Bio ExPERT

Transkript

Bio ExPERT

ISSN: 1309-2596
Cilt: 1, Sayı: 3, 2011
BioExPERT
ACR 2009’dan Seçilmiş Çalışmalar
Prof. Dr. Nurullah Akkoç
EN-S28-09/10.2009
… Bu çerçevede 2009 yılındaki ACR toplantısında bildirilen
anti-TNF ajanlarla ilgili çalışmalar büyük ölçüde Dr. Vedat
Hamuryudan, Dr. Ahmet Gül ve Dr. Nurullah Akkoç tarafından;
B hücresi ve T hücresi hedefli tedaviler Dr. İhsan Ertenli
tarafından, IL-6 ve protein kinaz inhibitörleri ise
Dr. Ender Terzioğlu tarafından gözden geçirilerek özetlenmiştir.
“
“
Amerikan Romatoloji Cemiyeti (ACR) ve Avrupa Romatoloji Ligi
(EULAR) toplantıları, romatizmal hastalıkların patogenez, tanı ve
tedavisi konusunda son gelişmelerin gözden geçirildiği ve
romatoloji alanında önemli çalışmaların sonuçlarının çoğunlukla
ilk olarak duyurulduğu önemli platformlardır. Bu toplantılarda
sunulan, biyolojik ilaçlarla ve yeni terapötik ajanlar ile yapılan son
klinik çalışmaları gözden geçirmenin yararlı olacağını düşünerek
2009 yılında 17–21 Ekim tarihleri arasında Philadelphia’da
yapılan ACR toplantısında bildirilen bu kapsamdaki çalışmaları
BioExpert’in üçüncü sayısında özetledik…
Etanercept_C1S3_Giris_1 2/24/11 1:31 AM Page 1
BioExPERT
Yazarlar
Prof. Dr. Ahmet Gül
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul
Prof. Dr. Ender Terzioğlu
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Antalya
Prof. Dr. İhsan Ertenli
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir
Prof. Dr. Vedat Hamuryudan
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul
BioExPERT
Yıl: 1 Sayı: 3 Sayfa: 1-28
ISSN: 1309-2596
YEREL SÜRELİ
Sigma Publishing Danışmanlık ve
Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti. adına;
İmtiyaz Sahibi
Gönül Simpson
Yayın Danışmanı
İlkay Marangoz
Yayına Hazırlayan
Pelin Bayrak
Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu)
Gönül Simpson
Editör
İdare Yeri ve Yazışma Adresi
Sigma Publishing Danışmanlık ve
Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti.
Yazarlar
Akatlar Mah. Cebeci Cad. No: 67
Etiler / İstanbul
Tel : 0 212 352 16 61
Faks : 0 212 352 16 57
e-mail: [email protected]
www.sigmapublishing.com
Has Matbaacılık San. Tic. Ltd. Şti. Tel : 0 212 629 02 49 www.hasmatbaa.com.tr
BioExPERT
İçindekiler
y Etanercept (ETN) artı metotreksat (MTX) kombinasyon tedavisi MTX tedavisine rağmen aktif romatoid artritli
hastalarda bile ETN monoterapisinden daha iyi klinik ve radyografik sonuçlar sağladı: JESMR çalışmasının
52. hafta sonuçları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
y Erken aktif romatoid artritte etanercept ve metotreksatla, kombinasyon ya da monoterapi olarak sağlanan klinik
remisyonun sürdürülebilirliği . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
y Romatoid artritli hastalarda bir yıl etanercept tedavisinin lipid profili üzerine yararlı etkisi: ETRA çalışması . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
y LB6–MTX’e yetersiz yanıtlı erken RA’da, tedaviye anti-TNF eklenmesi 24 ay içerisinde konvansiyonel DMARD
eklenmesinden daha az radyolojik progresyona neden olur: SWEFOT çalışmasından sonuçlar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
y Erken RA’da, MTX tedavisine konvansiyonel DMARD veya anti-TNF eklenmesinin 12 aydan 24 aya izlemde stabil
yararlı etkileri: SWEFOT klinik araştırmasının 2 yıl sonuçları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
y RA hastalarında erken kombinasyon tedavisi iş kapasitesini düzeltir: SWEFOT klinik araştırmasından sonuçlar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
y Romatoid atrit (RA) hastalarında yedi yıllık infliksimab (IFX) takibi: kayıplar, güvenlilik ve etkinlik
..............................5
y Romatoid artritli hastalarda düşük hastalık aktivitesine ulaştıktan sonra infliksimab tedavisinin kesilmesi:
RRR (RA’da remikad ile remisyon indüksiyonu) çalışmasının ara raporu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
y Romatoid artritli hastalarda ritüksimab ile tedavi tekrarında (TT) hedefe doğru tedavi yaklaşımı gerektiğinde
tedaviden (PRN) daha iyi sonuç veriyor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
y Ritüksimab ve metotreksat (MTX) kombinasyonu MTX naiv erken aktif RA’lı hastalarda eklem hasarını engeller ve
klinik sonuçları anlamlı şekilde iyileştirir: randomize aktif karşılaştırmalı plasebo kontrollü çalışma (IMAGE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
y Aktif RA’lı hastalarda MTX ve bir TNF inhibitörü ile RTX kombinasyonunun güvenliliği . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
y Abatasept + metotreksat ile tedavi edilen erken romatoid artritli (RA) hastalarda yalnız metotreksat alan hastalara göre
azalmış radyografik progresyon: 24. ay sonuçları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
y Ritüksimab, metotreksat naiv erken romatoid artritli hastalarda fiziksel fonksiyonu ve yaşam kalitesini
düzeltiyor (IMAGE çalışması) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
y Etanercept tedavisinin psöriyazisli ve psöriyatik artritli hastalardaki deri, eklem ve entesit semptomları üzerindeki
yararları: PRESTA çalışması . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
y Psöriyatik artritte abatasept: bir Faz II çalışmanın sonuçları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
y MTX ile tedavi edilen erken RA’lı hastalarda tek başına MTX alan hastalara göre semptom, bulgu ve fiziksel fonksiyonda
başlangıçta görülen iyileşmenin zaman içinde aynen veya artarak sürme ihtimali daha yüksektir . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
y TEAR: Erken agresif RA’nın tedavisi; hemen başlanan üçlü DMARD tedavisi vs MTX + ETN tedavisinin başlangıçtaki MTX
monoterapisinden basamaklı kombinasyon tedavisine geçişin karşılaştırıldığı 2 yıllık randomize, çift kör çalışma . . . . . . . . . . . . . . . 12
y Romatoid artritteki halsizliğin tedavisinde biyolojik tedavilerin geleneksel DMARD’larla etkinliğinin karşılaştırıması –
klinik çalışmaların sistematik olarak gözden geçirilmesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
y Yeni başlangıçlı romatoid artritte ilaçsız remisyonun sona ermesinden sonra tedavinin tekrar başlanarak remisyonun
tekrar sağlanması . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
BioExPERT
İçindekiler (devam)
y Çift kör plasebo + MTX tedavisini aldıktan sonra açık etiketli sertolizumab pegol + MTX tedavisi alan romatoid
artrit (RA) hastalarında 2. yılın sonuna kadar gözlenen giderek artan etkinlik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
y Aktif romatoid artritte (RA) sertolizumab pegolün (CZP) güvenlilik güncellemesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
y Romatoid artrit tedavisinde metotreksata eklenmiş sertolizumab pegolün etkinliğinin 2 yıl boyunca devamı . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
y Daha önce anti-TNFa ajanlarla tedavi edilmiş romatoid artritli hastalarda golimumab (GO-AFTER): 52. hafta sonuçları . . . . . . . . . . . 17
y Romatoid arritte golimumab: GO-FORWARD 52. hafta sonuçları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
y Golimumab ve romatoid artritte radyografik progresyon: GO-BEFORE ve GO-FORWARD çalışmalarının sonuçları . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
y Yeni bir insan anti-TNF antikoru olan ve 4 haftada bir subkutan olarak verilen golimumabın psöriyatik artritli hastalardaki
etkinliği: randomize ve plasebo kontrollü GO-REVEAL çalışmasının 104. haftadaki etkinlik ve güvenlilik sonuçları . . . . . . . . . . . . . . . 18
y Golimumab psöriyatik artritli hastalarda radyografik hasarın ilerlemesini engelliyor; GO-REVEAL çalışmasının
52. hafta sonuçları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
y Romatoid artritli hastalarda adalimumab, etanercept ve infliksimab ile 4. yılda ilaçta sağkalım. DANBIO kayıt sisteminden
yapılan gözlemsel bir çalışma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
y Romatoid artritli hastalarda hastalığı modifiye eden anti-romatizmal ve biyolojik ilaçların güvenlilik profili: RADIUS
kayıt sisteminden elde edilen gözlemler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
y Romatoid artritli (RA) hastalarda anti-TNF tedavinin melanom dışı deri kanserlerinin (NMSCK) sıklığına etkisi:
BSR biyolojik kayıt sisteminden (BSRBR) elde edilen sonuçlar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
y Romatoid artritin (RA) oral Syk kinaz inhibitorü ile tedavisi; kronik metotreksat tedavisi alan aktif RA’lı hastalarda
6 aylık randomize plasebo kontrollü faz 2b çalışması . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
y Oral JAK inhibitör CP-690,550’nin (CP) aktif romatoid artriti olan hastalarda, ağrı, fiziksel fonksiyonlar (FF), halsizlik ve
sağlıkla ilişkili yasam kalitesi (HRQoL) üzerine olan etkisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
y Aktif romatoid artriti (RA) olan hastalarda 24 hafta boyunca metotreksat (MTX) ile kombine oral kullanılan JAK inhibitör
CP-690,550 (CP) tedavisinin güvenlilik ve etkinliği . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
y LITHE: Tokilizumab romatoid artritli (RA) hastalarda 2 yıl sonunda gittikçe artan bir klinik etkinlik gösterirken radyolojik
progresyonu inhibe eder ve fiziksel fonksiyonda iyileşme sağlar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
y Tokilizumab ile beraber metotreksat alan hastalarda karaciğer enzim seviyeleri: LITHE çalışmasından 1 yıllık sonuçlar . . . . . . . . . . . 26
y DMARD ve TNF inhibitörleri ile yapılan tedavilere yetersiz cevap verdikten sonra tokilizumab ve DMARD ile tedavi edilen
romatoid artritli hastalarda tedaviye 12 haftadan sonra devam etmenin faydası . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
y TAMARA çalışmasının ara sonuçları – Aktif romatoid artriti olan hastalarda interlökin-6 (IL-6) reseptör antagonisti
tokilizumabın 4 ve 24. haftadaki etkinlik ve güvenliliği . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Sigma Publishing
Danışmanlık & Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti.
Akatlar Mah. Cebeci Cad. No: 67 Etiler / İstanbul
Tel: +90 212 352 16 61 Faks: +90 212 352 16 57
[email protected]
BioExPERT
Önsöz
Amerikan Romatoloji Cemiyeti (ACR) ve Avrupa Romatoloji Ligi (EULAR) toplantıları, romatizmal
hastalıkların patogenez, tanı ve tedavisi konusunda son gelişmelerin gözden geçirildiği ve romatoloji alanında önemli çalışmaların sonuçlarının çoğunlukla ilk olarak duyurulduğu önemli platformlardır. Bu toplantılarda sunulan, biyolojik ilaçlarla ve yeni terapötik ajanlar ile yapılan son klinik çalışmaları gözden
geçirmenin yararlı olacağını düşünerek 2009 yılında 17–21 Ekim tarihleri arasında Philadelphia’da yapılan
ACR toplantısında bildirilen bu kapsamdaki çalışmaları BioExpert’in üçüncü sayısında özetledik.
Philadelphia’da yapılan 73. ACR toplantısında, biyolojik ilaç grupları arasında en geniş grubu oluşturan
TNF inhibitörleri ile farklı romatizmal hastalıklarda yapılan yeni klinik çalışmaların yanısıra, eski çalışmaların açık etiketli uzatmaları ve kayıt sistemlerine dayanan veriler sunulmuş ve ayrıca B hücresi, T hücresi
ve IL-6 ve diğer sitokinleri hedefleyen yeni ilaç çalışmalarının sonuçları da ilgi ile izlenmiştir. Aynı toplantıda sunulan Jak ve Syk kinaz gibi enzimleri inhibe eden protein kinaz inhibitörleri ile yapılan sınırlı sayıdaki çalışmaların sonuçları oral yoldan kullanılan küçük moleküller ile biyolojik ilaçlardan sonra romatoid artrit tedavisinde yeni bir terapötik sınıfın doğmakta olduğunu düşündürmüştür.
Bu çerçevede 2009 yılındaki ACR toplantısında bildirilen anti-TNF ajanlarla ilgili çalışmalar büyük
ölçüde Dr. Vedat Hamuryudan, Dr. Ahmet Gül ve Dr. Nurullah Akkoç tarafından; B hücresi ve T hücresi hedefli tedaviler Dr. İhsan Ertenli tarafından, IL-6 ve protein kinaz inhibitörleri ise Dr. Ender Terzioğlu
tarafından gözden geçirilerek özetlenmiştir.
Ocak, 2011
Etanercept_C1S3_Son_Milnasipran 2/24/11 1:32 AM Page 1
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
Etanercept (ETN) artı metotreksat (MTX) kombinasyon tedavisi MTX tedavisine rağmen
aktif romatoid artritli hastalarda bile ETN monoterapisinden daha iyi klinik ve
radyografik sonuçlar sağladı: JESMR çalışmasının 52. hafta sonuçları
Hideto Kameda, Katsuaki Kanbe, Eri Sato, Yukitaka Ueki, Kazuyoshi Saito, Shouhei Nagaoka, Toshihiko Hidaka, Tatsuya Atsumi, Michishi
Tsukano, Tsuyoshi Kasama, Shunichi Shiozawa, Yoshiya Tanaka, Hisashi Yamanaka, Tsutomu Takeuchi ve JBASIC çalışma grubu
(sırasıyla, ⫺0,2’ye karşılık 1,8, p⫽0,02). Toplam radyografik skorda ortalama progresyon E + M grubunda E
grubuna oranla daha küçük bulunsa da, aradaki fark
istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır (0,8’ye karşılık
3,6, p⫽0,06). Değerlendirmede gözlem süresinin ikinci
yarısındaki (24 ve 52. haftalar arası) radyografik progresyon analiz edildiğinde, E + M ve E grupları arasındaki farkın anlamlı olduğu görülmüştür (sırasıyla,
0,3’ye karşılık 2,5, p⫽0,03).
Bu sonuçlar, MTX tedavisine yanıtsız olduğu için
anti-TNF tedavisi başlanması planlanan hastalarda,
anti-TNF ile birlikte MTX tedavisini kesmeden devam
etmenin tek başına anti-TNF kullanmaktan üstün olduğunu göstermektedir.
Bugüne kadar yapılan çalışmaların verileri ETN
tedavisinin MTX ile birlikte kullanıldığında daha etkin
olduğunu ortaya koymaktadır. Tek başına MTX tedavisine yanıtsız olmak, ETN + MTX kombinasyonu için
bir engel olarak görülmemelidir.
Şekil 1.
100
ETN
ETN+MTX
80
ACR-N
Metotreksat (MTX) tedavisine yeterli yanıt alınamayan romatoid artrit (RA) hastalarında, TNF antagonisti tedavisine başlanırken, biyolojik ajanlarla birlikte MTX tedavisine devam etmenin, onu kesmeye
üstün olup olmadığı uzun süreli bir takip çalışması ile
aydınlatılmamıştır. Japonya’da yürütülen JESMR
çalışması ile MTX tedavisine rağmen aktif RA’sı olan
hastalarda anti-TNF tedavi (etanercept, ETN) başlanırken, MTX’e devam etmenin ve etmemenin iki yıl
boyunca etkinlik ve güvenliliği karşılaştırılarak bu
sorunun cevabı araştırılmıştır. Bu çalışmada 52. hafta
sonuçları sunulmaktadır.
JESMP çalışmasına MTX tedavisine rağmen aktif
RA’sı olan 151 hasta alınmış ve hastalar ETN 25 mg
haftada iki kez ve 6⫺8 mg/hafta MTX (E + M grubu)
grubu ile tek başına ETN (E grubu) grubu olacak şekilde iki kola randomize edilmiştir. Bu çalışmada, 52. haftada van der Heijde-modifiye Sharp skoru kullanarak
radyografik progresyonun değerlendirmesi de amaçlanmıştır. Birinci yılın sonunda MTX tedavisine devam
eden grupta (E + M) ACR20, 50 ve 70 yanıtları, tek
başına anti-TNF alan gruptan (E) anlamlı olarak daha
yüksek bulunmuştur [E + M grubunda sırasıyla %86,3,
%76,7 ve %50,7 iken, E grubunda sırasıyla %63,8
(p⫽0,003), %43.5 (p⬍0,0001) ve %29,0 (p⫽0,01)].
Fonksiyonel durumu yansıtan ortalama Sağlık
Değerlendirme Anketi (HAQ) skorları da E + M grubunda başlangıçtaki 1,2 değerinden 52. hafta sonunda
0,6’ya düşmüştür. Oysa tek başına anti-TNF alan (E)
grupta 52. hafta HAQ skoru (0,9) anlamlı olarak daha
yüksek kalmıştır (p⫽0,03). Radyografik kötüleşmeyi
gösteren ortalama erozyon progresyon skoru E + M
grubunda 24 ve 52. haftalarda negatif değerlerde kalmıştır ve birinci yılın sonundaki karşılaştırmada, E grubuna karşı anlamlı olarak üstün olduğu saptanmıştır
60
40
20
0
0.0 0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6 0.7
0.8 0.9 1.0
Kümülatif Olasılık
Hideto Kameda et al. Etanercept (ETN) plus methotrexate (MTX) combination therapy resulted in better clinical and radiographic outcomes
than ETN monotherapy even in patients with active rheumatoid arthritis despite MTX treatment: 52-week results from the JESMR study
Erken aktif romatoid artritte etanercept ve metotreksatla, kombinasyon ya da
monoterapi olarak sağlanan klinik remisyonun sürdürülebilirliği
Paul Emery, Patrick Durez, T.K. Kvien, Nicholas Manolios, Ronald Pedersen, Debbie H. Robertson, Joanne Foehl, Andrew S. Koenig ve
Bruce Freundlich
Erken romatoid artritli hastalarda etkin bir tedavi
sonucu elde edilen klinik remisyonun sürdürülebilir olup
olmaması oldukça önemlidir. Bu araştırmada, COMET
çalışmasına katılan aktif erken RA hastalarda yapılan alt
grup analizi ile etanercept (ETN) + metotreksat (MTX),
© 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
ETN monoterapisi veya MTX monoterapisi ile 24. haftada klinik remisyon sağlanan hastalarda, remisyon bulgularının 24⫺104. haftalar arasında devamlılığı araştırılmıştır.
