında transvers olarak tunika albugineadan eliptik şekilde yaklaşık 1 cm segment çıkarılması ile eğriliğin düzeltilmesi sağlanmıştır. Uzun dönemde vakaların
~%80’inde peniste tam düzelmenin sağlanmadığı ve
yan etkilerinin (hipoestezi, eğriliğin tekrarlaması) nadir
olduğu için tercih nedeni olmuştur. Hastaların en önemli şikayeti penis boyunun ~1-1,5 cm kısalmasıdır ve bu
yakınma vakaların %85’inde görülmüştür. Peyronié
hastalığında penisde zaten kısalma olurken, bir de ameliyata bağlı kısalık hastaların pek istemedikleri bir sonuçtur.
Nespit ameliyatlarında eleştirilen yönü tunikadan bir
segment/parça çıkarılmasıdır. Bu şekilde korpus kavernosum erektil dokusuna zarar verebileceği ön görülmektedir. Bu nedenle plikasyon tekniği göndeme gelmiştir.
Bu yöntemde Nespit yöntemine benzer şekilde eğriliğin
aksi tarafında parça çıkarılmadan penise uzunlamasına
(longitudinal) kesi yapılmakta ve transvers olarak dikilmektedir. Plikasyon tekniğin bir diğer modifikasyonu
da Ghulami SS ve Lue T tarafından önerilen tunikaya
kesi yapılmadan uygulanan plikasyon tekniğidir. uyguladıkları sonuçları bildirmişlerdir. Plikasyon uygulamasında absorbe edilmeyen materyelin kullanılması rekurrens sorununu azaltmıştır. Plikasyon uygulamasının
sonuçları Nespit yöntemine benzerdir. En önemli yan
etki, penis boyunda kısalma ve plikasyon dikişlerinin
cilt altında hissediler olmasıdır.
4.5.6.2 Uzatma yöntemleri
Peyronié hastalarının penisde eğriliğin düzeltilmesi için
bir başka teknik, eğriliğin olduğu, konkav tarafa, parça eklemedir (greftleme). Bu işlem sırasında Peyronié
plağının çıkarılması, postoperatif dönemde sıklıkla
venöz patolojiye bağlı ED ile sonuçlandığından plağın
çıkarılması önerilmemektedir. Penisin konkav tarafının
uzatılması için kullanılan çeşitli greft materyelleri mevcuttur (Tablo 14; Resim 4). Penisin uzatılması hastalar
tarafında daha çok tercih edilmesine karşın; tekniğinin
zor, operasyon süresinin uzun olması, ameliyat sonrası
erektil kapasitede bozulma riskinin kısaltma teknikleri-
160
ne göre daha yüksek olması, işlem sırasında dorsal nörovasküler yapının disseke edilerek kaldırılması ile hissizlik olabilmesi, uygulamada kolay tercih edilen yöntem
olmamasına yol açmaktadır (Resim 5). Bu yöntem
özellikle konveks yönde kısaltma yapıldığında penis
boyunun cinsel ilişki kurmakta ciddi sıkıntı yaşanacağı
ön görülen hastalarda tercih edilmektedir.
4.5.6.3 Penil protez uygulaması
Penil deformite ile birlikte erektil fonksiyon bozukluğu
olan ve fosfodiesteraz tip 5 kullanmasına karşın yeterli
rijiditeyi sağlayamayan Peyronié hastaları için bir seçenektir. Uygulanacak protez tipi tercihe göre değişmekle
birlikte şişirilebilir protezler konfor açısından daha rahattır. Şişirilebilir protezlerin şişirme ve indirme işleminin hastalar tarafından arzu edilen şekilde rahat ve
kolay olmaması, bükülebilir protezlerin de kullanımın
kolay olması ve ucuz olması nedenleri ile bükülebilir
protezlerin uygun hastalarda tercih edilebileceği de unutulmamalıdır.
Okunması önerilen kaynaklar
Akkus E, Carrier S, Rehman J, Breza J, Kadioglu A, Lue TF. Is colchicine
effective in Peyronie’s disease? A pilot study. Urology;44: 291–295. 1994.