COMET çalışması çift kör, randomize bir araştırma
olup, iki 12 aylık dönemden oluşmuştur. Bu çalışmaya
1
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
erken (hastalık süresi ⱕ2 yıl), daha önce MTX almamış
ve aktif (DAS28 ⱖ3,2, ESH ⱖ28 mm/sa ya da CRP ⱖ20
mg/L) RA hastaları alınmıştır. Çalışmanın birinci yılında,
gönüllüler anti-TNF+MTX kombinasyon tedavisi ya da
MTX monoterapisi almıştır. MTX dozu 4. haftadan başlayarak 8. haftada en fazla 20 mg/hafta olacak şekilde
titre edilmiştir. Çalışmanın ikinci yılında ise, kombinasyon grubunun bir kısmı MTX almayı bırakmış ve MTX
monoterapi grubunun bir kısmına da ETN eklenmiştir.
Bu araştırmada hastalarda önce 24. haftada remisyon (DAS28 ⬍2,6) sağlanıp sağlanmadığına bakılmıştır.
Ardından, klinik remisyon yanıtı gözlenen hastaların
52. ve 104. haftalarda remisyon halini sürdürüp sürdürmedikleri (çalışmayı tamamlayanların analizi ile) incelenmiştir. Ayrıca, “nonresponder imputation” (NRI)
yöntemiyle 24. haftayı tamamlayan hastalardan, 52. ve
104. haftalarda sürdürülen remisyon oranlarının değerlendirmesi yapılmıştır.
Çalışma grubunu oluşturan 542 gönüllüden, 446’sı
24. haftada remisyon için değerlendirilebilmiştir.
Çalışmanın 104. haftasını ise 348 hasta tamamlamıştır.
Klinik remisyon kriterleri 24. haftada hastaların
%37’sinde saptanmıştır. Bu hastaların (n⫽165),
%68’inde 52. haftada, %55’inde ise 104. haftada remisyon bulgularının devam ettiği görülmüştür. NRI analizi
ile 52 ve 104. hafta sonuçları da benzer bulunmuştur.
Sürdürülebilir remisyon oranları en az 1 yıl kombinasyon tedavisi alan hastalarda, 2 yıl boyunca MTX monoterapisi alanlardan daha yüksek bulunmuştur.
Sonuç olarak COMET çalışmasının alt grup analizi
ile iki yıldan az hastalık süresi olan aktif RA hastası
grubunda, 24. haftada elde edilen remisyonun 52 ve
104. haftalarda da devamlılık gösterebileceği görülmüştür. Bu bulguların fonksiyonel ve radyolojik verilerle desteklenmesi çok yararlı olacaktır.
Erken RA hastalarında, etkin bir tedavi ile remisyonun sağlanması ve bu sayede eklem fonksiyonlarının
korunması, en azından hastaların bir kısmında ulaşılabilir
bir hedef olarak gözükmektedir. Bu amaçla, remisyonu
hedefleyecek şekilde hastalık aktivitesinin yakından izlenmesi ve uygun aralıklarla tedavi düzenlemelerinin yapılması gereklidir.
Tablo 1. Yirmi dördüncü haftada yanıtlı olan hastalarda çalışmayı tamamlayan hastalara göre 104. haftaya sürdürülen
remisyon analizi
Tedavi gruplarına göre gönüllüler, n (%)
24. hafta
52. hafta
104. hafta
ETN + MTX/ETN + MTX
ETN + MTX/ETN
MTX/ETN + MTX
MTX/MTX
52/113 (%46)
37/48 (%77)
32/46 (%70)
54/122 (%44)
41/48 (%85)
32/41 (%78)
29/107 (%27)
20/26 (%77)
17/22 (%77)
30/104 (%29)
14/27 (%52)
9/23 (%39)
Paul Emery et al. Sustainability of clinical remission with etanercept and methotrexate, in combination or as monotherapy, in early active
rheumatoid arthritis
Romatoid artritli hastalarda bir yıl etanercept tedavisinin lipid profili üzerine yararlı
etkisi: ETRA çalışması
Anna Jamnitski, Ingrid M. Visman, Mike J.L. Peters, Ben A.C. Dijkmans, Alexandre E. Voskuyl ve Michael T. Nurmohamed
Aktif romatoid artritli (RA) hastaların lipid profillerinin ateroskleroz riskini artırdığı düşünülmektedir. RA
hastalarında total kolesterol/HDL-kolesterol oranı ile
Apo B/Apo A-I oranının yüksek olduğu bildirilmiştir.
Lipid profili üzerine sistemik inflamatuvar yanıtın
olumsuz etki yaptığı ve hastalık aktivitesinin anti-TNF
ajanlar gibi ilaçlar ile kontrol altına alınmasının lipidler
üzerine olumlu etki yapabileceği düşünülebilir. ETRA
çalışması bu sorunun yanıtlarını araştırmaya yönelik
olarak, uzun süreli etanercept tedavisi alan RA hastalarında lipid profili değişikliklerini incelemek amacıyla
yapılmıştır.
Aktif RA’sı olan (DAS28 ⬎3,2) ve yeni etanercept
başlanan 292 ardışık hasta gözlemsel bir kohorta dahil
edilerek 2004 ve 2008 yılları arasında izlenmiştir. Klinik
aktivite ve tedavi yanıtlarının 3 aylık aralıklarla değerlendirilmesinin yanı sıra, başlangıç, 16. hafta ve 52. hafta tokluk lipid ölçümleri yapılmıştır.
Çalışmaya giren hastaların klinik aktivitelerinin bir
yıllık tedavi ile anlamlı olarak düzeldiği görülmüştür
(DAS28 skoru bir yıllık tedavi sonunda 5,2’den 3,1’e
2
gerilemiştir). Hastaların %84’ü EULAR kriterlerine
göre iyi veya orta derecede yanıt vermiştir. Klinik yanıta paralel olarak lipid profilinde de değişiklikler saptanmıştır (Tablo 2). Bir yıl anti-TNF tedavisi ile Apo A-I
anlamlı olarak artmış, Apo B/Apo A-I oranı da anlamlı olarak düşmüştür. Lipid değişiklikleri EULAR yanıtlarına göre katmanlandığında, tedaviye yanıtsız hastalarda aterojenik indeksin arttığı dikkat çekmiştir
(p⫽0,027). EULAR kriterlerine göre yanıt veren hastalarda Apo A-I artışı (p⫽0,001) ve Apo B/Apo A-I oranında düşme (p⫽0,000) diğer hastalara göre daha
anlamlı bulunmuştur. Sonuç olarak, etanercept tedavisi
Apo B/Apo A-I oranında anlamlı bir düzelme sağlamıştır. RA tedavisine klinik yanıtla birlikte değişen lipid
profilinin kardiyovasküler risk üzerine olumlu etki yapması beklenebilir.
RA hastalarında artmış kardiyovasküler morbidite
ve mortaliteye katkıda bulunan faktörlerin iyi tanımlanmasına ihtiyaç vardır. RA aktivitesinin daha iyi kontrol
edilmesinin bu risk faktörleri üzerine olumlu etkisinin
olması beklenebilir.
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
Tablo 2. Bir yıl tedavi sırasında lipid profili
DAS28
ESH
CRP
Total kolesterol
Trigliserid
HDL-kolesterol
Total kol / HDL kol
LDL-kolesterol
Aterojenik indeks
Apo A-I
Apo B
Apo B/Apo A-I oranı
Başlangıç
16 hafta
P değeri
52 hafta
P değeri
5,21 ± 1,3
23 (12⫺40)
8 (3⫺21)
5,22 ± 1
1.20 (0,9⫺1.7)
1,57 ± 0,5
3,66 ± 1,0
3,06 ± 0,9
3,65 ± 1,2
1,53 ± 0,3
0,90 ± 0,2
0,61 ± 0,2
3,54 ± 1,5
14 (6⫺26)
3 (1⫺8)
5,24 ± 1,0
1,27 (0,9⫺1,9)
1,56 ± 0,4
3,66 ± 0,9
2,99 ± 0,8
3,56 ± 1,1
1,57 ± 0,3
0,85 ± 0,2
0,56 ± 0,2
0,000
0,000
0,000
0,492
0,177
0,137
0,135
0,178
0,245
0,927
0,818
0,841
3,11 ± 1,3
13 (6⫺26)
3 (1⫺7)
5,22 ± 0,9
1,26 (0,9⫺1,9)
1,49 ± 0,4
3,73 ± 0,9
3,03 ± 0,8
3,72 ± 1,1
1,57 ± 0,3
0,88 ± 0,2
0,58 ± 0,2
0,000
0,000
0,000
0,777
0,000
0,166
0,294
0,889
0,174
0,000
0,709
0,002
*Ortalama değerler ± SS, ortanca ve çeyrekler arası sınırlar gösterilmiştir.
Anna Jamnitski et al. Beneficial effect of one year etanercept treatment on lipid profile in patients with rheumatoid arthritis: ETRA study
LB6–MTX’e yetersiz yanıtlı erken RA’da, tedaviye anti-TNF eklenmesi 24 ay içerisinde
konvansiyonel DMARD eklenmesinden daha az radyolojik progresyona neden olur:
SWEFOT çalışmasından sonuçlar
Ronald F. van Vollenhoven, Kristina Albertsson, Kristina Forslind, P. Geborek, Sofia Ernestam, Ingemar F. Petersson, Johan Bratt ve
SWEFOT çalışma grubu
SWEFOT çalışmasının 12. aydaki değerlendirmesinde, metotreksat (MTX) tedavisine yanıt vermeyen erken
(semptom süresi ⬍1 yıl) romatoid artritli (RA) hastalara
anti-TNF eklemenin, DMARD eklemekten daha üstün
olduğu görülmüştür (Lancet 374:459;2009). van
Vollenhoven ve ark. bu araştırmada, aynı çalışmanın 2.
yılında iki tedavi stratejisinin radyolojik progresyon üzerine etkilerini karşılaştırmışlardır.
Çalışmaya erken ve 3⫺4 ay MTX monoterapisine
rağmen DAS28 ⬍3,2 yanıtına ulaşamayan RA’lı hastalar alınmıştır. Randomizasyon sonrası bir grupta (A
kolu, n⫽130) tedaviye 2000 mg/gün sülfasalazin (SSZ)
ve 400 mg/gün hidroksiklorokin (HCQ), diğer grupta ise
(B kolu, n⫽128) 3 mg/kg infliksimab (INF) eklenmiştir.
Çalışmanın başlangıcında, 12. ve 24. aylarda çekilen
radyografiler, tedavi kollarından habersiz iki okuyucu
tarafından van der Heijde⫺Sharp (SvdH) yöntemiyle
skorlanmıştır. Analizler öncelikle tedavi amaçlı (intention-to-treat, ITT) yöntemle yapılmış, protokole uygun
(PP) çalışmayı tamamlayanlar ayrıca analiz edilmiştir.
ITT popülasyonunda, ilk yıl sonunda her iki grupta
da başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı olan bir
radyolojik progresyon gözlenmiştir. İkinci yıl sonunda
tekrarlanan analizlerde, istatistiksel anlamlılığa ulaşan
radyolojik progresyon sadece konvansiyonel tedavi grubunda görülmüştür. Konvansiyonel tedavi grubunda
toplam SvdH skorlarında 12 ve 24. aylarda ortalama ±
SEM (ortanca, IQR) artış miktarı 5,04 ± 10,64 (1, 0⫺7,5)
ve 7,23 ± 12,72 (3, 0⫺14,25) iken, anti-TNF alan grupta
artış 12 ayda 2,95 ± 6,07 (0, 0⫺5) ve 24 ayda 4,00 ± 10,05
(1, 0⫺6) olarak bulunmuştur.
Başlangıç ile kıyaslandığında, ikinci yılın sonunda, iki
grup arasındaki hem toplam SvdH skorunda (p⫽0,009)
hem de erozyon (p⫽0,039) ve eklem aralığı (p⫽0,026)
skorlarında anlamlı oranda fark saptanmıştır. Toplam
SvdH skorundaki 12 ile 24. aylar arasındaki progresyon
da anlamlı olarak farklı bulunmuştur (p⫽0,011).
PP analizinde, anti-TNF alanlarda iki yılda progresyon minimal iken [0,10 ± 3,19 (0, IQR 0⫺1)], konvansiyonel tedavi grubunda 2,77 ± 7,76 (0, 0⫺3) olarak
hesaplanmıştır.
Sonuç olarak MTX monoterapisine yeterli yanıt alınamayan erken RA’lı hastalarda, tedaviye INF eklenmesiyle, MTX + SSZ + HCQ kombinasyonuna oranla
24 ay sonunda daha iyi radyolojik sonuçlar sağladığı
görülmüştür.
RA hastalarında, inflamatuvar aktivitenin daha iyi
kontrol edilmesinin radyolojik progresyon üzerine olumlu
etkisinin olması beklenmektedir. Anti-TNF tedaviler ile
etkin bir şekilde tedavi edilen hastalarda radyolojik progresyonun konvansiyonel tedavilere oranla azalması veya
durması dikkat çekicidir.
Ronald F. van Vollenhoven et al. In early RA with insufficient response to MTX, the addition of anti-TNF results in less radiological
progression over 24 months than the addition of conventional DMARDs: results from the SWEFOT trial
3
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
Erken RA’da, MTX tedavisine konvansiyonel DMARD veya anti-TNF eklenmesinin
12 aydan 24 aya izlemde stabil yararlı etkileri: SWEFOT klinik araştırmasının 2 yıl
sonuçları
Ronald F. van Vollenhoven, Sofia Ernestam, P. Geborek, I. F. Petersson, Johan Bratt ve SWEFOT çalışma grubu
Bu çalışmada, metotreksat (MTX) tedavisine yanıtsız
erken romatoid artritli (RA) hastalarda iki farklı kombinasyon tedavi stratejisininin karşılaştırıldığı SWEFOT
çalışmasının 12 ve 24. aydaki sonuçları analiz edilmiştir.
SWEFOT açık, randomize, kontrollü bir klinik araştırmadır. Semptom süresi ⬍1 yıl olan, erken RA’lı 487
hastaya en fazla 20 mg/hafta olacak şekilde MTX verilmiştir. MTX tedavisini tolere edebilen ama tedavinin
3⫺4. ayında yeterli klinik yanıt alınamayan (DAS28
ⱕ3,2) 258 hasta iki kola randomize edilmiştir. A koluna
(n⫽130) 2000 mg/gün sulfasalazin (SSZ) ve 400 mg/gün
hidroksiklorokin (HCQ) eklenirken, B koluna (n⫽128)
3 mg/kg infliksimab (INF) eklenmiştir. INF 0, 2, 6. haftalarda ve sonra her 8 haftada bir uygulanmıştır.
Çalışma sırasında intolerans olduğunda DMARD dozları ayarlanabilmiştir. Elde edilen cevaba göre, doz
değiştirilmeksizin INF infüzyon sıklığı gerektiğinde artırılmıştır. Her iki tedavi yaklaşımında da, intolerans
nedeniyle bir kereye mahsus olmak üzere SSZ + HCQ
tedavisinin siklosporin A (2,5⫺5,0 mg/kg günde iki
kerede uygulanmak üzere) ile INF tedavisinin de haftada 50 mg etanercept ile değiştirilmesine izin verilmiştir.
Çalışmanın 12. ayında randomize edilen tüm hastalarda yapılan tedavi amaçlı analiz (intention-to-treat,
ITT) ile bakılan EULAR iyi yanıtının, B kolunda A
kolundan üstün olduğu görülmüştür (%39’e karşı %25,
p⬍0,02). İzlemin 24. ayında, etkinlik kaybı nedeniyle
çalışmadan ayrılanlara bağlı olarak, A kolundaki hastaların (n⫽130) %57’sinin, B kolundaki hastaların (n⫽90)
%70’inin protokole uygun tedavi aldığı görülmüştür
(p⬍0,05). İkinci yıl sonunda A kolundaki hastaların
%33’ünde ve B grubundaki hastaların %43’ünde
EULAR iyi yanıtı elde edilmiştir. Aradaki fark anlamlılığa ulaşmamıştır. EULAR iyi/orta yanıt oranları ise A
kolunda %44, B kolunda ise %55 olarak gözlenmiştir
(p⫽0,08). İkinci yıldaki remisyon oranları iki grupta birbirine çok benzer bulunmuştur (A kolunda %31, B
kolunda %34).
İyi yanıt ve tatminkar hastalık durumu elde edilen hastaların yüzdeleri 12 ayla karşılaştırıldığında, 24. ayda
ancak marjinal olarak biraz daha iyi çıkmıştır.
Sonuç olarak, MTX tedavisine yanıtsız erken
RA’lılarda, tedaviye INF eklenmesi, SSZ + HCQ eklenmesine oranla 12 ayda anlamlı olarak daha iyi klinik
sonuçlar sağlasa da, her iki tedavi uygulamasına devam
etmenin 12. ay ile 24. ay arasında anlamlı bir ek yarar
sağlamadığı görülmüştür.
Etkin bir tedavi ile hastalarda olumlu yanıt sağlandıktan sonra da, aktivitenin düzenli aralıklarla izlenmesi ve gereğinde tedavi değişikliklerinin uygun zamanda
yapılması uzun süreli fonksiyonların korunması açısından önem taşımaktadır.
Ronald F. van Vollenhoven et al. In early RA, conventional DMARD or anti-TNF add-on to MTX provides stable benefits from 12 to
24 months of follow-up: 2-year results of the SWEFOT clinical trial
RA hastalarında erken kombinasyon tedavisi iş kapasitesini düzeltir: SWEFOT klinik
araştırmasından sonuçlar
Sofia Ernestam, Johan Bratt, I. F. Petersson, Ronald F. Van Vollenhoven ve P. Geborek
Romatoid artrit (RA) önemli oranda iş gücü kaybına
neden olmaktadır. İsveç’de tarihi kayıtlar, RA hastalarının
yaklaşık %30’unun romatoloji uzmanına ilk müracaatları
sırasında raporlu ya da malulen emekli oldukları ve tekrar
çalışabilir hale gelemediklerini göstermektedir. Çok uluslu
QUEST çalışmasında da benzer sonuçlar bildirilmiştir.
SWEFOT çalışması gerçek hayata yakın gözlemleri
içeren, açık, gözlemsel, randomize bir çalışmadır.
Metotreksat (MTX) tedavisine yetersiz yanıt veren erken
RA hastalarına iki farklı farmakolojik girişimin sonuçları incelenirken, çalışmanın bir parçası olarak hastalık
nedeniyle alınan izinler gibi sağlık ekonomisi ölçütlerine
de bakılmıştır. Bu sayede erken ve daha agresif farmakolojik tedavi yakalaşımın RA hastalarında çalışma kapasitesini düzeltip düzeltmediğini görmek amaçlanmıştır.
2003⫺2005 tarihleri arasında, 3⫺4 aylık MTX tedavisi ile DAS28 ⱕ3,2 yanıtı elde edilemeyen 258 erken
RA hastası açık, randomize ve kontrollü bir araştırmaya dahil edilmiştir. A koluna (n⫽130) sulfasalazin ve
4
hidroksiklorokin (SSZ + HCQ) eklenirken, B koluna
(n⫽128) infliksimab (INF) eklenmiştir. Çalışma kapasitesi olan hastalarda, tam gün ya da yarım gün hastalık izinleri 3 aylık dönemlerde toplam hastalık izin süresi olarak hesaplanmıştır. Her iki tedavi grubunda da, 3.
aydaki randomizasyondan başlayarak, iki yıl içerisinde
hastalık izinlerinde benzer ve istikrarlı bir düşüş gözlenmiştir (Şekil 2). Ortalama toplam hastalık izni (gün/3
ay), A ve B gruplarında sırasıyla başlangıçta 32,7 ve
38,6 günden, 2. yılda 16,6 ve 18,3 güne düşmüştür.
Çalışma boyunca, iki yıl içerisine sadece bir hastanın
malulen emekli olacak şekilde kötüleştiği bildirilmiştir.
Sonuç olarak MTX’a kısmi yanıtı olan erken RA hastalarının tedavilerine SSZ + HCQ veya INF eklenmesinin iş kapasitesini de iyileştirdiği görülmüş, ama hastalık izinleri yönünden iki grup arasında aşikar bir farklılık bulunmamıştır.
RA’da hastalık aktivitesinin etkin bir şekilde kontrol
edilmesi fonksiyonların korunması ve işgücü kaybının
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
engellenmesi açısından oldukça önemlidir. Bu amaçla
hastalık aktivitesinin sık aralıklarla kontrolü ve tedavi-
nin aktiviteyi kontrol edecek şekilde yeniden düzenlenmesi gereklidir.
Şekil 2.
Günler (ortalama ve %95 GA)
50
Her 90 gün için toplam hastalık izni
40
30
20
10
MTX+SSZ+AMA
MTX+anti-TNF
0
-180
ila
-90
-90
ila
0
0
ila
90
DMARD yok Metotreksat
90
ila
180
180
ila
270
270
ila
360
360
ila
450
450
ila
540
540
ila
630
İzlem
dönemi
(günler)
Çalışma ilacı (SSZ+AMA veya anti-TNF)
Sofia Ernestam et al. Early combination therapy in RA patients improves work capacity; results from the SWEFOT clinical trial
Romatoid atrit (RA) hastalarında yedi yıllık infliksimab (IFX) takibi: kayıplar,
güvenlilik ve etkinlik
Bert Vander Cruyssen, Patrick Durez, Rene Westhovens ve Filip De Keyser
Bu çalışma intravenöz infliksimab (IFX) infüzyonlarıyla birlikte metotreksat (MTX) tedavisi alan aktif, refrakter ve erozif romatoid artritli (RA) hastaların yer
aldığı bir Belçika genişletilmiş erişim programının
sonuçlarına dayanmaktadır. Çalışmanın amacı 7 yıllık
bir dönem içerisinde IFX tedavisine devam oranlarını ve
tedavinin klinik etkinliğini değerlendirmektir.
Belçika genişletilmiş erişim programına 2000 ve 2001
arasında, 511 hasta dahil olmuştur. Hastaların önemli bir
kısmının hastalık süresi uzun olup (ortanca hastalık süresi 10 yıl), çok sayıda temel etkili (DMARD) ilaca (MTX
dahil ortalama 3.9) yanıtsız oldukları görülmüştür.
Hastalara IFX 0, 2, 6. haftalarda ve sonrasında her 8
haftada bir standart 3 mg/kg dozunda uygulanmıştır.
Gerektiğinde 1 ek şişe (100 mg) doz artışı yapılmıştır.
Yedi yıl sonra, rutin klinik takip dışında, tedaviyi yapan
romatologlardan bu çalışma için özel hazırlanmış anketi doldurmaları istenmiştir, bununla IFX ile güncel tedavinin, hastalık aktivitesinin düzeyinin (DAS28) ve fonksiyonel maluliyetin (HAQ) değerlendirilmesi ve IFX
kesilme nedenlerinin araştırılması hedeflenmiştir.
Yedi yılın sonunda, 441 hastadan veri toplanabilmiştir: 4 hasta tedaviye başlamamıştı, 17 hasta ölmüş ve 49
hasta takipten çıkmıştı. Geri kalan 441 hastanın, 160 tanesinin 7. yılda hala IFX tedavisi almakta olduğu görülmüştür. En sık IFX kesilme nedenleri etkisizlik (n⫽104), isten-
meyen etkiler (n⫽107) ve tedavinin elektif olarak değiştirilmesi (n⫽70) olarak saptanmıştır. Güvenlilik nedeniyle
olan tedavi kesilmelerinin %50’si ilk 2 yıl içerisinde olmuştur. Bunun aksine, etkisizliğe bağlı tedavi kesilmesi ise, 7
yıl boyunca daha sabit bir kesilme oranı göstermiştir. Yedi
yıldır IFX tedavisi alan hastalarda ortalama DAS değeri
başlangıçta 5,7’den 4. yılda 3,0’e düştüğü ve 7. yıla kadar
hep böyle düşük kaldığı görülmüştür. Ortalama HAQ 7.
yılda 1,07 olarak bildirilmiştir. IFX alan hastaların
%60,9’unda düşük hastalık aktivitesine (DAS28 ⬍3,2),
%45,5’inde ise remisyona (DAS28 ⬍2,6) ulaşılmıştır.
Bu Belçika çalışması, refrakter ve uzun süreli hastalığı
olup IFX ve MTX kombinasyonu ile tedavi edilen RA
hastalarından oluşan kohortta, 7 yıl sonra IFX almaya
devam eden hastalarda, düşük DAS ve HAQ skorlarının
korunmasıyla devamlılık gösteren bir klinik yararlanımın
olduğu görülmüştür. Güvenlilikle ilgili sorunların IFX
tedavisinin ilk 2 yılında daha yüksek oranda oluşması
dikkat çekicidir ve bu çalışmanın verileri uzun süreli IFX
tedavisinin güvenli olduğunu göstermektedir.
Anti-TNF tedavisi ile ilgili güvenlilik sorunları erken
dönemde (ilk 6 ay⫺2 yıl) çok daha sık görülmektedir ve
bu dönemde hastaların dikkatle değerlendirilip takip
edilmesi önem taşımaktadır. Tedaviye iyi yanıt veren
hastaların önemli bir kısmının bu olumlu etkiyi uzun
süreli olarak koruması dikkat çekicidir.
Bert Vander Cruyssen et al. Seven year follow-up of infliximab (IFX) in rheumatoid arthritis (RA) patients: attrrition,
safety and efficacy
5
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
Romatoid artritli hastalarda düşük hastalık aktivitesine ulaştıktan sonra infliksimab
tedavisinin kesilmesi: RRR (RA’da remikad ile remisyon indüksiyonu) çalışmasının ara
raporu
Yoshiya Tanaka, Tsutomu Takeuchi, Tsuneyo Mimori, Nobuyuki Miyasaka, Takao Koike ve RRR çalışma grubu
Bu çalışmaya infliksimab (INF) tedavisi altında
iken, 24 hafta boyunca DAS28 (ESR) ⬍3,2 olan (düşük
hastalık aktivitesi, DHA) ve INF tedavisini kesmeye
onay veren 114 RA hastasını dahil edilmiştir. Hastaların
ortalama hastalık süresi 6 yıl ve ortalama DAS28 ⫽ 5,5
bulunmuştur. Steroid dozu ⬎5 mg/gün olan hastalar
araştırmadan dışlanmıştır. Çalışmanın başında, INF
kesildiğinde ve kesildikten 1 yıl sonraki eklem radyografisi kayıtları bulunan hastaların (n⫽41) toplam Sharp
skorları (TSS) incelenmiştir. Çalışmaya en az altı ay
süreyle DHA korunan 114 hasta alınmış ve INF tedavileri kesilerek izlenmiştir. Bu hastaların 102’sinde birinci
yılın sonunda DAS28 değerlendirilebilmiş ve toplam 46
olguda (%45, ortalama hastalık süresi 7,9 yıl) birinci
yılın sonunda DHA halinin devam etmediği görülmüştür. Geri kalan 56 olguda (%55, ortalama hastalık süresi: 4,9 yıl) ise birinci yılda DAS28 ⬍3,2 düzeyi (DHA)
korunmuş ve hastalar INF almadan düşük hastalık
aktivitesinde kalabilmişlerdir. Bu hastaların 44’ünde
INF’yi kestikten bir yıldan fazla zaman geçtiğinde
DAS28 ⬍2,6 (remisyon) değerlerine ulaşılmıştır.
Çok değişkenli lojistik regresyon analiziyle, RRR
hedefine ulaşılan hastalardaki toplam hastalık süresi
RRR hedefine ulaşamayanlardan daha kısa bulunmuştur. Ayrıca, çalışmaya girerken saptanan DAS28 skoru-
nun, birinci yılda RRR hedefine ulaşılan hastalarda,
RRR hedefine ulaşamayanlardan daha düşük olduğu
görülmüştür. Lojistik regresyon analizi ile çalışma
sonunda hastaların %50’sinin DAS28 ⬍3,2 değerlerini
koruyabilmeleri için, RRR çalışmasına girişteki DAS28
skorunun 2,22 olması gerektiği hesaplanmıştır.
Radyolojik değerlendirmede ortalama TSS 64,5 bulunmuştur. Hastaların çalışmaya girdikleri sırada, daha
önceki yıla ait TSS progresyon oranı 12,6 olarak tahmin
edilirken, çalışma süresince yıllık TSS artışı, RRR hedefine ulaşanlarda 0,3, RSS hedefine ulaşamayanlarda 1,6
bulunmuştur. Dolayısıyla, radyolojik değerlendirme
sonuçlarından, INF kesildikten sonra remisyonda kalan
hastalarda eklem harabiyetinin ilerlemediği düşünülmüştür. Sonuç olarak INF tedavisi ile RA aktivitesi kontrol altına alındıktan sonra, 102 hastanın %55’inin INF
tedavisini bir yıldan uzun süreyle kesebildiği saptanmıştır ve bu hastalarda ilaç kesildikten sonra eklem harabiyetine bağlı radyolojik progresyon olmamıştır.
Bu çalışmanın sonuçları, anti-TNF tedavisi ile 6 ay
süreyle devamlılık gösteren bir remisyon sağlanan
hastaların en az yarısında tedavi kesilse bile iyilik halinin devam edebileceğini göstermektedir. Dolayısıyla,
RA hastalarının bir kısmında kalıcı remisyon sağlamak ulaşılabilir bir hedef olarak durmaktadır.
Yoshiya Tanaka et al. Discontinuation of infliximab after attaining low disease activity in patients with rheumatoid arthritis:
an interim report on RRR (remission induction by remicade in RA) study
Romatoid artritli hastalarda ritüksimab ile tedavi tekrarında (TT) hedefe doğru tedavi
yaklaşımı gerektiğinde tedaviden (PRN) daha iyi sonuç veriyor
Paul Emery, Philip J. Mease, Andrea Rubbert-Roth, Jeffrey R. Curtis, Ulf Müller-Ladner, Norman B. Gaylis, Gillian K. Armstrong,
Lachy McLean, Mark Reynard ve Helen Tyrrell
Bu çalışmada RTX ile yapılan RA klinik çalışmalarında uygulanmış olan iki farklı tedavi stratejisinin karşılaştırılması ve optimal tedavi rejiminin belirlenmesi amaçlanmıştır. MTX’e yetersiz cevap verdikleri için RTX faz II ve
III çalışmalarına alınan hastalar iki gruba ayrılmıştır:
a. HYT grubu: Yirmi dördüncü haftada DAS ⬎2,6
olanlar RTX almış, DAS ⬍2,6 olanlar ne zaman
DAS ⬎2,6 olursa o zaman RTX almıştır.
b. GT grubu: Son dozdan minimum 16 hafta sonra
hekim tarafından değerlendirilmiş ve şiş ve hassas
eklem sayısı ⬎8 ise RTX almıştır.
Hastalarda 8 haftada bir ACR, DAS-ESH ve
HAQ-DI belirlenmiştir. Her iki kolda da tekrarlanan
RTX dozlarında etkinliğin sürdüğü, ancak HYT grubunda GT grubuna göre daha düşük DAS-ESH, daha
yüksek ACR cevabı ve daha iyi HAQ değerleri olduğu
6
gözlenmiştir. GT grubunda daha sık aktivasyon gözlenmiş ve bu grupta etkisizlik nedeniyle ilaç bırakma
daha fazla olmuştur. HYT grubunda majör klinik
cevabın görülme oranı daha yüksek (6. ayda ACR 70
%12 vs %5) ve tedavinin sıklığı daha fazla bulunmuştur (tedaviler arası ortalama süre 25 vs 62 hafta). Buna
karşın yan etkilerde fark gözlenmemiştir. HYT grubunda reaktivasyon daha az gözlenirken (%19 vs 42)
ciddi enfeksiyonlarda (%2,2 vs %3,5/100 hasta yılı) ve
ciddi yan etkilerde (%12 vs %16,2/100 hasta yılı) fark
bulunmamıştır. Aynı zamanda Ig düzeyi normalin altına düşen hasta oranı da her iki grupta aynı bulunmuştur. Bu çalışma, RTX’in düşük DAS hedeflenerek
daha sık kullanılması ile daha iyi hastalık kontrolü
sağlanırken yan etkilerde artış olmamasını göstermesi
bakımından önemlidir.
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
Şekil 1.
DAS28-ESR süresince başlangıçtan itibaren değişim
Sürekli DAS28-ESR skorlarında
başlangıçtan itibaren değişim
0.0
Ritüksimab (2 x 1000 mg) TT (n=236)
-0.5
Ritüksimab (2 x 1000 mg) PRN (n=257)
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0
-3.5
8
16
24
32
40
48
56
64
Hasta sayısı
231
Ritüksimab (2 x 1000 mg) TT
Ritüksimab (2 x 1000 mg) PRN 226
228
245
222
234
218
223
210
217
209
220
200
209
198 197
201 202
BL
Hafta
72
80
88
191 193
195 190
96
104
171
187
125
185
Paul Emery et al. Retreatment with rituximab (RTX) based on a treatment to target (TT) approach provides better disease control than
treatment as needed (PRN) in patients (pts) with rheumatoid arthritis (RA)
Ritüksimab ve metotreksat (MTX) kombinasyonu MTX naiv erken aktif RA’lı
hastalarda eklem hasarını engeller ve klinik sonuçları anlamlı şekilde iyileştirir:
Randomize aktif karşılaştırmalı plasebo kontrollü çalışma (IMAGE)
Paul P. Tak, William F. C. Rigby, Andrea Rubbert-Roth, Charles G. Peterfy, Ronald F. van Vollenhoven, William Stohl, Eva Hessey, Annie
C. Chen, Helen Tyrrell ve Tim M. Shaw
Bu çalışmada hastalıkları aktif ve daha önce MTX
almamış erken RA’lı hastalarda RTX + MTX kombinasyon tedavisinin MTX monoterapisine göre klinik ve radyolojik sonuçlar üzerindeki etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmaya MTX naiv, hastalık süresi ⬍4 yıl,
duyarlı ve şiş eklem sayısı ⱖ8, CRP ⱖ1,0 mg/dl ve RF (+)
veya erozyonu olan hastalar alınmıştır. Hastalar plasebo
(PLS) + MTX veya RTX (2 ⫻ 500 mg) + MTX veya RTX
(2 ⫻ 1000 mg) + MTX gruplarına randomize edilmiştir.
RTX 1. ve 15. günlerde IV infüzyon olarak verilmiş ve 24.
haftada DAS ⱖ2,6 olmasına göre tekrarlanmıştır. Primer
son nokta 52. haftada başlangıca göre mTSS’deki değişim
olarak tanımlanmıştır. En az 6 ay süren ACR 70 cevabı
Majör Klinik Cevap (MKC) olarak kabul edilmiştir.
Randomize edilen 755 hastanın 715’inin radyolojik verileri vardır. Elli ikinci hafta sonunda MTX + RTX 1000 mg
grubunda plasebo + MTX grubuna göre daha iyi radyolojik ve klinik yanıt elde edilmiştir (Tablo 1).
Plasebo grubunda 2 hasta pnömoni ve 1 hasta serebral infarkt nedeni ile ölmüştür. Güvenlilik sonuçları
büyük ölçüde önceki çalışmalar ile benzer bulunmuştur.
Bu çalışmada her iki RTX dozunun MTX’e göre daha
etkili olması, ancak 1000 mg dozunun düşük dozdan daha
etkili gözükmesi ve ancak güvenliliğinin düşük doza benzer olması, klinik kullanım için 2 ⫻ 1000 mg dozunun tercih edilmesi gerektiğini düşündürmektedir.
Tablo 1. IMAGE çalışmasında elde dilen radyolojik ve klinik yanıtlar
Radyoloji
24. hafta Δ mTSS
Erozyon skorunda 24. haftada ortalama değişim
52. hafta Δ mTSS
Erozyon skorunda 52. haftada ortalama değişim
Klinik
ACR50 (%)
ACR70 (%)
MCR (%)
DAS remisyon (%)
Δ DAS28
PLS + MTX
RTX (2 ⫻ 500 mg)
+ MTX
RTX (2 ⫻ 1000 mg)
+ MTX
n⫽232
0,70
0,49
1,08
0,74
n⫽249
41,8
24,9
8,0
12,6
n⫽244
⫺2,06
n⫽239
0,58
0,40
0,65
0,45
n⫽249
59,4***
42,2***
17,3*
25,4**
n⫽247
⫺3,05***
n⫽244
0,33*
0,22**
0,36**
0,23***
n⫽250
64,8***
46,8***
18,4**
30,5***
n⫽248
⫺3,21***
*p⬍0,05, **p⬍0,001, *** p⬍0,0001 MTX + PLS grubuna göre
Paul P. Tak et al. Rituximab in combination with methotrexate (MTX) significantly inhibits joint damage and improves clinical outcomes in
patients with early active RA who are naïve to MTX: a randomized active comparator placebo-controlled trial (IMAGE)
7
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
Aktif RA’lı hastalarda MTX ve bir TNF inhibitörü ile RTX kombinasyonunun güvenliliği
M. Greenwald, W. Shergy, J. L. Kaine, M. T. Sweetser, K. Gilder ve M. D. Linnik
Bu çalışmada aktif RA’lı hastalarda MTX ve TNF antagonisti (etanercept veya adalimumab) tedavisine RTX
eklenmesinin güvenliliği araştırılmıştır. Stabil dozda MTX
(10⫺25 mg/hafta) ve klasik dozlarda etanercept veya adalimumab tedavisini en az 12 hafta süreyle almasına rağmen
hala hastalıkları aktif olan RA’lı hastalar (ⱖ5 şiş ve ⱖ5
duyarlı eklem) 2:1 oranında aktif tedavi (2 ⫻ 500 mg RTX)
veya plasebo (PLS) grubuna randomize edilmişlerdir.
Hastalara 1. ve 15. günlerde RTX veya PLS verilmiştir.