Alenda O, Beley S, Ferhi K, Cour F, Chartier-Kastler E, Haertig A, Richard
F, Rouprêt M: Pathophysiology and management of Peyronie’s disease in
adult patients: an update. Prog Urol.;20(2):91-100, 2010.
Brant WO, Dean RC, Lue TF; Treatment of Peyronie’s disease with oral
pentoxifylline. Nat Clin Pract Urol; 3:111–115, 2006.
Bekos A, Arvaniti M, Hatzimouratidis K, Moysidis K, Tzortzis V, Hatzichristou D; The natural history of Peyronie’s disease: an ultrasonography-based study . Eur Urol.;53(3):644-650, 2008.
Chung E, Deyoung L, Brock GB. The role of PDE5 inhibitors in penile
septal scar remodeling: assessment of clinical and radiological outcomes.
J Sex Med; 8:1472–1477, 2011.
Fitch 3rd WP, Easterling WJ, Talbert RL, Bordovsky MJ, Mosier M. Topical
verapamil HCl, topical trifluoperazine, and topical magnesium sulfate for
the treatment of Peyronie’s disease a placebo controlled pilot study. J Sex
Med;4: 477–484, 2007
Gelbard MK, James K, Riach P, Dorey F. Collagenase versus placebo in the
treatment of Peyronie’s disease: a double-blind study. J Urol;149:56–58,
1993.
Gholami SS, Lue TF: Peyronie’s Disease. Urol Cli North America Vol 28, Nr:
2:377-390, 2001
Gur S, Limin M, Hellstrom WJ: Current status and new developments in
Peyronie’s disease: medical, minimally invasive and surgical treatment
options Expert Opin Pharmacother.; 12(6):931-944, 2011.
Hatzimouratidis K, Eardley I, Giuliano F, Hatzichristou D, Moncada I,
Salonia A, Vardi Y, Wespes E: Guidelines on Penile Curvature. Eur Urol
(in press) 2012.
Hellsrtom WJG, Bivalacqua TJ: Peyronié’s disease: etiology, medical, and
surgical therapy. J Androl; 21(3): 347-354, 2000.
Hellstrom WJG, Kendirci M, Matern R, Cockerham Y, Myers L, Sikka SC,
Venable D, Honig S, McCullough A, Hakim LS, Nehra A, Templeton LE,
Pryor JL:. Single-blind, multicenter, placebo controlled, parallel study
to assess the safety and efficacy of intralesional interferon alpha-2B for
minimally invasive treatment for Peyronie’s disease. J Urol;176: 394–398,
2006.
Hellstrom WJG: Medical Management of Peyronie’s Disease. Journal of
Andrology, Vol. 30, No.4, 2009.
Jordan GH, Mc Cammon KA: Peyronie’s Disease, Campbell-Walsh
Urology 10th ed. Editor-in chief Alan J. Wein; editors, Kavoussi, Novick;
Partin; Peters. Vol:1, Chap. 28; 792-809, 2012.
Nesbit RM. Congenital curvature of the phallus: report of three cases
with description of corrective operation. J Urol;93: 230–232, 1965.
Perimenis P, Athanasopoulos A, Gyftopoulos K, Katsenis G, Barbalias G:.
Peyronie’s disease: epidemiology and clinical presentation of 134 cases.
Int Urol Nephrol.;32(4):691-694, 2001.
Pryor JP. Correction of penile curvature and Peyronie’s disease: why I
prefer the Nesbit technique. Int J Impot Res;10:129–131, 1998.
Raheem AA, Garaffa G, Raheem TA, Dixon M, Kayes A, Christopher N,
Ralph D: The role of vacuum pump therapy to mechanically straighten
the penis in Peyronie’s disease. BJU Int;106:1178–1180. 2010.
Tal R, Hall MS, Alex B, Choi J, Mulhall JP.: Peyronie’s disease in teenagers.
J Sex Med.; 9(1):302-308, 2012.