Primer son nokta 24 haftada en az bir ciddi enfeksiyon gelişimi olarak tanımlanmıştır. Başlangıçta kortiko-steroid kullanım oranının RTX grubunda %36, PLS grubunda ise %17
olması dışında diğer demografik parametreler ve anti TNF
ilaç türleri gruplar arası dengeli olarak dağılmıştır. Toplam
51 hasta (33 RTX, 18 PLS) en az bir doz çalışma ilacı almıştır. Çalışma süresince RTX grubunda 1 (%3) ciddi enfeksiyon (45. günde pnömoni) görülürken PLS grubunda ciddi
enfeksiyon görülmemiştir. Herhangi bir enfeksiyonun
görülme sıklığı ise, RTX grubunda %55, PLS grubunda
%61 oranında bulunmuştur. RTX grubunda 3 hastada (%9)
Grade III enfeksiyon görülürken (45. günde pnömoni, 105.
günde influenza ve 116. günde postoperatif enfeksiyon) PLS
grubunda hiç görülmemiştir. Yirmi dört haftadaki ciddi
enfeksiyon oranı RTX grubunda 15,55 hasta yılında 1
enfeksiyon (6,43 olay/100 hasta yılı %95 GA: 0,91⫺45,65)
iken plasebo grubunda 0 olarak hesaplanmıştır. Yirmi dördüncü haftada RTX ve PLS gruplarında ACR20 ve ACR50
cevabı veren hasta oranları sırası ile %30 vs %18 ve %12 vs
%6 olarak bulunmuştur. Bu ön güvenlilik çalışmasında antiTNF tedaviye ek olarak verilen RTX tedavisi ile ek güvenlilik sorununda önemli bir artış gözlenmemiştir. Ancak çalışmadaki hasta sayısının oldukça az olduğu dikkatten kaçırılmamalıdır. RTX tedavisinin anti-TNF ve diğer
DMARD’larla kombine edilmesinin güvenliliğini araştıran
açık etiketli daha büyük ölçekteki çalışmalara ihtiyaç vardır
ve böyle bir çalışma halen devam etmektedir.
M. Greenwald et al. Safety of rituximab in combination with a TNF inhibitor and methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis:
results from a randomized controlled trial (TAME)
Abatasept + metotreksat ile tedavi edilen erken romatoid artritli (RA) hastalarda yalnız
metotreksat alan hastalara göre azalmış radyografik progresyon: 24. ay sonuçları
J. Bathon, H. Genant, S. Nayiager, J. Wollenhaupt, P. Durez, J. Gómez-Reino, W. Grassi, B. Haraoui, W. Shergy, SH Park, M. Robles,
C. Peterfy, J.-C. Becker, A. Covucci, R. Helfrick ve R. Westhovens
Bu çalışmada metotreksat (MTX) kullanmamış erken
evre erozif ve kötü prognostik faktörlü RA hastalarında
erken abatasept (ABA) + MTX tedavisi ile tek başına MTX
tedavisinin 24 aylık radyografik sonuçları karşılaştırılmıştır.
AGREE (Abatacept study to Gauge Remission and joint
damage progression in MTX-naïve pts with Early Erosive
RA) çalışması 12 ayı çift kör, 12 ayı açık uçlu olmak üzere 24
aylık bir çalışmadır. Radyolojik değerlendirme Genant
modifiye Sharp skoru ile yapılmıştır. Erozyon (E), eklem
aralığında daralma (EAD) ve total skordaki (TS) değişiklikler kaydedilmiştir. Total radyolojik skorda hiç artış görülmeyen hastalar, radyolojik progresyon göstermeyen hastalar
olarak tanımlanmıştır. Dört yüz elli dokuz hastanın %94,3’ ü
çalışmayı tamamlamıştır. Başlangıç ve 1. yıl; 1. yıl ve 2. yıl
arası radyografik sonuçlardaki değişiklikler tabloda gösteril-
miştir. ABA + MTX koluna randomize edilen hastalarda
başlangıçtan 24. aya kadar TS’de gözlenen ortalama artış
(0,84), MTX monoterapi kolunda görülene göre (1,75) daha
düşük bulunmuştur. ABA + MTX grubundaki hastaların
%56,8’inde radyolojik progresyon görülmezken, bu oran
yalnızca MTX alan hastalarda %43,6 olarak bulunmuştur.
İlk yılda radyolojik progresyon gözlenmeyen hastaların
%91,1’inde sonraki yılda da progresyon gözlenmemiştir.
Daha önce MTX kullanmamış erken RA hastalarında ABA
ve MTX kombinasyon tedavisinin MTX monoterapisine
göre eklemlerdeki yapısal hasarı daha etkin şekilde baskıladığını ve bu etkinin uzun sürede devam ettiğini bildiren bu
çalışmanın sonuçları RA’da ABA’nın erken dönemde kullanıldığında radyolojik olarak elde edilecek yararın daha fazla
olacağını düşündürmektedir.
Tablo 2.
Radyografik sonuçlar *
Ortalama GenantModifiye Sharp Skoru
Erozyon
Eklem aralığı daralması
Toplam
Başlangıç⫺1. yıl
1. yıl⫺2. yıl
MTX monoterapi (çift kör) →ABA + MTX
(AU) (n⫽192)
Başlangıç⫺1. yıl
1. yıl⫺2. yıl
0,50
0,16
0,65
0,09
0,09
0,18
1,26
0,22
1,48
ABA + MTX (n⫽123)
0,13
0,12
0,25
* Datalar açık uçlu çalışmada tedavi alan tüm hastalardan elde edilmiştir.
J. Bathon et al. Reduced radiographic progression in patients with early rheumatoid arthritis (RA) treated with abatacept + methotrexate
compared to methotrexate alone: 24 month outcomes
8
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
Ritüksimab, metotreksat naiv erken romatoid artritli hastalarda fiziksel fonksiyonu ve
yaşam kalitesini düzeltiyor (IMAGE çalışması)
W. Rigby, G. Ferraccioli, M. Greenwald, B. Zazueta-Montiel, R. Fleischmann, S. Wassenberg, A. Jahreis, L. Burke, C. Mela ve A. Chen
Bu çalışmada daha önce MTX tedavisi almamış
ERA’lı hastalarda MTX + RTX tedavisi ile MTX
monoterapisi hasta tarafından bildirilen sonuçlar (patient reported outcomes, PRO) ve sağlıkla ilgili yaşam
kalitesi (health related quality of life, HRQoL) üzerindeki etkileri bakımından karşılaştırılmıştır. Daha önce
MTX kullanmamış ve hastalık süresi ⱕ4 yıl, duyarlı ve
şiş eklem sayısı ⱖ8, CRP ⱖ1,0 mg/dl ve RF pozitif veya
erozyonu olan hastalar çalışmaya alınmıştır. Hastalar,
plasebo (PLS) + MTX veya RTX (2 ⫻ 500 mg) + MTX
veya RTX (2 ⫻ 1000 mg) + MTX gruplarına randomize edilmiştir. Yirmi dördüncü haftada yapılan değerlendirmede DAS-ESR ⱖ2,6 olan hastalar 2. kür RTX
tedavisini alırken, DAS-ESR ⱕ2,6 olan hastalar ise 2.
kürü almak için DAS-ESR ⱖ2,6 olana kadar beklemişlerdir. Fiziksel fonksiyon HAQ-DI ile yaşam kalitesi
SF-36 ile değerlendirilmiştir. Her iki parametre için
minimum klinik anlamlı değişiklik (MKAD) değerleri
belirlenmiştir. Toplam 748 hasta çalışma ilacını almıştır
(ITT popülasyonu). Elli ikinci haftada her iki RTX grubunda da HAQ-DI’da anlamlı düzelme gözlenmiş
(p⬍0,0001) ve her iki grupta da MKAD elde edilen
hasta oranı MTX monoterapisi alan gruba göre daha
yüksek bulunmuştur. Her iki RTX grubunda da SF-36
fiziksel komponent ölçeğinde iyileşme görülürken, yalnızca 1000 mg grubunda MKAD görülen hasta oranında anlamlı fark gözlenmiştir. MTX + RTX kombinasyonunda 2 ⫻ 1000 mg dozu, sadece bir önceki çalışmada gösterildiği gibi daha iyi klinik ve radyolojik yanıtlar bakımından değil, daha iyi fiziksel fonksiyon ve
yaşam kalitesi elde edilmesi bakımından da daha avantajlı bulunmuştur.
Tablo 3. IMAGE 52. haftada hasta tarafından bildirilen sonuçlar (PRO)
Plasebo + MTX
RTX (2 ⫻ 500 mg)
+ MTX
RTX (2 ⫻ 1000 mg)
+ MTX
n⫽248
⫺0,628
n⫽244
6,830
n⫽239
7,237
n⫽239
4848
n⫽247
⫺0,905***
n⫽239
9,362*
n⫽236
10,073**
n⫽236
6181
n⫽249
⫺0,916***
n⫽245
10,282***
n⫽242
10,763***
n⫽242
6662
%77,4
%67,6
%63,2
%49,0
%87,4*
%72,8
%69,9
%50,8
%87,6*
%75,1*
%76,4**
%57,0*
Ortalama değişim
HAQ-DI
FACIT
PCS
MCS
Değişim olan hasta yüzdesi
HAQ-DI ⱖ0,22
FACIT
PCS değişikliği ⬎5,42
MCS değişikliği ⬎6,33
*p⬍0,05, **p⬍0,001, ***p⬍0,0001 MTX monoterapisine kıyasla.
W. Rigby et al. Rituximab improved physical function and quality of life in patients with early rheumatoid arthritis who were naive to
methotrexate (IMAGE study)
Etanercept tedavisinin psöriyazisli ve psöriyatik artritli hastalardaki deri, eklem ve
entezit semptomları üzerindeki yararları: PRESTA çalışması
Bruce W. Kirkham, W. Sterry, A. Ormerod, Stefan Schewe, Debbie H. Robertson, Arthur Zbrozek, Charles T. Molta ve Bruce Freundlich
Yedi yüz elli iki hastanın katıldığı bu çalışmada haftalık standart dozda ve çift dozda verilen etanercept (ETN)
dozunun plak psöriyazis ve psöriyatik artritteki deri,
eklem ve entezit bulguları üzerindeki etkinliği araştırılmıştır. Birinci gruba standart dozda ETN (1 ⫻ 50
mg/hafta) verilirken, ikinci gruptaki hastalara 12 hafta
boyunca 2 ⫻ 50 mg/hafta ETN verildikten sonra 12 hafta
1 ⫻ 50 mg/hafta ile devam edilmiştir. Dermatolog tarafından yapılan değerlendirmede stabil-orta-ılımlı plak
psöriyazis ve romatolog tarafından yapılan değerlendirmede aktif psöriyatik artrit (⬎2 şiş/ağrılı eklem) olan hastalar çalışmaya alınmıştır. Primer sonlanım noktası olarak Hekimin Genel Değerlendirmesi (PGA) kabul edilmiştir. Hastaların 12 hafta sonunda deri, eklem, entezit ve
9
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
daktilit bulgularındaki düzelmede klinik sonlanım noktaları olarak değerlendirmeye alınmıştır. Hastalar fiziksel
fonksiyon ve semptomlarındaki düzelmeyi subjektif olarak değerlendirmişlerdir. Entezit bulunan hastalarda başlangıçta daha yoğun deri ve eklem bulguları saptanmıştır.
Bu hastalarda entezit olmayan hastalara göre şiş ve ağrılı
eklem sayısı daha fazla ve PASI değerleri daha yüksek
bulunmuştur. Etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özet-
lenmiştir. On iki hafta sonunda deri semptomlarında haftalık 2 ⫻ 50 mg ETN tedavisi alanlarda haftalık 1 ⫻ 50
mg ETN tedavisi alanlara göre daha hızlı düzelme gözlenmiştir. Her iki doz da eklem bulguları ve entezit gibi
bulgular üzerinde etkili bulunmuştur. Güvenlilik verilerinde dozlar arasında fark saptanmamıştır. Bu çalışmanın
sonuçları psöriyatik artrit için 50 mg/hafta dozunun
yeterli olduğunu göstermektedir.
Tablo 4.
ETN 50 mg BIW/QW n⫽379
Hafta
ETN 50 mg QW/QW n⫽373
12
24
12
24
78*
55**
27**
77
66
45
41
74
74
80
70
46*
82
69
52
55
81
82
71*
36**
15**
76
61
41
37
70
69
79
62
35*
80
72
54
52
81
77
71
47
56
56
78
51
57
58
62
47
51
54
74
54
59
59
%Hasta
PGA psöriyazis†
PASI ⱖ%75
PASI ⱖ%90
PsARC
ACR 20
ACR 50
Şiş eklem sayısı
Entezit‡
Daktilit§
%Başlangıca göre düzelme
PASI % değişim
HAQ
SGA eklem ağrısı
SGA artrit skoru
*p⬍0,05; **p⬍0,001; ‡En az bir tendon/ligaman yapışma yerinde düzelme olan hasta %; §60 birimlik skalada başlangıca göre düzelme
gösteren hasta %; PGA⫽Hekimin Değerlendirmesi; PASI⫽Psöriazis Alanı ve Şiddet İndeksi; PsARC⫽Psöriyatik Artrit Cevap
Kriterleri; ACR⫽Amerikan Romatoloji Cemiyeti; HAQ⫽Sağlık Değerlendirme Anketi; SGA⫽Genel Olgu Değerlendirmesi.
Bruce W. Kirkham et al. Etanercept benefits skin, joint, and entheseal symptoms in patients with psoriasis and psoriatic arthritis:
The PRESTA trial
Psöriyatik artritte abatasept: bir Faz II çalışmanın sonuçları
P. Mease, M. Genovese, C. Ritchlin, J. Wollenhaupt, Paul P. Tak, A. Kivitz, G. Gladstein, O. Bahary, S. Kelly, J. Teng, J.-C. Becker ve
D. Gladman
Daha önce DMARD ile tedavi edilmiş psöriyatik
artritli hastalarda abataseptin (ABA) etkinliğinin araştırıldığı bu çift kör çalışmaya 2 cm’den büyük hedef
lezyonları (HL) olan psöriyatik artritli hastalar dahil
edilmiştir. Hastalar, plasebo, ABA 3 mg/kg, 10 mg/kg
ve 30⫺10 mg/kg (30 mg/kg ⫻ 2 ile başlanıp 10 mg/kg
ile devam edilmiş) olmak üzere 4 gruba randomize
edilmiştir. Tedavi 1⫺15⫺29. günlerde ve sonrasında
her 28 günde bir uygulanmıştır. Primer sonlanım noktası 169. gündeki ACR20 yanıt gösteren hasta oranı
olarak alınmıştır. İkincil sonlanım noktası Sağlık
Değerlendirme Anketi (HAQ), Kısa Form 36 (SF-36),
Araştırmacı Global Değerlendirmesi (AGA), 169.
günkü hedef lezyon boyutu ve güvenlilik olarak belirlenmiştir. Psöriyazis Bölgesi ve Ağırlık İndeksi (PASI)
ve MRG ile eklemlerin 169. gündeki değerlendirmesi
ise ayrıca yapılmıştır. Gruplar arasındaki temel özellikler, anti-TNF kullanımı öyküsü (30⫺10 mg/kg
10
kolundaki %51 hastada diğer kollarda ise %36 hastada) dışında, benzer bulunmuştur. Hastalardan 147’si 6
aylık tedaviyi tamamlamıştır. ABA kullanan hastalarda plaseboya göre daha iyi ACR cevabı (tablo) gözlenmiş ve bu hastalarda fiziksel fonksiyonlarda daha
fazla düzelme olmuştur. Deri bulgularından PASI ve
HL alanlarında 3 mg/kg dozunda ABA lehine belirgin
fark olduğu saptanmıştır. ACR20 ve HL’deki düzelmeler daha önceden anti-TNF tedavisi almamış hastalarda daha belirgin olmuştur. Bütün kollar arasında
benzer güvenlilik profili gözlenmiştir. Bu çalışma
ABA’nın psöriyatik artrit tedavisinde etkili olabileceğini göstermektedir. Tüm dozların HL skorlarında
düzelme sağlamasına rağmen en fazla iyileşmenin 3
mg/kg dozunda olması ve doz cevap ilişkisinin olmaması ABA’nın hem cilt ve hem eklem bulguları olan
psöriyatik artritli hastalarda optimum dozun ne olması gerektiği konusunda soru işareti oluşturmaktadır.
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
Tablo 5.
Cevap
ABA
PLS n⫽42
30/10 mpk*
n⫽43
10 mpk
n⫽40
3 mpk
n⫽45
42 (27, 57)
0,022
48 (32, 63)
0,006
33 (20, 47)
0,121
19 (7, 31)
NA
21
48 (26, 69)
22
36 (16, 57)
27
56 (37, 74)
13
31 (6, 56)
29
35 (17, 52)
16
31 (9, 54)
30
20 (6, 34)
12
17 (⫺4, 38)
0,3 (3,5)
⫺0,8 (3,1)
⫺0,5 (1,9)
⫺0,6 (4,2)
⫺1,4 (3,0)
⫺1,1 (2,6)
0,5 (2,4)
⫺0,2 (2,9)
⫺0,3 (1,7)
1,5 (7,4)
0,8 (4,3)
0,4 (3,3)
30 (17, 44)
16 (5, 27)
33 (18, 47)
10 (1, 19)
36 (22, 50)
29 (16, 42)
17 (5, 28)
10 (1, 18)
35 (21, 49)
7,3 (1,9)
45 (30, 60)
9,3 (1,9)
36 (22, 50)
6,3 (1,8)
19 (7, 31)
0,2 (1,9)
Eklem
ACR20†
p vs. PLS
Önceden anti-TNF kullanımı
Sayı, n
ACR20†
Evet, n
ACR20†
MRG‡
Erozon
Sinovit
Ödem
Deri
TL50†
TL75†
PRO*
HAQ§†
PCS‡
*30 mg/kg’ı takiben 10 mg/kg; †%Hasta ve %95 GA; ‡ Başlangıca göre ortalama (± SS) değişiklik (düzeltilmiş); §Başlangıca göre ⱖ0,3
birim düzelme.
PRO⫽Hasta bildirimine dayanan sonuçlar; HAQ⫽Sağlık Değerlendirme Anketi; PCS⫽Fiziksel Komponent Skalası.
P. Mease et al. Abatacept in psoriatic arthritis: results of a phase II study
MTX ile tedavi edilen erken RA’lı hastalarda tek başına MTX alan hastalara göre
semptom, bulgu ve fiziksel fonksiyonda başlangıçta görülen iyileşmenin zaman içinde
aynen veya artarak sürme ihtimali daha yüksektir
Yusuf Yazıcı, D. Moniz Reed, A. Covucci, J. C. Becker ve R. Westhovens
AGREE (Abatacept study to Gauge Remission and
joint damage progression in MTX-naïve pts with Early
Erosive RA) çalışmasının çift kör süren ilk 1 yılının sonradan yapılan (post-hoc) analizine dayanan bu çalışmada;
erken RA’lı ve kötü prognostik göstergelere sahip MTX
naiv hastalarda Abatasept (ABA) tedavisiyle
semptom/bulgular ve fiziksel fonksiyonlar üzerinde başlangıçta sağlanan düzelmenin bir yıllık tedavi boyunca
sürme/iyileşme olasılığının araştırılması amaçlanmıştır.
AGREE çalışmasının 12 aylık çift kör döneminde ⱕ2 yıl
RA hastaları MTX + ABA (10 mg/kg) veya yalnız MTX
kullanmıştır. Bu post hoc analizde çalışmayı tamamlayan
hastalarda ACR cevabı ve HAQ-DI’de 3. aydan 12. aya
kadar olan değişimler değerlendirilmiştir. Elde edilen klinik yanıta göre hastalar ACR 20, 50 ve 70 yanıtı verenler
ve yanıtsızlar olmak üzere dört kategoride sınıflandırılmışlardır. Fiziksel fonksiyon skorlarına göre; yüksek (HAQDI ⬎1,5), orta (HAQ-DI ⬎0,8⫺1,5), düşük (HAQ-DI
⬎0,5⫺0,8) ve normal (HAQ-DI ⱕ0,5) olarak dört kategori tanımlanmıştır. MTX + ABA grubunda 232 ve MTX
grubunda 227 hasta olmak üzere toplam 459 hasta çalışmaya alınmıştır. ACR yanıtı 3. ve 12. aylar arasında MTX
grubunda %33,3 hastada kötüleşirken, MTX + ABA gru© 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
bunda yalnızca %17,7 hastada kötüleşme olmuştur. MTX
+ ABA tedavisi alan hastalarda 3. ayda yüksek HAQ-DI
düzeyinde olanların %50’sinin; orta HAQ-DI düzeyinde
olanların ise %41,3’ünün durumlarında 12. ayda önemli
düzelme görülmüştür. MTX + ABA tedavisi alırken 3.
ayda HAQ-DI skorları normal sınırlara ulaşmış hastaların
%89,6’sı bu durumlarını 12. ayda da korumuşlardır. MTX
monoterapisi ile 3. ayda normal sınırlarda HAQ-DI skorları elde edilen hastaların da %76,9’u bu durumlarını 12.
ayda devam ettirebilmiştir. Bu bulgular ABA ile elde edilen klinik etkinin 1 yıl süresince büyük oranda devam ettiğini ve 3. ayda yanıtsız olan hastaların yaklaşık yarısında
daha geç de olsa bir yıl içinde klinik yanıt elde edilebileceğini düşündürmektedir. Ancak aynı şekilde MTX monoterapisi alan grupta da ilk üç ay yanıtsız olan hastaların yaklaşık yarısında daha sonraki dönemde klinik yanıt elde
edildiği dikkat çekicidir.
Kaynaklar:
1. Aletaha D, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1360⫺4
2. Westhovens R, et al. Ann Rheum Dis 2009; doi:
10.1136/ard.2008.101121
3. Aletaha D, et al. Rheumatology 2006;45:1133⫺9
11
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
Tablo 6.
3. ayda ACR cevap oranları
3. aydan 12. aya ACR cevap oranlarında değişim (%)
ACR20 NR
ACR20
ACR50
ACR70
Abatasept + MTX
ACR 20 NR, %35,9
ACR 20, %24,2
ACR 50, %21,1
ACR 70, %18,8
46,7
21,0
7,4
2,1
27,2
22,6
14,8
2,1
12,0
27,4
14,8
4,2
14,1
29,0
63,0
91,7
MTX
ACR 20 NR, %46,6
ACR 20, %30,8
ACR 50, %12,6
ACR 70, %9,9
49,2
33,3
15,6
28,0
20,3
28,2
3,1
12,0
13,6
19,2
12,5
12,0
16,9
19,2
68,8
48,0
Yusuf Yazıcı et al. Patients with early RA treated with abatacept plus MTX have a higher likelihood of increasing or maintaining initial
improvements in signs and symptoms and physical function over time than those treated with MTX alone
TEAR: Erken agresif RA’nın tedavisi; hemen başlanan üçlü DMARD tedavisi vs MTX +
ETN tedavisinin başlangıçtaki MTX monoterapisinden basamaklı kombinasyon
tedavisine geçişin karşılaştırıldığı 2 yıllık randomize, çift kör çalışma
Larry W. Moreland, James R. O’Dell, Harold Paulus, Jeffrey R. Curtis, S.L. Bridges Jr., Xiao Zhang, George Howard ve Stacey S. Cofield
TEAR çalışması olarak bilinen bu çalışmada erken
RA’lı hastaların bir kısmına üçlü DMARD tedavisi
(metotreksat [MTX], sulfasalazin [SSZ], hidroksiklorokin [HCQ]), bir kısmına ise MTX + anti-TNF (etanercept [ETA]) tedavisi verilerek sonuçlar karşılaştırılmıştır.
Çalışmanın dizaynı sayesinde, her iki tedavi kolunda
başlangıçtan beri kombinasyon tedavisi alanlar ile MTX
ile başlayıp basamaklı olarak kombinasyon tedavisine
geçen hastalar arasında elde edilen klinik etkinliğin karşılaştırılması da mümkün olmuştur. Bu çok merkezli randomize çalışma 2004 yılında başlamış ve çalışmaya 755
hasta alınmıştır. Çalışmanın hemen kombinasyon (H)
kolundaki hastalar MTX + ETA (HE) veya üçlü
DMARD tedavisi (HÜ) almışlardır. Basamaklı kombinasyon (B) tedavisindeki hastalar ise tekli MTX ile tedaviye başlamışlar ve bu tedaviye rağmen 6. ayın sonunda
DAS28 ⱖ3,2 ise, kör olarak MTX + ETA (BE) veya üçlü
DMARD (BÜ) kombinasyon tedavisine geçmişlerdir.
Çalışmaya hastalık süresi 3 yıl veya daha kısa olan, ACR
tanı ölçütlerini karşılayan; RF(+), CCP(+) veya ⱖ2 radyografik erozyonu olan; 4 veya daha fazla ağrılı ve şiş
eklemi olan daha önce MTX kullanmamış hastalar alınmıştır. Primer sonlanım noktası olarak 48. haftadan 102.
haftaya kadar ortalama DAS28 skoru ölçülmüştür.
Diğer sonlanım noktaları ACR 20, 50, 70; etkisizlik
nedeniyle ilaç kesilmesi, DAS28 remisyonu, yaşam kalitesi ve radyografik progresyondur. Hastaların %80’i
kadın, %80’i beyaz ve %11’i Afrika kökenli
Amerikalı’dır. Ortalama hastalık süresi 49 ± 13 yıl, tanıdan beri geçen ortalama süre 3,6 ± 6,5 ay ve RF pozitifliği %90’dır. Çalışmanın başlangıcında ortalama DAS28
skoru 5,8 ± 1,1; 28 eklem üzerinden ağrılı eklem sayısı:
Şekil 1. Ayda ACR yanıtı
Şekil 2. Yüz ikinci haftada DAS28 skoru (Ort ± SS)
ACR20
80
60
50
40
10
0
12
36
39
30
20
ACR50
5
64
64
48
45
22
13
HE
11
HÜ
3
BE
22
5
BÜ
DAS28 skoru
Hasta %
70
4
3
3
2.9
3.1
HE
HÜ
BE
2.8
2
1
0
BÜ
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
14,3 ± 6,8 ve şiş eklem sayısı: 12,8 ± 6,0 bulunmuştur.
Şekil 1’de görüldüğü gibi tedavi kolları arasında 6. ayda
elde edilen ACR yanıtları bakımından anlamlı fark
görülmüştür: başlangıçta HE ve HÜ tedavi alan hastalarda 6. ayın sonunda görülen ACR 20/50/70 yanıtları,
basamaklı olarak kombine tedaviye geçene kadar MTX
monoterapisi alan hastalara göre daha iyi bulunmuştur
(hepsi p⬍0,0001). Ancak Şekil 2’de görüldüğü gibi 2.
yılın sonunda hemen veya basamaklı olarak kombine
tedavi alan gruplar arasında bir fark görülmemiştir (p
değeri: H vs B: 0,95, E vs Ü: 0,23).
Bu 2 yıllık çift kör randomize çalışmada ilk 6 aylık
süre sonunda MTX’in ETA ile birlikte veya üçlü
DMARD tedavisi şeklinde uygulanması MTX monoterapisine üstün bulunmakla birlikte, 2. yılın sonunda
hemen veya basamaklı olarak kombine tedaviye geçen
kollar arasında ortalama DAS28 skorları bakımından
önemli bir fark görülmemiştir. Bu sonuçlara göre erken
RA tedavisine MTX monoterapisi ile başlayarak 6. ay
sonunda yeterli yanıt görülmeyen hastalarda tedaviye
ETA veya SSZ/HCQ eklemek akılcı bir strateji olarak
gözükmektedir.
Larry W. Moreland et al. TEAR: Treatment of early aggressive RA; A randomized, DB, 2-year trial comparing immediate triple DMARD vs
MTX plus ETN to step-up from initial MTX monotherapy
Romatoid artritteki halsizliğin tedavisinde biyolojik tedavilerin geleneksel DMARD’larla
etkinliğinin karşılaştırılması – klinik çalışmaların sistematik olarak gözden geçirilmesi
Richard CJ Campbell, Gabrielle H. Kingsley ve D. L. Scott
OMERACT girişimi yorgunluk şikayetinin RA’da
bir sonuç ölçütü olarak kullanımının uygun olduğunu
düşünerek, RA’da yapılan klinik çalışmalarda yorgunluğun da değerlendirilmesi gerektiği sonucuna varmıştır.
Bu kapsamda, yeni biyolojik ilaçların etkinliğini araştıran çalışmalarda klinik etkinlik ölçütleri arasına yorgunluk da dahil edilmiştir. Bu çalışmada, biyolojik tedavilerin ve geleneksel DMARD tedavilerinin farklı çalışmalarda gözlenen yorgunluk üzerindeki etkileri karşılaştırılmıştır.
MEDLINE, EMBASE ve Cochrane Kütüphanesi gibi
veri tabanları OVID üzerinden taranarak İngilizce yayınlanmış orijinal klinik çalışmalar bulunmuş; ayrıca bu
makalelerin bibliyografilerindeki uygun çalışmalar da bu
analize dahil edilmiştir. “Popülasyon” olarak RA hastaları, “Girişim” olarak günlük klinik pratikte kullanılan
ilaçları kapsayacak şekilde açılımı yapılmış anti-romatizmal ilaçlar seçilmiştir. Bu seçimler yorgunluk, bitkinlik ve
halsizlik terimleri ile kombine edilmişler ve diğer arama
terimleri olarak FACIT-F ve SF-36 kullanılmıştır.
Çalışmalar oluşturulmuş bir kalite kontrol listesindeki 6 ölçüt açısından değerlendirilmiş ve kontrol listesine ve çalışma büyüklüğüne göre derecelendirilmiştir.
Belirlenen tüm çalışmalar tedavi yaklaşımı, yorgunluk
ile ilgili toplanan veri tipi, girişimin süresi ve yorgunluk
düzeyinde ortalama değişiklik bakımından analiz edilmiştir. Çalışmaya katılanların sayısına göre ağırlıklan-
dırılmış FACIT-F, SF36 ve yorgunluk VAS skorları
yalnızca randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ) için
hesaplanmış ve uzatma çalışmaları bu analize dahil
edilmemiştir. Dokuz tanesi RKÇ, 3 uzatma çalışması
ve 3 gözlemsel çalışma olarak toplam 16 çalışma belirlenmiştir. Tüm RKÇ’ler yüksek kalite olarak değerlendirilmiştir. Çalışmalardan 7 tanesi 6 kalite ölçütünün
hepsini, 2 tanesi ise biri hariç hepsini karşılamıştır.
Yorgunluk için toplam 6 tane farklı ölçüt kullanılmıştır. En sık kullanılan FACIT-F’dir. Girişim süresi 8 ile
52 hafta arasında (en uzun uzatma çalışması için üç yıl)
değişmiştir. Dokuz RKÇ’nin hepsinde biyolojik ve
DMARD tedavileri yorgunluk üzerindeki etkileri bakımından karşılaştırılmıştır. On iki primer çalışmanın,
biri hariç, hepsinde ortalama yorgunluk skorları en
çok biyolojik alanlarda azalmıştır. Biyolojik ve kontrol
grupları arasında yorgunluk ölçütlerindeki değişimler
arasındaki (çalışmaya katılanların sayısına göre ağırlıklandırılmış) fark FACIT-F için 3,41, SF36 için 4,14
ve yorgunluk VAS için 15,8 mm (hepsi biyolojik tedavi
kolunda daha iyi) bulunmuştur. Mevcut klinik çalışmaların analizine dayanan bu çalışmanın sonucuna
göre RA’ya bağlı yorgunluğun iyileştirilmesinde biyolojik ilaçlar, geleneksel DMARD’lara göre daha etkilidir. Biyolojik ilaçların yorgunluk üzerindeki bu olumlu etkisinin uzatma çalışmaları boyunca devam ettiği
gözlenmiştir.
Richard CJ Campbell et al. The comparative effectiveness of biologic therapies versus traditional DMARDs for fatigue in rheumatoid arthritis a systematic review of clinical trials
Yeni başlangıçlı romatoid artritte ilaçsız remisyonun sona ermesinden sonra tedavinin
tekrar başlanarak remisyonun yeniden sağlanması
N.B. Klarenbeek, S.M. van der Kooij, M. Güler Yüksel, J.H.L.M. van Groenendael, K.H. Han, P.J.S.M. Kerstens, T.W.J. Huizinga, B. A. C.
Dijkmans ve C.F. Allaart
Bu çalışmanın amacı, ilaçsız bir remisyon döneminin
ardından tekrar tedaviye başlamak zorunda kalan romatoid artritli (RA) hastalarda hastalık şiddetini ve artmış has© 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
talık aktivitesinin süresini belirlemektir. BeSt çalışmasında
508 RA hastası 4 tedavi strateji kolundan birine randomize
edilmiştir; 1. sekansiyel monoterapi, 2. basamaklı kombi-
13
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
nasyon tedavisi, 3. prednizonlu başlangıç kombinasyon
tedavisi ve 4. infliksimablı başlangıç kombinasyon tedavisi.
Üç aylık aralarla DAS ölçümleri yapılarak düşük hastalık
aktivitesi (DAS ⱕ2,4) hedeflenmiş ve bu hedefe göre tedavi
değişiklikleri yapılmıştır. Eğer 6 ay veya daha bir uzun sürede DAS skoru DAS ⱕ2,4 ise ilaçlar idame dozuna kadar
azaltılmıştır. İki yıl sonra, eğer en az 6 ay boyunca DAS
⬍1,6 kalmış ise, son DMARD azaltılarak kesilmiş; eğer
DAS ⱖ1,6 üstüne çıkarsa son DMARD hemen tekrar başlanmıştır. Beş yıllık takip boyunca 508 hastadan 115’inde
(%23) ilaçsız remisyon gerçekleşmiştir. Bu 115 hastadan
53’ünde (%46) ortalama olarak 5 ay süren bir remisyon
döneminden sonra DAS skoru ⱖ1,6 üstüne çıktığı için tekrar tedavi başlanmıştır; 59 hasta (%51) ilaçsız remisyonda
(ortalama süre 23 ay) kalmış ve 3 hasta (%3,3) takip dışı
kalmıştır. Tekrar tedavi başlanan hastaların %60’ında hem
ACPA ve hem de RF pozitifliği görülmüş ve ACPA ve RF
pozitifliği ilaçsız remisyonun sona ermesi için bir risk faktörü olarak bulunmuştur (OO 6,0, p⬍0,001).
Tekli DMARD olarak tedavi tekrar başlatıldığında
ortalama DAS 2,2 olarak hesaplanmıştır (ortalama 1,1’lik
DAS’dan artmıştır). Eritrosit sedimentasyon hızında 9
mm artış gözlenmiştir. Şiş eklem sayısı 2, hassas eklem
sayısı 2 ve VAS genel sağlık değerlendirmesi (ortalama) 15
mm artmıştır. Tekrar tedavi başlanan 53 hastanın 25’inde
(%47) üç ay sonra, 14’ünde (%26) 6 ay sonra klinik remisyon elde edilmiştir. On bir hastada (%21) düşük hastalık
aktivitesi (DAS ⱕ2,4) gerçekleşmiş, bir hastada (%2) DAS
ⱕ2,4 altına düşmemiş ve 2 hasta (%4) takip dışı kalmıştır.
Tekrar tedavi başlanan hastalarda DAS artışının olduğu
yıl Sharp-van der Heijde skorunda ortalama hasar 0, ortalama hasar 0,61 olarak gözlenmiştir.
DAS odaklı olarak sürdürülen 5 yıllık tedavi boyunca
hastaların %25’inde ilaçsız remisyon gerçekleşmiştir. Bu
hastaların %46’sında DAS ⱖ1,6 olduğu için DMARD
monoterapisi tekrar başlatılmak zorunda kalınmış ve
çoğunda 3 ile 6 ay içinde klinik remisyon elde edilerek
önemli bir radyolojik progresyon gözlenmemiştir.
N.B. Klarenbeek et al. Regained remission following restart of treatment after loss of drug-free remission in patients with recent onset
rheumatoid arthritis
Çift kör plasebo + MTX tedavisini aldıktan sonra açık etiketli sertolizumab pegol +
MTX tedavisi alan romatoid artrit (RA) hastalarında 2. yılın sonuna kadar gözlenen
giderek artan etkinlik
Bernard Combe, Sergio Schwartzman, Elena Massarotti, Edward C. Keystone, Kristel Luijtens, Désirée M.F.M. van der Heijde
sonuçları bu çalışmada analiz edilmiştir. İki yıl
boyunca görülen ACR20/50/70 yanıtları (yanıtsız
impütasyon; çalışma dışında kalan hastalar yanıtsız
kabul edilerek), başlangıca göre DAS28 (ESH) ve
HAQ-DI skorlarındaki değişim (LOCF yöntemiyle
son gözlem ileriye taşınarak) ve eklemlerdeki yapısal
hasar (eller, el bilekleri, ayaklarda RAPID 1 başlangıcından itibaren gelişen yapısal hasar modifiye toplam Sharp skoru kullanılarak [mTSS; lineer ekstrapolasyon ile]) değerlendirilmiştir. RAPID 1 çalışmasında PBO + MTX kolunu tamamlayan hastaların
RAPID 1 çalışmasında metotreksat (MTX) ile birlikte 2 haftada bir 200 mg veya 400 mg sertolizumab
pegol (CZP) kullanılmasının RA semptom ve bulgularını kontrol etmekte plasebo (PBO) + MTX tedavisine göre daha etkili olduğu gösterilmiştir.1 PBO +
MTX veya CZP + MTX tedavilerinde bir yılını dolduran hastalar CZP 400 mg/2 hafta + MTX’in kullanıldığı açık etiketli uzatma (AEU) çalışmasına alınmıştır. PBO + MTX tedavisinde 1 yılını tamamlayarak sonraki 1 yıllık AEU çalışma süresinde CZP +
MTX kullanan hastalarda elde edilen klinik etkinlik
Şekil 3. Plasebo dönemini tamamladıktan sonra AEU’da CZP kullanan hastalarda mTSS’deki değişikliğin kümülatif
olasılık grafiği.