Taylor FL, Levine LA. Surgical correction of Peyronie’s disease via tunica
albuginea plication or partial plaque excision with pericardial graft: longterm follow up. J Sex Med;5:2221–8, discussion 2229–2230, 2008.
Trost LW, Gur S, Hellstrom WJ: Pharmacological Management of
Peyronie’s Disease. Drugs.; 67(4):527-545, 2007 .
Weidner W, Hauck EW, Schnitker J. Potassium paraaminobenzoate
(POTABA) in the treatment of Peyronie’s disease: a prospective, placebocontrolled, randomized study. Eur Urol;47:530–536,2005.
Wilson SK. Surgical techniques: modeling technique for penile curvature.
J Sex Med; 4:231–234, 2007,
Ziegelbaum M, Thomas A Jr, Zachary AA. The association of Peyronie’s
disease with HLA B7 cross-reactive antigens. A case report of identical
twins. Cleve Clin J Med.;54(5):427-30, 1987.
4.6 Yaşlanan erkekte
androjen eksikliği
4.6.1 Tanım
Yaşlanan erkekte androjen eksikliği giderek önem kazanan bir sağlık problemi olarak karşımıza çıkmaktadır.
Bunun en önemli nedeni ortalama insan ömrünün tıptaki gelişmelere paralel olarak giderek artması ve doğal
olarak yaşlı nüfusun çoğalmasıdır. Bilindiği gibi yaşla
birlikte erkekte testosteron seviyesi azalmaktadır. Ayrıca yaşlanan erkekte testosteronu bağlayarak çevre dokularda kullanımını engelleyen seks hormon bağlayıcı
globülin seviyesindeki artış nedeniyle biyoyararlanımı
olan testosteron seviyesi de düşmektedir. Bu durum da
testosteron seviyesindeki azalmayla beraber yaşlanan
erkekteki testosteron aktivitesindeki düşüşe neden olmaktadır. Düşük serum testosteron seviyesi ile birlikte
yaşam kalitesini bozan ve birçok organda işlevsel bozukluğa yol açan bu klinik ve biyokimyasal tablo Yaş-
lanan Erkekte Androjen Eksikliği olarak adlandırılır.
Cinsel fonksiyon bozukluğu, libido azalması, ejakülasyon ve orgazm bozuklukları, yorgunluk, vücut kas kitle
oranında azalma, depresyon, uyku bozuklukları, kemik
mineral yoğunluğunda azalma ve buna bağlı kırıklar,
vücut kıllanma ve deri ile ilgili bozukluklar bu klinik
tabloda sıklıkla karşılaşılan belirtilerdendir.
4.6.2 Epidemiyoloji
Bu alanda birçok çalışma yapılmış ve sağlıklı yaşlı erkeklerle karşılaştırınca ek hastalıkları olan erkeklerde
yaşlanmayla birlikte hipogonadizm gelişmesinin daha
sık olduğu gözlenmiştir. 40-49 yaş arası hastalarda %8,
50-59 yaş arasında %12, 60-69 yaş arasında %19, 7079 yaş aralığında %28 ve 80 yaş üzerindeki hastalarda
%49 oranında testosteron düzeyinin 325ng/dl’nin altında olduğu bulunmuştur. Massachusets erkek yaşlanma
çalışması sonuçlarına göre 30 yaşından itibaren total
testosteron düzeyi yılda %1,6 oranında azalmaktadır.
Total testosteron seviyesiyle birlikte serbest testosteron
seviyesinde daha belirgin olmak üzere biyoaktif testosteronda da düşüş gözlenmektedir. Serbest testosterondaki düşüş 50-59 yaşlarında %9, 60-69 yaşlarında %34,
70-79 yaşlarında %68 olarak saptanmıştır. Biyoaktif testosteron ise sırasıyla bu yaş aralıklarında %7, %30, %44
ve %70 olarak dikkat çekmektedir. Bu nedenle özellikle
klinik bulgusu olan ve testosteron düzeyi sınırda olan
olgularda tanıyı atlamamak için biyoaktif testosteron
ölçümü de gerekebilir. Androjen eksikliği ile erektil disfonksiyon (ED) arasındaki ilişki de çok dikkat çekicidir.
ED’li erkeklerde testosteron düşüklüğü %19 oranında
bulunmuştur.
Özet olarak erkeklerde dolaşımdaki testosteron seviyesinde her yıl % 0,4-2 oranında bir azalma olmaktadır.
Orta yaşlı erkeklerde androjen eksikliği sendromu kabaca % 6 oranında bulunmaktadır. Eşlik eden hastalıklar
ve obezite bu oranı arttırmaktadır.
4.6.3 Fizyolojik prensipler
Testosteronun gerekliliği intrauterin hayatta başlar. Gebeliğin 7-12. haftaları arasında erkekte seksüel gelişim
başlar ve testosteron ile regüle edilir. Epididim, testis,
vas deferens, prostat ve penis gelişimi için testosteron
gereklidir. Özellikle ergenlik döneminde seks karakterlerinin kazanılması ve erişkin dönemdeki cinsel aktivite, istek ve ejakülasyon gibi fonksiyonların regülasyonunda da testosteron önem taşımaktadır. Nöronal ve
endotelyal nitrik oksit sentazın regülasyonu androjenler
tarafından sağlanmaktadır. Dolayısıyla düz kas miktarı
ve işlevi testosteron ile regüle edilmektedir. Testosteron miktarındaki azalma ile korpus kavernozumda yağ
dokusu birikim olduğu ve testosteron replasmanıyla bu
durumun geri çevrilebildiği deneysel çalışmalarla gös-
161
IV. Üreme ve Seksüel Fonksiyon
terilmiştir. Periferik vasküler regülasyonda da testosteronun önemi belirgindir. Testosteron düzeyi düşük ED
li erkeklerde fosfodiesteraz tip 5 enzim inhibitörlerine
yanıt alınamazken testosteron replasmanı sonrasında
belirgin düzelme olduğu hem klinik hem de penil Doppler ultrason bulguları ile gösterilmiştir. Testosteronun
bu etkileri onun dihidrotestosterona dönüşümüyle aktif
halde gerçekleşir.
Gecikmiş ergenlik
Klinefelter sendromu/hipogonadizm
Düşük testosteron seviyesinin eşlik ettiği cinsel işlev
bozukluğu
Hipogonadizmle beraber azalmış kemik kitlesi
Hipopituiterizm
Testiküler disgenezi ve hipogonadizm
İnatçı ve çoklu belirti ve bulguları olan erişkin erkek
4.6.4 Tanı
Testosteron tedavisi için kontrendikasyonlar ise aşağıdaki gibidir:
Tanı androjen yetmezliğinin inatçı belirti ve bulguları ile
birlikte en az iki kez güvenilir bir laboratuar yöntemiyle gösterilen testosteron düşüklüğü ile konur. Androjen
yetmezliğini düşündüren klinik belirti ve bulgular aşağıda sıralanmıştır:
Gecikmiş ergenlik
Küçük testisler
Erkek infertilitesi
Vücut kıllanmasında azalma
Jinekomasti
Vücut kas oranı ve gücünde azalma
Kemik mineral yoğunluğunda azalma ve kolay kırıklar
Cinsel istek ve aktivitede azalma
Erektil disfonksiyon
Noktürnal ereksiyonda azalma
Sıcak basması
Mizaç değişiklikleri, yorgunluk ve sinirlilik
Uyku bozuklukları
Metabolik sendrom
İnsülin direnci ve tip 2 DM
Bilişsel faaliyetlerde azalma
Bunların arasında en belirgin olan cinsel istek ve aktivite azalması ile sıcak basmalarıdır. Klinik belirti ve
bulgularla birlikte biyokimyasal olarak da tanı doğrulanmalıdır. Total testosteron düzeyi en az iki kez güvenilir bir laboratuar yöntemiyle değerlendirilmelidir. Sınır
değerler total serum testosteron düzeyi için 12.1 nmol/L
ve serbest testosteron düzeyi için 243 pmol/L olarak belirlenmiştir. Total testosteron düzeyi 8-12 nmol/L olan
erkeklerde veya serum seks hormon bağlayıcı globülin
eksikliği olduğundan şüphelenilen erkeklerde serbest
testosteron düzeyine de bakılması önerilmektedir. Ayrıca bazı özel durumlarda primer- sekonder hipogonadizm ayırımın yapabilmek için serum LH düzyine de
ihtiyaç duyulabilir.