PBO + MTX 0-52. hafta arası (n=41)
Başlangıca göre mTSS’de değişiklik
20
15
10
5
0
-5
-10
-15
-20
14
PBO → CZP + MTX
52-104. hafta arası (n=41)
0
10
20
30
40
50
60
Kümülatif olasılık
70
80
90
100
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
%95,3’ü tekrar izin vererek CZP + MTX AEU çalışmasına girmişlerdir. Bu hastaların %92,7’si toplam
100 haftalık gözlem süresini tamamlamışlardr (52
hafta PBO + MTX/48 hafta CZP + MTX). Bu hasta
popülasyonunda 52. haftada görülen RA semptom ve
bulgularındaki iyileşme (ACR20/50/70 yanıt oranları,
sırasıyla, %63,4; %39,0 ve %17,1) 100. haftaya kadar
devam etmiştir. PBO + MTX alan hastalarda mTSS
skorunda görülen değişim 52. haftada 2,5 birim, 100.
haftada 2,8 birim olmuştur. Elli ikinci ve 100. haftalar arasında mTSS’de sadece 0,3 birimlik bir değişim
olması radyografik progresyonun etkin bir şekilde
baskılandığının açık bir kanıtıdır. Çift kör çalışma ve
AEU dönemlerinde mTSS’de görülen artışlar arasındaki fark kümülatif olasılık eğrilerinde net bir şekilde
gözükmektedir (Şekil 3). Hastalar PBO + MTX tedavisinden CZP + MTX tedavisine geçtikleri zaman
DAS28 ve HAQ-DI skorlarında da önemli iyileşmeler görülmüş ve bu iyileşme 2 yıl boyunca devam
etmiştir. Başlangıca göre 100. haftada DAS28 3,3,
HAQ-DI 0,73 puan azalmıştır. Sonuçlar başlangıçtaki çift kör döneminde PBO + MTX alan hastalarda
CZP + MTX kullanılmaya başladıktan sonra RA
semptom ve bulgularında kalıcı bir iyileşme elde edildiğini ve radyolojik progresyonun baskılandığını göstermektedir.
Kaynak
1. Keystone EC, et al. Arthritis Rheum 2008;58:331929.
Bernard Combe et al. Incremental benefit of open-label certolizumab pegol + MTX in pheumatoid arthritis (RA) patients following doubleblind placebo + MTX treatment out to 2 years
Aktif romatoid artritte (RA) sertolizumab pegolün (CZP) güvenlilik güncellemesi
Ronald F. van Vollenhoven, J. S. Smolen, M. Schiff, Roy Fleischmann, B. Combe, N. Goel, C. Desai
Bu çalışmada CZP ile yapılan RA klinik çalışmaları
ve bunların açık etiketli uzatma (AEU) çalışmaları gözden geçirilerek CZP’ın güvenliliği güncellenmiştir. Faz 1,
Faz 2 ve Faz 3 çalışmalar (RAPID 1, RAPID 2,
FAST4WARD ve 014 ve bu çalışmaların AEU’ları) sırasında bildirilen ters etki (TE) verileri bir arada değerlendirilmiştir. Analiz için 31 Ocak 2007 (ilk) ve 31 Ağustos
2007 (güncelleme) tarihleri sınır olarak alınmıştır.
Sonuçlar insidans (TE/100.000 hasta yılı olarak; veriler
TE’nin veya ciddi TE’nin ilk ortaya çıkışında sansürlenerek) veya her TE’nin görüldüğü hasta oranı olarak
verilmiştir. Malinite verileri (ilaç verildikten sonraki ilk
30 günde ortaya çıkan kanserler ve non-melanom deri
kanserleri dışlanarak) GLOBOCAN veri tabanı ile karşılaştırarak standardize insidans oranları (SİO) olarak
sunulmuştur. Ağustos 2007 itibarıyla güvenlilik analizi
için CZP ile tedavi edilmiş 2367 hastaya dayanan 4065
hasta yılı maruziyeti boyunca görülen TE’lerin çoğu
hafif veya orta şiddettedir (Tablo 1). En sık görülen
TE’ler enfeksiyonlardır. Ocak 2007’ye kadar hastaların
%55,5’inde (70,6/100 hasta-yılı); Ağustos 2007’ye kadar
hastaların %61,2’sinde (65,8/100 hasta-yılı) enfeksiyon
görülmüştür. En sık bildirilen ciddi enfeksiyonlar solunum yolu enfeksiyonları ve tüberkülozdur (TB). Çoğu
TB olguları latent TB prevalansının yüksek olduğu ülkelerde görülmüş ve ABD’deki hastalar arasında hiçbir TB
olgusuna rastlanmamıştır. Oportünistik enfeksiyon olarak 3 fungal özofajit olgusu, 1 geotrikoz olgusu ve 1
pnömosistis olgusu bildirilmiştir. Bir hastada gastrointestinal perforasyon gelişmiştir. Hastaların %7,9’unda
enjeksiyon yeri reaksiyonu ve %1,8’inde ağrı görülmüştür. Ocak ve Ağustos 2007 itibarıyla, hesaplanan malinite, lenfoma SİO’ları ve standardize mortalite oranları
(SMO) Tablo 2’de verilmiştir.
Tablo 1. Ters etkiler (güvenlilik popülasyonu)
Tüm CZP dozları (N⫽2367)
Tüm CZP dozları (N⫽2367)
31 Ocak 2007
3218,0
31 Ağustos 2007
4065,2
Sınır tarih
Maruziyet (hasta-yıl)
İnsidans / 100 hasta yılı
%
İnsidans / 100 hasta yılı
%
199,5
17,9
1,15
7,0
5,4
1,2
81,7
22,1
1,2
10,0
7,3
1,6
183,1
17,0
1,27
6,5
5,3
1,3
86,1
26,0
1,4
12,2
8,9
2,2
0,7
4,7
1,3
1,2
1,0
6,3
1,7
1,7
0,7
4,3
1,1
1,1
1,3
7,3
1,9
1,9
Herhangi bir TE
Ciddi TE
Ölümcül TE
İlaç kesilmesini gerektiren TE
Ciddi enfeksiyonlar
Alt solunum yolu ve akciğer
enfeksiyonu
Tüberküloz
Kardiyak bozukluklar
İskemik koroner arter hastalığı
Hız ve ritm bozuklukları
15
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
Tablo 2. CZP çalışmalarında malinite ve mortalite verileri
Sınır tarih
Malinite için SİO
(%95 GA)
Lenfoma için SİO
(%95 GA)
SMO
(%95 GA)
31 Ocak 2007
1,06
(0,65⫺1,61)
4,97
(1,03⫺14,54)
1,02
(0,67⫺1,49)
31 Ağustos 2007
1,22
(0,82⫺1,74)
4,10
(0,84⫺11,97)
0,96
(0,65⫺1,36)
Ronald F. van Vollenhoven et al. Safety update on certolizumab pegol (CZP) in patients with active rheumatoid arthritis (RA)
Romatoid artrit tedavisinde metotreksata eklenmiş sertolizumab pegolün etkinliğinin
2 yıl boyunca devamı
Edward C. Keystone, Roy Fleischmann, J. S. Smolen, V. Strand, Robert Landewe, Bernard Combe, Philip J. Mease
Bir yıl süren RAPID 1 çalışmasında sertolizumab pegol
(CZP) 200 veya 400 mg / 2 hafta + MTX tedavilerinin
romatoid artrit (RA) tedavisinde plasebo + MTX tedavisine üstün olduğu gösterilmişti.1 Bu çalışmada ise CZP +
MTX tedavisinin 2 yıllık sonuçları gözden geçirilmiştir.
RAPID 1 çalışmasının 52 haftalık çift kör safhasını
tamamlayan hastalar veya 16. haftada ACR20 yanıtı göstermedikleri için çalışmadan çekilenler (12. ve 14. haftada
çekilenler) CZP 400 mg / 2 hafta + MTX tedavisi kullanılan açık etiketli uzatma (AEU) çalışmasına girmeye hak
kazanmışlardır. Bu analiz CZP tedavisini tamamlayarak
(CZP 200 mg + MTX için n⫽243 ve CZP 400 mg + MTX
için n⫽265) AEU çalışmasına girmiş başlangıçtan itibaren
toplam 100 hafta (2 yıl) boyunca CZP alan hastalar üzerinde odaklanmıştır. Klinik etkinliğin analizi için
ACR20/50/70 yanıtları (yanıtsız impütasyon; çalışma
dışında kalan hastalar yanıtsız kabul edilerek), ACR çekirdek bileşen skorları, DAS28 (ESH) (LOCF yöntemiyle son
gözlem ileriye taşınarak) ve radyolojik progresyon (eller, el
bilekleri, ayaklarda başlangıçtan beri gelişen yapısal hasar
modifiye toplam Sharp skoru kullanılarak [mTSS; lineer
ekstrapolasyon ile]) değerlendirilmiştir. Ayrıca tüm hastalarda her vizitte tedaviden sonra gelişen TE’ler (ilk ilaç
dozu yapıldıktan sonraki TE’ler) incelenmiştir. RAPID 1
çalışmasında CZP ile bir yıllık tedaviyi tamamlayanların
%95,8’i tekrar izin vererek AEU döneminde de CZP almışlar ve %91,1’i toplam 100 haftalık süreyi tamamlamışlardır. Bu hasta popülasyonunda 2 yıl boyunca radyolojik
progresyondaki baskılanma devam etmiştir (Şekil 4). İki
yıllık sürenin sonunda 1 yıllık CZP 200 mg/2 hafta tedavisini tamamlayan hastaların %72,4’ünde ve CZP 400 mg/2
hafta tedavisini tamamlayan hastaların %77,3’ünde radyolojik progresyon görülmemiştir (mTSS’de başlangıca göre
değişiklik ⱕ0,5 birim). Başlangıçta CZP alıp AEU döneminde de CZP almaya devam eden hastalarda iki yıllık
çalışma sırasında ACR20/50/70 yanıtlarında, ACR çekirdek bileşen skorlarında ve DAS28’de iyileşme gözlenmiştir. Başlangıçtaki ilk yıl boyunca CZP 200 veya 400 mg
almak için randomize edilmiş hastaların aralarında, CZP
400 mg aldıkları AE çalışma döneminde gözlenen klinik
etkinlik ölçütlerdeki iyileşme bakımından, bir fark görülmemiştir. AEU çalışması boyunca güvenlilik ile ilgili yeni
bir sinyal fark edilmemiştir. Bu sonuçlar, 200 mg/2 hafta
CZP alan hastalarda dozun 400 mg/2 hafta’ya çıkılması ile
ek bir yarar sağlanmadığını, ilk yılda görülen klinik etkinliğin 2 yıl boyunca devam ettiğini ve güvenlilik ile ilgili yeni
bir sinyal ortaya çıkmadığını göstermektedir.
Kaynak
1. Keystone EC, et al. Arthritis Rheum 2008;58:3319-29.
Şekil 4. 0–52. haftalar arasında ve 52–100. haftalar arasındaki mTSS’deki değişimin kümülatif olasılık grafiği.
Başlangıca göre mTSS’de değişim
20
Tüm CZP + MTX grupları (n=608)
0–52. haftalar
15
Tüm CZP + MTX grupları (n=608)
52–100. haftalar
10
5
0
-5
-10
-15
-20
0
10
20
30
40
50
60
Kümülatif olasılık
70
80
90
100
Edward C. Keystone et al. The efficacy of certolizumab pegol added to methotrexate is sustained over 2 years in the treatment of rheumatoid arthritis
16
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
Daha önce anti-TNFa ajanlarla tedavi edilmiş romatoid artritli hastalarda golimumab
(GO-AFTER) : 52. hafta sonuçları
J. S. Smolen, Jonathan Kay, M. K. Doyle, R. Landewé, E. L. Matteson, J. Wollenhaupt, N. B. Gaylis, F. T. Murphy, J. Neal, Y. Zhou,
S. Visvanatha, E. C. Hsia ve M. U. Rahman
Bu bildiri, 24 haftalık sonuçları daha önce yayınlanmış
olan (Smolen JS ve ark. Lancet 2009; 374: 210) GOAFTER çalışmasının 52. hafta sonuçlarını vermektedir.
Daha önce en az 1 anti-TNF ilaç kullanıp, herhangi bir
nedenle bırakmış olan aktif romatoid artrit hastalarında
golimumab tedavisinin etkinlik ve güvenliliğini inceleyen
bu çalışmada hastalar her 4 haftada bir subkutan plasebo
ya da 50 veya 100 mg golimumab tedavilerine randomize
edilmişlerdir. Çalışmanın 16. haftasında şiş ve hassas
eklem sayısında %20’den az iyileşme gösteren hastalar için
yine çift kör olarak ek kurtarma tedavisi verilmiştir. Bu
şekilde plasebo hastaları 50 mg golimumab; 50 mg goli-
mumab alanlar 100 mg golimumab almaya başlamışlar,
100 mg golimumab grubundakiler ise aynı dozda tedaviye
devam etmişlerdir. Yirmi dört haftada tüm plasebo hastaları 50 mg golimumab almaya başlamışlar, tüm hastalar
24. haftayı tamamladıktan sonra çalışma açık olarak sürdürülmüştür. Açık çalışma sırasında hekim gerek gördüğünde 50 mg golimumab dozunu 100 mg’a çıkarabilmiştir.
Sonuçlar, golimumab tedavisi ile daha önce anti-TNF
kullanmış ve aktif romatoid artritlilerde semptom, bulgu
ve fiziksel fonksiyonda (ACR yanıt oranları, DAS28 yanıt
oranları ve HAQ) 24. haftada elde edilen iyileşmenin 52.
haftada da devam ettiğini göstermiştir (Tablo 1).
Tablo 1. Elli ikinci hafta sonuçları
Grup
PBO→50 mg
50 mg
50→100 mg
100 mg
Hasta sayısı
ACR 20
ACR 50
DAS28 (CRP) yanıtı verenler*
DAS28 (ESR) yanıtı verenler*
HAQ
Şiş eklem sayısı % düzelme
Hassas eklem sayısı % düzelme
72
%52,1
%33,8
%72,1
%70,4
0,25
%70
%65,9
64
%62,5
%40,6
%81,0
%79
0,25
%61,3
%81,3
96
%52,6
%18,8
%68,1
%63
0,25
%55,6
%52,4
121
%60,5
%31,7
%79,1
%73
0,31
%75
%66,7
*DAS28 yanıtı verenler (EULAR iyi-orta yanıt).
Yukarıdaki tabloda 50→100 mg sütunu, golimumab
50 mg alırken 16. haftada kurtarma tedavisi ile 100 mg
almaya başlayanları; 24. haftada plasebodan 50 mg golimumaba geçip daha sonraki açık çalışmada hekim kararı
ile 100 mg alan hastaları içermektedir. Bu hastalar, hastalıklarının daha dirençli olmalarına karşın doz ayarlamasına iyi yanıt vermişlerdir. Elli ikinci haftada golimumab 50
mg grubundaki hastaların %75,6’sı ve 100 mg grubunda
%76,4’ünde en az 1 istenmeyen olay görülmüş, en az 1
ciddi istenmeyen etki görülen hasta yüzdeleri sırası ile 12,9
ve 7,7 olmuştur. Ciddi enfeksiyon oranları 50 ve 100 mg
grubunda sırası ile %3,9 ve %3,1; enjeksiyon yeri reaksiyonları görülme oranları ise %1,2 ve %2,3 olmuştur. Bu
sonuçlar golimumab ile daha önce 24. haftada bildirilen
etkinliğin 52. haftada da sürdüğünü göstermektedir. İlacın
güvenlilik profili diğer anti-TNF ilaçlara benzemektedir.
J. S. Smolen et al. Golimumab in rheumatoid arthritis patients previously treated with anti-TNFa agents (GO-AFTER study): week 52 results
Romatoid artritte golimumab: GO-FORWARD 52. hafta sonuçları
Edward C. Keystone, M.C. Genovese, L. Klareskog, E. C. Hsia, S. Hall, P.C. Miranda, J. Pazdur, S.C. Bae, W. Palmer, S. Xu ve M. U. Rahman
Bu bildiride, daha önce 24 haftalık sonuçları yayınlanmış olan (Keystone EC ve ark. Ann Rheum Dis
2009;68:789) ve metotreksat tedavisine dirençli ve aktif
romatoid artrit hastalarında golimumab tedavisinin
etkinlik ve güvenliliğini araştıran GO-FORWARD
çalışmasının 52. hafta sonuçları bildirilmektedir.
Çalışmada hastalar 4 gruba ayrılarak plasebo + metotreksat (grup 1), golimumab 100 mg + plasebo (grup 2),
golimumab 50 mg + metotreksat (grup 3) ve golimumab
100 mg + metotreksat (grup 4) almışlardır. Çalışmada
yukarıda özetlenen GO-AFTER çalışmasına benzer
şekilde 16. haftada kurtarma tedavisi uygulanmış ve 24.
haftada plasebo grubu golimumab 50 mg + metotreksat
almaya başlamışlardır. Elli ikinci haftada grup 1 ve 4 arasındaki hastalarda sırası ile %4, %10, %12 ve %16 oranında sürekli klinik yanıt (6 ay boyunca sürekli ACR70 yanıtı) ve %15, %16, %29, %28 sürekli remisyon (6 ay boyunca DAS28 remisyonu) elde edilmiştir. Gruplarda görülen
17
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
ciddi istenmeyen etki oranları sırası ile %11, %17, %14,
%18 olmuş; ciddi enfeksiyon görülme oranları ise %2, %6,
%2 ve %8 olmuştur. 24⫺52 haftalar arasında 9 ciddi
enfeksiyon grup 1 (kurtarma) ⫽ 2 hasta, grup 2 ⫽ 4
hasta, grup 3 ⫽ 1 hasta ve grup 4 ⫽ 2 hasta). Bu süre içinde 4 hastada malinite (yassı hücreli ve bazal hücreli cilt
kanseri, grup 1); bazal hücreli kanser (grup 4) ve meme
kanseri (grup 3 ve 4) görülmüştür. Bu sonuçlara göre golimumabın 1 yıllık kullanımı ile birçok hastada sürekli klinik yanıt ve sürekli remisyon sağlanmakta, golimumab
100 mg ile daha fazla hastada ciddi istenmeyen etki ve
ciddi enfeksiyon gözükmektedir.
Edward C. Keystone et al. Golimumab in rheumatoid arthritis: GO-FORWARD week 52 results
Golimumab ve romatoid artritte radyografik progresyon: GO-BEFORE ve
GO-FORWARD çalışmalarının sonuçları
Emery P., Fleischmann R., Désirée M.F.M. van der Heijde, Keystone Edward C., Genovese M. C., Conaghan P. G., Hsia E. C.,
Baratell W. Xu, A., A. Beutler ve Rahman M. U
Bu çalışma, golimumabın romatoid artritli hastalarda radyolojik ilerleme üzerindeki etkisini araştırmaktadır. Hasta grubunu GO-BEFORE (daha önce metotreksat kullanmamış romatoid artritli hastalar (n⫽637)
(Emery P ve ark. Arthritis Rheum 2009; 60: 2272) ve
GO-FORWARD (metotreksat dirençli romatoid artrit
hastaları (n⫽444); (Keystone EC ve ark. Ann Rheum Dis
2009; 68: 789) çalışmalarına katılanlar oluşturmuştur.