4.6.5 Tedavi
Testosteron yetmezliği olan erkekte tedavinin amacı
hastanın cinsel işlevlerini geri kazandırmak, kas gücü
ve bilişsel faaliyetlerini iyileştirmek ve genel olarak ruh
hali üzerinde olumlu kazanımlar sağlamaktır. Tedavi endikasyonları aşağıda sıralanmıştır:
162
Prostat kanseri
PSA>4 ng/mL
Erkekte meme kanseri
Ciddi uyku apnesi
Erkek infertilitesi
Hematokrit >%50
BPH’ya bağlı belirgin alt üriner sistem belirtileri bulunması
Tedaviye önce kısa etkili ajanlarla başlanması etki ve
yan etki izlenmesi açısından önerilir. Testosteron replasman tedavisi genel olarak güvenilir ve etkin bir tedavi
yöntemidir ve oral, intramüsküler veya transdermal olarak uygulanabilir.
Testosteron undekonat: Oral olarak kullanılır, 6 saat
arayla 2-6 kaps. uygulanır. Sık doz gereksinimi dezavantaj yaratır.
Testosterone cypionate ve testosteron enanthate: 2-3
haftada bir intramüsküler enjeksiyon olarak uygulanır.
Testosteron seviyelerinde fazlaca dalgalanmaya yol açabilir.
Testosterone undecanoate: 10-14 haftada bir intramusküler enjeksiyon olarak uygulanır. Testosteron seviyelerinde dalgalanmaya yol açmaksızın daha sabit bir düzeyin sağlanmasında etkilidir.
Transdermal testosteron: Jel veya deriye yapışan bantlar
şeklinde uygulanır. Günlük uygulama gerektirir. Sabit
serum düzeyleri sağlar. Deri irritasyonuna ve temas ile
bir başka kişiye geçiş gibi riskleri vardır.
Sublingual testosteron: Günlük doz gerektirir. Hızlı
emilim ile fizyolojik düzeylere çabuk ulaşılabilir. Lokal
iritasyon riski vardır.
Bukkal testosteron: Bukkal tabletler şeklinde günde iki
doz alınır. Hızlı emilim ile fizyolojik düzeylere çabuk
ulaşılabilir. Lokal iritasyon ve ağrı riski vardır.
Subdermal depo testosteron: 5-7 ayda bir subdermal
implant olarak uygulanır. Uzun etki ve sabit düzey sağlar. İmplantın enfeksiyon ve dışarı çıkma riski vardır.
Tedaviye yanıt ve yan etkiler açısından hastalar 3, 6 ve
12. aylarda ve daha sonra yılda birkez değerlendirilmelidir. Kemik yoğunluğu bozuk olan hastalarda 6. ve 12.
aylarda kemik mineral dansitometri yapılmalıdır. Hematokrit takibi iyi yapılmalı ve anlamlı yükselme izlenirse
tedaviye ara verilmelidir. 3,6 ve 12. aylarda PSA izlenmeli, rektal muayene yapılmalı ve sonra yıllık takiplere
devam edilmelidir.
Okunması önerilen kaynaklar
European Association of Urology, Clinical Guidelines, 2012, Guidelines on
Male Hypogonadism
Harman SM, Metter EJ, Tabin JD. Longitudinal Effects of aging on serum
total and free testosteron levels in healthy men. J Clin Endocrinol Metab.
2001 86(2): 724-731
Matsumoto AM. Andropause: Clinical implications of the decline in
serum testosterone levels with aging in men. J. Gerantol A Biol Sci Med
Sci 2002: 57
Kaufman JM, Vermeulen A. The decline of androgen levels in elderly
men and its clinical andtherapeutic implications. Endocr Rev 2005
Oct;26(6):833-76.
163