Her iki çalışmada hastalar plasebo + metotreksat, golimumab 100 mg + plasebo, golimumab 50 mg + metotreksat, golimumab 100 mg + metotreksat gruplarına
randomize edilmişlerdir. Subkutan enjeksiyonlar her 4
haftada bir uygulanmıştır. GO-BEFORE 52 hafta, GOFORWARD ise 24 hafta sürmüştür. İlk çalışmada 28.,
ikinci çalışmada 16. haftalarda yukarıda anlatılan kurtarma protokolü uygulanmıştır. GO-FORWARD’da
başlangıçta, 24 ve 52. haftalarda; GO-BEFORE’da ise
başlangıç, 28 ve 52 haftalarda çekilen el ve ayak grafileri iki bağımsız gözlemci ve bir uzlaştırıcı tarafından van
der Heijde-Sharp (vdH-S) skorlaması ile değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada farklı gözlemciler yer almış ve
kurtarma protokolu için lineer ekstrapolasyon uygulanmıştır. Sonuçlar, daha önce metotreksat almamış hastalarda (GO-BEFORE) başlangıç ve 52 haftadaki radyolojik skorlamada değişikliğin golimumab gruplarında
metotreksat + plasebo grubuna göre anlamlı olarak
daha düşük olduğuna işaret etmiştir. Metotreksat dirençli hastalarda ise (GO-FORWARD) radyolojik değişiklikler ilk 24 haftada çok az olmuş ve golimumabın etkisini göstermeye izin vermemiştir. Radyolojik skorlama
için gereken en küçük gözlenebilir değişiklik (bu çalışma
için 2,58) metotreksat + plasebo grubundaki hastalarda
%4 oranında kalmış ve bu da muhtemelen kısa plasebo
kontrol süresi ve daha az aktif hastaların çalışmaya alınmasına bağlanmıştır. Bu sonuçlar daha önceden metotreksat kullanmamış romatoid artritli hastalarda metotreksat ile birlikte kullanılan golimumabın her iki dozda
tek başına metotreksata göre radyolojik ilerlemeyi
anlamlı baskıladığını, metotreksat dirençli romatoid
artritli hastalarda ise metotreksat grubunda ilerlemenin
düşük olmasının golimumabın etkisinin anlaşılmasını
önlediği şeklinde yorumlanmıştır.
Emery P. et al. Golimumab and radiographic progression in rheumatoid arthritis: results of GO-BEFORE and GO-FORWARD studies
Yeni bir insan anti-TNF antikoru olan ve 4 haftada bir subkutan olarak verilen
golimumabın psöriyatik artritli hastalardaki etkinliği: randomize ve plasebo kontrollü
GO-REVEAL çalışmasının 104. haftadaki etkinlik ve güvenlilik sonuçları
Kavanaugh A., Mease P., Krueger G.G., Gladman D., Zrubek J., Beutler A., Hsu B., Mudivarthy S., Mack M. ve McInnes Iain B
Golimumabın aktif psöriyatik artrit tedavisinde
uzun dönem etkinlik ve güvenliliğini araştıran bu çalışma, daha önce yayınlanmış olan 24 haftalık GO-REVEAL çalışmasının (Kavanaugh A ve ark. Arthritis
Rheum 2009; 60:976) 104 haftalık sonuçlarını bildirmektedir. Çalışmaya en az 3 şiş ve hassas eklemi olan
sedefli hastalar alınmış ve dört haftada bir subkutan
uygulanan plasebo, golimumab 50 veya 100 mg gruplarına randomize edilmişlerdir. On altıncı haftada yetersiz
eklem yanıtı gösteren hastalara kurtarma protokolü
uygulanmış bütün hastalar 24. haftadan itibaren golimumab almaya başlamışlardır. Hastaları takip eden
hekimler klinik değerlendirmelerine göre gerek görürlerse 52. haftadan itibaren golimumab 50 mg alanlara
18
golimumab 100 mg vermişlerdir. Bu bildiride 50 veya
100 mg golimumabı sabit dozda alan hastalardaki
sonuçlar bildirilmektedir. Analizler gözlemsel verilere
dayanmaktadır. Çalışmaya 405 hasta (113 plasebo, 146
golimumab 50 mg, 146 golimumab 100 mg) girmiştir.
Golimumab 24. haftada psöriyatik artrit belirti ve bulgularını plaseboya göre anlamlı daha iyi baskılamış, bu
etki 52. haftada devam etmiştir. Golimumabı 50 veya
100 mg sabit dozda kullananlar 104. haftada da yüksek
yanıt oranlarını korumuşlardır. 50 mg’dan 100 mg’a
geçen hastalarda da anlamlı iyilik görülmüştür (Tablo
2). Yüz dördüncü haftada golimumab alanlarda görülen ciddi istenmeyen etki oranları %8,6 (34/394) olmuştur. Enjeksiyon yeri reaksiyonu görülen hasta oranı
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
%8,9 (35/394) olmuştur. Bir hastada (golimumab 100
mg) görülen histoplazmoz enfeksiyonu tedaviye iyi
yanıt vermiştir. Yüz dört hafta boyunca görülen maliniteler, golimumab 50 mg alanlarda bazal hücreli cilt kanseri (1 hasta), kolon kanseri (1 hasta) ve küçük hücreli
akciğer kanseri (1 hasta) olmuştur. Golimumab 100 mg
grubunda ise 3 hastada bazal hücreli cilt kanseri, 1 has-
tada prostat kanseri ve 1 hastada ölümcül olan küçük
hücreli akciğer kanseri görülmüştür. Golimumab 50 mg
alan bir hasta ise dağa tırmanırken kaza sonucu ölmüştür. Bu sonuçlar her 4 haftada bir 50 veya 100 mg uygulanan golimumab ile 104 hafta boyunca iyi klinik yanıt
sağladığını göstermektedir. İlacın güvenlilik profili
diğer anti-TNF ilaçlara benzemektedir.
Tablo 2. GO-REVEAL çalışması 52–104 hafta sonuçları
Elli ikinci hafta
HAQ ortalama iyileşme
ACR50
ACR70
PASI754
104. hafta
HAQ ortalama iyileşme
ACR50
ACR75
PASI75
Golimumab 501
Golimumab 50⬎100 mg2
Golimumab 100 mg3
80/102 (%78,4)
n⫽100, 0,49 (0,55)
58/102 (%56,9)
44/102 (%43,1)
44/71 (%62,0)
64/70 (%91,4)
n⫽69, 0,54 (0,55)
46/70 (%65,7)
31/70 (%44,3)
33/48 (%68,8)
11/26 (%42,3)
n⫽26, 0,20 (0,49)
7/26 (%26,9)
3/26 (%11,5)
17/23 (%73,9)
43/76 (%56,6)
n⫽76, 0,36 (0,57)
27/76 (%35,5)
17/76 (%22,4)
35/56 (%62,5)
93/115 (%80,9)
n⫽113, 0,50 (0,54)
68/115 (%59,1)
41/115 (%35,7)
60/86 (%69,8)
95/130 (%73,1)
n⫽127, 046 (0,57)
70/130 (%53,8)
48/130 (%36,9)
73/96 (%76,0)
1
Golimumab 50 mg alıp doz değiştirmeyen hastaları içermektedir. 2Başlangıçta plasebo alıp kurtarma protokolü ile 50 mg golimumaba
ve daha sonra 100 golimumaba geçen hastalar ile başta 50 mg golimumab alıp daha sonra 100 mg golimumaba geçen hastaları içermektedir. 3Golimumab 100 mg alıp doz değiştirmeyen hastaları içermektedir. 4Başlangıçta vücut yüzeyinin %3 veya fazlası psöriazisi
olan hastalar.
Kavanaugh A. et al. Golimumab, a new, human, TNF alpha antibody, administered subcutaneously every 4 weeks in psoriatic arthritis
patients: 104-week efficacy and safety results of the randomized, placebo-controlled GO-REVEAL study
Golimumab psöriyatik artritli hastalarda radyografik hasarın ilerlemesini engelliyor:
GO-REVEAL çalışmasının 52. hafta sonuçları
Kavanaugh A., van der Heijd D., Gladman D., Mease P., McInnes I., Krueger G.G., Xu W., Rahman M. U., Zrubek J., Baratelle A. ve
Beutler A
Bu bildiride yukarıda özetlenmiş olan GO-REVEAL
çalışmasının 52. hafta sonuçlarına göre elde edilen golimumabın yapısal hasar üzerine olan etkisi sunulmaktadır. Hastaların girişte, 24. ve 52. haftalarda çekilen el ve
ayak grafilerindeki erozyon ve eklem aralığı daralmaları
tedavi şeklini ve filmlerin çekilme sırasını bilmeyen iki
bağımsız araştırıcı tarafından psöriyatik artrit için modifiye edilmiş van der Heijde-Sharp (vdH-S) skorlaması ile
değerlendirilmiştir. Skorlamada başlangıçtan sonra 24
haftaya kadar olan değişiklikler varyans analizi
(ANOVA) ile ve hastaların girişte metotreksat alıp almadıklarına göre modellenerek van der Waerden normal
skorlaması (ana sonlanım noktası) ile karşılaştırılmıştır.
Yirmi dört hafta karşılaştırmaları golimumab ve plasebo
grupları arasında yapılmış ve 16. haftada kurtarma protokolü uygulananları da kapsamıştır. Eksik veriler aynı
metotreksat kesitinde olan hastaların ortalama skor değişikliklerinden yararlanarak tamamlanmıştır. Uygun
kontrol grubu olmadığından 52. haftada istatistiksel karşılaştırma yapılmamıştır. Çalışmaya giren 405 hastanın
başlangıçtaki toplam vdH-S radyolojik skorları
9,00⫺10,50 arası bulunmuştur. Yirmi dördüncü haftada
golimumab 50 mg grubunda plaseboya göre anlamlı olarak daha düşük skor değişikliği tespit edilmiştir.
Golimumab grubunda (50 ve 100 mg) plasebo grubuna
göre istatistiksel olarak daha fazla sayıda hastada vdH-S
skorlamasında 0 olarak tanımlanmış hiç radyolojik ilerleme olmama durumu tespit edilmiştir. Başlangıçta erozyon ve eklem aralığı daralması olmayan hastalar arasında bu durumun korunması golimumab gruplarında plasebo grubuna göre anlamlı olarak daha fazla hastada
saptanmıştır. Elli iki hafta sonuçları da golimumab 50 ve
100 mg alan hastalarda radyolojik (vdH-S skoru değişikliği sırası ile ⫺0,22 ± 1,64 SD ve ⫺0,14 ± 1,53 SD) ilerlemenin başta plasebo alıp daha sonar 16 veya 24. haftalarda golimumaba geçen hastalardakinden (0,22 ± 1,38 SD)
daha düşük olduğunu göstermiştir. Bu sonuçlara göre
sedef artritinde 50 ve 100 mg golimumab ile yapısal hasar
baskılanmakta; 24. haftada görülen iyileşme 52. haftada
da devam etmektedir.
19
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
Tablo 3. Radyolojik ilerleme sonuçları
vdH-S skoru (girişte)
n
Ort ± SD
Ort (IQR)
24. hafta vdH-S skor değişimi
n
Ort ± SD
Ort (IQR)
Plasebo†
Golimumab 50 mg†
Golimumab 100 mg†
111
18,15 ± 27,76
9,50 (3,00, 20,50)
143
23,85 ± 35,41
10,50 (3,50, 28,00)
143
23,37 ± 35,38
9,00 (3,00, 26,50)
113
0,27 ± 1,26
0,00 (0,00, 0,50)
146
⫺0,16 ± 1,31
0,00 (0,00, 0,00)
p⫽0,011
146
⫺0,02 ± 1,32
0,00 (0,00, 0,00)
p⫽0,086
vdH-S skorunda ⬍0 değişiklik gösteren hastalar
n
102
64 (%62,7)
132
137
104 (%78,8)
105 (%76,6)
p⫽0,007
p⫽0,020
Toplam vdH-S skoruna göre en küçük gözlenebilen değişiklikten fazla ilerleme gösteren hastalar††
n
102
132
137
8 (%7,8)
2 (%1,5)
4 (%2,9)
p⫽0,016
p⫽0,074
Hiç erozyon çıkarmayan hastalar
n
102
132
138
73 (%71,6)
115 (%87,1)
123 (%89,1)
p⫽0,003
p⬍0,001
Eklem aralığı daralması olmayan hastalar
n
102
132
138
90 (%88,2)
128 (%97,0)
133 (%96,4)
p⫽0,008
p⫽0,013
†Kurtarma
protokolü uygulanan hastaları da içermektedir. ††En küçük gözlenebilir değişiklik (⫽2,21).
Kavanaugh A. et al. Golimumab inhibits progression of radiographic damage in patients with psoriatic arthritis: 52 week results from the GOREVEAL study
Romatoid artritli hastalarda adalimumab, etanercept ve infliksimab ile 4. yılda ilaçta
sağkalım. DANBIO kayıt sisteminden yapılan gözlemsel bir çalışma
M.L. Hetland, I.J. Christensen, U. Tarp, L. Dreyer, A. Hansen, I.T. Hansen, G. Kollerup, L. Linde, H.M. Lindegaard, U.E. Poulsen, A.
Schlemmer, D.V. Jensen, S. Jensen ve M. Østergaard
Günlük klinik uygulamada anti-TNF ilaçlara devam
oranları hakkındaki veriler kısıtlıdır. Bu çalışma, DANBIO hasta veri tabanında kayıtlı romatoid artritli hasta-
lar arasında anti-TNF ilaçlara 4 yılda devam oranlarını
ve ilaç terki için risk oranlarını belirlemeyi amaçlamıştır.
DANBIO, Danimarka’da Ekim 2000 yılında kurulmuş,
Şekil 1. Anti-TNF ilaçlara devam oranları
Anti TNF ilaca devam oranları
1,0
Adalimumab
0,8
Etanercept
0,6
0,4
0,2
0,0
Olay
188
271
640
20
P<0,0001
0
24
Riskli hasta sayısı
703
270
832
313
1400
459
İnfliksimab
48
72
111
80
201
24
1
80
96
120
Aylar
9 Etanercept
- Adalimumab
4 İnfliksimab
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
biyolojik ilaç alan hastaların kaydedildiği internet
tabanlı ulusal kayıt sistemidir. Romatoid artrit dışında
diğer inflamatuvar romatolojik hastalıklar, TNF dışı
biyolojik ilaçları kullanan hastalar ve sadece DMARD
kullanan hastalar da bu veri tabanında yer almaktadır.
Daha önce yapılmış bir yayına göre 2007 sonuna kadar
bu veri tabanına kaydolmuş toplam hasta sayısı
8074’dür (Hetland ML ve ark. Arthritis Rheum 2010;
62:22⫺32). Çalışmaya DANBIO veri tabanına kayıtlı
2935 romatoid artrit hastası alınmıştır. İlk aldıkları
anti-TNF ilaçlara göre hasta dağılımı şöyle olmuştur:
adalimumab: 832 hasta (%28); etanercept: 703 hasta
(%24); infliksimab: 1400 hasta (%48). Bu hastaların ilk
anti-TNF ilaçta kalım süreleri, ilaca başlamalarından
terk edene veya çalışmanın son tarihi olan Ekim 2008’e
kadar izlenmeleri ile tespit edilmiştir. Risk oranları
hesaplanırken başlangıçtaki hastalık aktivitesi yaş, hastalık süresi, anti-TNF yanında kortizon ve metotreksat
kullanımı, daha önce kullanılmış olan DMARD sayısı,
HAQ skoru ve hastanın izlendiği hastaneye göre düzelt-
meler yapılmıştır. Sonuçlarda 4 yıllık sürede anti-TNF
tedaviye devam oranlarının ilaçlar arasında istatistiksel
bakımdan ileri derecede (⬍0,0001) fark gösterdiği
görülmüştür: adalimumab: %56 (%95 GA: %51⫺61);
etanercept: %63 (%95 GA: %58⫺63); infliksimab: %44
(%95 GA: %41⫺47) (Şekil 1). Yazarlar yer darlığı nedeni ile veremedikleri çeşitli alt grup analizleri ile eğilim
(propensity) analizlerinin de benzer sonuç verdiğini
belirtmişlerdir.
İlaçların istenmeyen etki veya etkisizlik bakımından
terk edilme oranları ve bu açılardan birbirlerine göre risk
dağılımları ise Tablo 1’de yer almaktadır.
Bu çalışmanın sonuçlarına göre anti-TNF ilaca en
yüksek devam oranı etanercept ile olmaktadır.
Başlangıçtaki hasta özelliklerinin de uyarlanması sonucu
ilaç terki terk nedenine bakmasızın infliksimab ile en yüksek, etanercept ile en düşük düzeyde bulunmuştur. Bu
sonuçlar aynı veri tabanından daha önce bildirilmiş olanlara uymaktadır (Hetland ML ve ark. Arthritis Rheum
2010; 62: 22-32).
Tablo 4. İlaç terki için risk oranları (%95 GA)
Bütün hastalar (1099 olay)
Etkisizlik
İstenmeyen etki
Adalimumab/Etanercept
İnfliksimab/Etanercept
İnfliksimab/Adalimumab
1,56 (1,26⫺1,94)
1,51 (1,17⫺1,96)
1,73 (1,14⫺2,62)
2,10 (1,70⫺2,59)
1,73 (1,35⫺2,23)
3,19 (2,15⫺4,72)
1,35 (1,13⫺1,61)
1,15 (0,92⫺1,42)
1,85 (1,35⫺2,52)
M.L. Hetland et al. Direct comparison of 4 years’ drug survival of adalimumab, etanercept and infliximab in rheumatoid arthritis patients. An
observational study from the DANBIO registry
Romatoid artritli hastalarda hastalığı modifiye eden anti-romatizmal ve biyolojik
ilaçların güvenlilik profili: RADIUS kayıt sisteminden elde edilen gözlemler
Gibofsky Allan, Palmer W., Keystone Edward C., Schiff Michael H., Feng JingYuen, Baumgartner Scott ve Markenson Joseph A
RADIUS (Rheumatoid Arthritis DMARD
Intervention and Utilization Study) 10.000’den fazla
romatoid artrit hastasının 5 yıldır takip edildiği prospektif, çok merkezli, 2 gözlemsel veri tabanından oluşmaktadır. Kuruluş amacı romatologların uyguladığı
değişik tedavi stratejilerinin güvenliliklerini daha iyi
anlamaya yönelik olan bu veri tabanlarına yeni bir
DMARD veya biyolojik ilaç (yeni veya değişim) gereken romatoid artritli hastalar kaydedilmektedir. RADIUS1 (R1) herhangi bir yeni DMARD, RADIUS2 (R2)
ise etanercept başlanan hastalar yer almıştır. Her iki veri
tabanında yer alan hastalar takip eden romatologları
gerekli gördüğünde onaylanmış başka bir romatoid artrit tedavisine geçebilmektedirler. Güvenlilik olarak ciddi
istenmeyen etkiler, ciddi enfeksiyon epizodları, diğer
enfeksiyonlar ve diğer tıbbi durumlar analize dahil edilmiştir. Kullanıma uyarlanmış olay oranları her 100
hasta yılı kullanımda gerçekleşen olay sayısı olarak
verilmiştir. Aralık 2008’e kadar RADIUS 1 veri tabanı-
na kayıtlı 4968 hasta ile RADIUS2’ye kayıtlı 5103 hastanın güvenlilik verileri toplanmıştır. Kayıt sırasında
etanercept alan hastalara bakıldığında RADIUS1’e
kayıtlı olanların %71, RADIUS2’ye kayıtlı olanların ise
%63’ünün 12. ayda ilaca devam ettikleri görülmüştür.
İstenmeyen etki görülmesinde görece risk oranlarının
%95 güven aralıkları her iki veri tabanında da etanercept ile metotreksat arasında fark olmadığına işaret
etmiştir. En sık görülen istenmeyen etki pnömoni
olmuştur. RADIUS1’de 181, RADIUS2’de 131 hasta
ölmüş; bu oranlar her 100 hasta yılı için 1,23 ve 0,84 olarak hesaplanmıştır. Standardize mortalite oranları
hesaplandığında her 100 hasta yılı için gözlenen 0,89;
beklenen ise 0,83 olmuştur. Bu sonuçlara göre değişik
tedavi stratejileri ile görülen istenmeyen etki oranları
metotreksat ile görülen oranlara benzer olmaktadır. Bu
gibi veri tabanları uzun dönemli güvenlilik çalışmalarının sonuçlarını sınamaları yanında romatolojik pratik
açısından da önemli bilgiler sağlamaktadırlar.
Gibofsky Allan et al. Safety profiles of disease-modifying anti-rheumatic drugs and biologics in patients with rheumatoid arthritis: observations
from the RADIUS registry
21
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
Romatoid artritli (RA) hastalarda anti-TNF tedavinin melanom dışı deri kanserlerinin
(NMCK) sıklığına etkisi: BSR biyolojik kayıt sisteminden (BSRBR) elde edilen sonuçlar
Mercer L. K., Galloway J. B., Lunt M., Dixon W. G., Watson K. D., BSRBR Control Centre Consortium, Symmons D. P., Hyrich K. L. ve
BSRBR adına
Romatoid artritte non-melanom cilt kanseri (NMCK)
gelişme riski artmıştır ve çelişen veriler olsa da anti-TNF
tedavinin bu riski arttırması mümkündür. Bu çalışmada
İngiltere’de 2001 yılında kurulmuş olan ve biyolojik ilaç
kullanan hemen tüm hastaların kaydedildiği veri tabanı
kullanılmış ve anti-TNF tedavinin NMCK gelişimi üzerindeki olası etkisi araştırılmıştır. Çalışmaya toplam
11.757 anti-TNF tedavisi almış romatoid artrit hastası
alınmış, daha önce biyolojik ilaç kullanmamış 3515 romatoid artrit hastası kontrol grubunu oluşturmuştur. Tüm
hastalar ölüm ya da 31 Aralık 2008 tarihine kadar izlenmişler, yeni çıkan NMCK olayları hekim, hasta kayıtları
ve İngiliz Ulusal Kanser veri tabanından alınmıştır. Lokal
nüksler dahil edilmiş, ancak in-situ karsinom (Bowen hastalığı) dışlanmıştır. Anti-TNF kesildikten sonra gelişen
NMCK’ler en son kullanılan anti-TNF ilaçla ilişkilendirilmiştir. Her iki gruptaki NMCK oranlarını karşılaştırmada Cox oransal risk modeli kullanılmış ve yaş, cinsiyet,
hastalık aktivitesi, süresi, HAQ, en baştaki kortizon dozu,
daha önceki DMARD sayısı, sigara içme ve veri tabanına
kayıt olma yılı gibi değişkenlere göre ayarlanmıştır.
Çalışmada 175 adedi 149 anti-TNF hastasında
(4,2/1000 hasta yılı) ve 46 adedi 40 DMARD hastasında
(5,1/1000 hasta yılı) olmak üzere toplam 221 NMCK tespit
edilmiştir. Anti-TNF grubunda histolojik incelemesi yapılan 135 NMCK’nın 122 adedi (%90) bazal hücreli kanser ve
12 (%9) adedi yassı hücreli kanser olarak tespit edilmiştir.
DMARD grubunda da benzer dağılım görülmüştür.
NMCK çıkması için en kuvvetli risk faktörü daha önce
NMCK bulunması olmuş (RO 9,8 [%95 GA: 5,6, 17,0]) yaş,
erkek olmak ve kortizon kullanımı gibi bilinen risk faktörleri de etkili bulunmuştur. Önceden NMCK olan hastaların
dışlandıktan ve bütün diğer risk faktörleri ayarlandıktan
sonra DMARD kullananlara göre anti-TNF kullananlarda
risk oranı 1,7 (0,9, 3,4) bulunmuştur. Risk oranları etanercept için 1,7 (0,8, 3,4); infliksimab için 2,9 (1,4, 6,1) ve adalimumab için 1,1 (0,5, 2,5) bulunmuştur (Tablo 5).
Bu sonuçlar, daha önce NMCK öyküsü bulunmayan
hastalarda anti-TNF tedavi ile NMCK çıkışının %70’lik bir
artış gösterdiğini ancak bunun anlamlı olmadığına işaret
etmektedir. Yine de anti-TNF tedavi sırasında tüm hastalar
NMCK çıkışı açısından yakından takip edilmelidirler.
Tablo 5. İngiliz biyolojik veri tabanı non-melanom cilt kanseri verileri
İlacı kullanmış
hasta sayısı
Hasta yılı takip
Önceden NMCK bulunan
hasta sayısı (%)
Daha önce NMCK öyküsü
olmayan hastalardaki
oran/1000 hasta yılı
(%95 GA)
Daha önce NMCK olmayan
hastalardaki kaba RO
(%95 GA)
Tüm düzeltmeler yapılmış ve
sadece yeni NMCK hastaları
(%95 GA)
DMARD
n⫽3515
9058
83 (2,4)*
Tüm anti-TNF
n⫽11.757
41716
159 (1,4)*
ETA
18133
64 (1,6)
INF
11212
38 (1,1)
ADA
12371
57 (1,4)
2,4 (1,5, 3,6)
3,5 (2,9, 4,1)
3.0 (2,2, 3,9)
5.5 (4,2, 7,1)
2.4 (1,6, 3,4)
Ref
1,0 (0,6, 1,6)
0,8 (0,5, 1,4)
1.8 (1,0, 3,1)
0,7 (0,4, 1,2)
Ref
1,7 (0,9, 3,4)
1,7 (0,8, 3,4)
2.9 (1,4, 6,1)
1,1 (0,5, 2,5)
*p⬍0,001
Mercer L. K. et al. The influence of anti-TNF therapy upon incidence of non-melanoma skin cancer (NMSC) in patients with rheumatoid
arthritis (RA): results from the BSR biologics register (BSRBR)
Romatoid artritin (RA) oral Syk kinaz inhibitorü ile tedavisi: kronik metotreksat
tedavisi alan aktif RA’lı hastalarda 6 aylık randomize plasebo kontrollü faz 2b çalışması
Michael Weinblatt, Arthur Kavanaugh, Mark Genovese, Elliott Grossbard ve Daniel Magilavy
Syk kinaz immünreseptörlerin uyarılmasının ardından
hücre içi sinyalizasyonda önemli bir rol oynar. R788 oral
yoldan kullanılan göreceli bir Syk kinaz inhibitörüdür.
22
Daha önce aktif romatoid artritli (RA) hastalarda yapılan
üç ay süren bir doz bulma çalışmasında bu molekülün RA
tedavisinde önemli bir klinik etkinlik gösterdiği bildiril© 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
miştir (Arth Rheum 2008.58.3309). Kronik metotreksat
(MTX) tedavisine rağmen aktif hastalığı devam eden 457
hastada R788’in etkinlik ve güvenliliğin araştırıldığı bu
çift kör plasebo kontrollü uluslararası faz 2 çalışmada
hastalar 6 ay boyunca iki farklı dozda R788 (100 mg 2 ⫻
1 ve 150 mg 1 ⫻ 1) kullanmışlardır. Birincil sonlanım noktası 6. aydaki ACR 20 yanıtı gösteren hasta oranıdır.
Çalışmadan ayrılan hastalar yanıtsız kabul edilmiştir
(non-responder imputation). Gruplar arasındaki demografik veriler ve başlangıçtaki klinik bulgular benzer
bulunmuştur. R788 grubundaki %85 ve plasebo grubundaki %79 hasta çalışmayı tamamlamıştır. En sık görülen
tedaviyi bırakma sebebi aktif tedavi kollarında yan etkiler
(%5) ve plasebo kolunda etkisizliktir (%12). Her iki R788
doz rejimi de 6. ayda plasebo grubuna göre üstün bulunmuştur (Tablo 1). Klinik etkinlik 1 hafta gibi erken bir
dönemde başlamış ve maksimum etki 6. haftada ortaya
çıkarak çalışma boyunca devam etmiştir. Syk kinaz inhibitörü alan grupta HAQ-DI, FACIT-halsizlik ve SF⫺36
gibi hasta bildirimine dayanan fonksiyon ve yaşam kalitesi ölçeklerinde önemli düzelmeler görülmüştür. İshal en
sık yan etki olarak gözlenmiştir; günde iki defa 100 mg ilaç
alan grupta %19, plasebo grubunda %3. Diğer karşılaşılan
yan etkiler arasında geçici nötropeni (⬍1500/mm3) (tedavi
grubunda %3, plasebo grubunda %1) ve ALT yüksekliği
(⬎3 ⫻ N yükseklik tedavi grubunda %4 ve plasebo grubunda %2) sayılabilir. Çalışma sonunda ortalama kan
basıncı başlangıca göre 150 mg 1 ⫻ 1 doz grubunda 0,2
mm, 100 mg 2 ⫻ 1 doz grubunda 0,6 mm artmış ve plasebo grubunda 1,8 mm azalmıştır. Kan basıncındaki artışlar
en sık olarak geçmişte hipertansiyon öyküsü verenlerde
gözlenmiş ve klasik antihipertansif ilaçların düzenlenmesi
ile kolaylıkla kontrol edilebilmiştir. Sonuç olarak, kronik
MTX tedavisi almakta olan dirençli hastalarda. MTX
tedavisine eklenen Syk inhibitörü olan R788’in oral olarak eklenmesi, 6. haftada maksimuma ulaşan ve 6 aylık
çalışma boyunca süren, iyi bir etkinlik ve güvenlilik profiline sahiptir.
Tablo 1.
6 aydaki cevap oranı
ACR 20
ACR 50
ACR 70
DAS REMİSYONU (⬍2,6)#
Plasebo
n⫽153 (%)
53 (%35)
29 (%19)
16 (%10)
9 (%7)
R788150 mg günde 1 kez
n⫽152 (%)
87 (%57)‡
49 (%32)*
21 (%14)
26 (%21)†
R788 100 mg günde 2 kez
n⫽152 (%)
101 (%66) ‡
65 (%43)‡
43 (%28)‡
41 (%31)*
# Oranlar mevcut DAS verisi olan hastalar bazında alınmıştır.
‡ p⬍0,001, * p⬍0,01, †p⬍0,05 (Plasebo ile karşılaştırmalı).
Michael Weinblatt et al. Treatment of rheumatoid arthritis (RA) with an oral Syk kinase inhibitor: a 6 month randomized placebo controlled
phase 2b study in patients with active RA on chronic methotrexate
Oral JAK inhibitor CP-690,550’nin (CP) aktif romatoid artriti olan hastalarda, ağrı,
fiziksel fonksiyonlar (FF), halsizlik ve sağlıkla ilişkili yasam kalitesi (HRQoL) üzerine
olan etkisi
Gene Wallenstein, S. Cohen, M. Cutolo, D. Gruben, K.S. Kanik, J.M. Kremer, E.B. Lee, B. Wilkinson ve S.H Zwillich
Bu araştırmada, iki ayrı faz 2b çalışmasının sonuçları
analiz edilerek CP’nin ağrı, fiziksel fonksiyon (FF), halsizlik ve HRQoL üzerindeki etkileri incelenmiştir. Bu iki
çalışma, stabil metotreksat (MTX) kullanımına cevapsız
aktif RA’lı hastalarda CP’nin plasebo ile karşılaştırıldığı
(çalışma 1025) ve DMARD tedavisine yetersiz yanıt
veren RA’lı hastalarda CP ve adalimumab monoterapisinin, plasebo ile karşılaştırıldığı çalışmadır (çalışma
1035). Çift kör, plasebo kontrollü ve 6 ay süreli her iki
çalışmada da 6’dan fazla hassas ve 6’dan fazla sis eklemi
ve inflamasyon delili olan hastalar çalışmaya alınmıştır.
Çalışma 1025’de hastalar CP 1, 3, 5, 10, 15 mg/gün 2 ⫻ 1
veya 20 mg/gün 1 ⫻ 1 veya plasebo gruplarına; çalışma
1035’de CP 1, 3, 5, 10, 15 mg/gün 2 ⫻ 1 veya her 2 haftada bir subkutan 40 mg ADA veya plasebo gruplarına
randomize edilmişlerdir. CP 1, 3 mg/gün 2 ⫻ 1, 20
mg/gün 1 ⫻ 1veya plasebo grubundaki hastalardan 12.
haftada bazal değerlere göre ağrılı/hassas eklem sayısında %20’den daha az azalma gösteren hastalar, CP 5
mg/gün 2 ⫻ 1 grubuna geçirilmişlerdir. Çalışma 1025’de
507 hasta randomize edilmiş ve çalışma ilacını almıştır.
Birçok CP grubunda ağrıda ikinci haftada ve FF’de 12.
haftada belirgin düzelmeler saptanmıştır (Tablo 2). CP
gruplarındaki hastalarda SF⫺36’nın çeşitli alanlarında
12. haftada önemli düzelmeler gözlenmiştir (p⬍0.05, FF,
vücut ağrısı [VA], vitalite [VT] ve mental sağlık için).
Çalışma 1035’de 384 hasta randomize edilmiş ve ilaç kullanmıştır. Çeşitli CP gruplarındaki hastalarda ilk 2 haftada ağrı ve FF’de (Tablo 1), 12. haftada SF-36 anketinin farklı kısımlarında anlamlı düzelmeler görülmüştür
(p⬍0.05 PF, fiziksel rol, VA, Genel Sağlık ve VT için).
Ayrıca, 10 ve 15 mg grubundaki hastalarda 2. haftada
halsizlik skorlarında (FACIT-F) de anlamlı bir iyileşme
saptanmıştır.
Bu çalışma tek başına veya MTX ile kombine kullanılan CP’nin RA’lı hastaların ağrı, halsizlik gibi semptomlarında, fonksiyon ve yaşam kalitesinde hızlı ve kalıcı bir
düzelme sağladığını göstermektedir.
23
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
Tablo 2. Ağrı VAS ve HAQ-DI skorları ortalama değişikliği (p⬍0,05*, PBO’ya bağlı p⬍0.01**) 24 hafta yeniden kayıt
olmadan gruplardan anlamındadır
Çalışma Ağrı
1025
HAQ-DI
Çalışma Ağrı
1035
HAQ-DI
2
12
24
2
12
24
2
12
24
2
12
24
CP - 1 mg
CP - 3 mg CP - 5 mg CP - 10 mg CP - 15 mg CP - 20 mg ADA PBO
QD
⫺9,5
⫺23,2*
⫺36,1
⫺0,15
⫺0,37*
⫺0,60
⫺6,0
⫺11,6
⫺9,8
⫺0,13
⫺0,30
⫺0,58
⫺11,0
⫺24,4**
⫺33,2
⫺0,23
⫺0,48**
⫺0,53
⫺16,0*
⫺16,0
⫺23,7
⫺0,25*
⫺0,42
⫺0,53
⫺10,8
⫺25,8**
⫺29,9
⫺0,23
⫺0,51**
⫺0,61
⫺16,3*
⫺31,1**
⫺32,8
⫺0,16
⫺0,43*
⫺0,45
⫺15,3*
⫺24,0*
⫺28,5
⫺0,18
⫺0,37**
⫺0,47
⫺19,8**
⫺34,5**
⫺39,7
⫺0,27*
⫺0,63**
⫺0,63
⫺17,7**
⫺24,0**
⫺31,0
⫺0,24
⫺0,45**
⫺0,53
⫺23,1**
⫺35,3**
⫺37,8
⫺0,36**
⫺0,81**
⫺0,82
⫺18,8*
⫺29,7**
⫺37,0
⫺0,23
⫺0,58**
⫺0,66
⫺16,4*
⫺
⫺
⫺
⫺
⫺
⫺
⫺
⫺
⫺
⫺
⫺
⫺23,3
⫺31,5
⫺0,21
⫺0,32
⫺0,53
⫺4,6
⫺10,3
⫺21,1
⫺0,05
⫺0,10
⫺0,37
⫺5,1
⫺13,7
⫺22,3
⫺0,04
⫺0,24
⫺0,41
Gene Wallenstein et al. Effects of the Oral JAK Inhibitor CP-690,550 (CP) On Pain, Physical Functioning (PF), Fatigue, and
Health-Related Quality of Life (HRQoL) in Patients (pts) with Active Rheumatoid Arthritis (RA)
Aktif romatoid artriti (RA) olan hastalarda 24 hafta boyunca metotreksat (MTX) ile
kombine oral kullanılan JAK inhibitör CP-690,550 (CP) tedavisinin güvenlilik ve etkinliği
J. Kremer, S. Cohen, B. Wilkinson, D. Gruben, G.V. Wallenstein ve K.S. Kanik
Bu 24 haftalık, çift kör, plasebo (PLB) kontrollü faz 2b
çalışmasında metotreksat (MTX) tedavisine yetersiz cevap
veren aktif RA’lı hastalarda 6 doz CP ile PLB etkinlik,
güvenlilik ve tolerabilite açısından karşılaştırmıştır. Aktif
RA ⬎6 hassas/şiş eklemle birikte, CRP veya yüksek ESH
yüksekliği olarak tanımlanmıştır. Beş yüz yedi hasta günde
iki defa 1, 3, 5, 10, 15 mg CP veya günde bir defa 20 mg CP
veya PLB almak üzere randomize edilmişlerdir. Günde 2 ⫻
1 mg, 2 ⫻ 3 mg, 1 ⫻ 20 mg CP veya PLB grubundaki hastalardan12. haftada başlangıçtaki şiş ve hassas eklem sayılarında %20 veya daha fazla azalma olmayan hastalar (yanıtsızlar) çalışmanın geri kalan kısmında günde 2 ⫻ 5 mg CP
Şekil 1. Yirmi dördüncü haftadaki, ACR 20 (a), ACR50 (b), ACR 70 (c) ve DAS28-3 (CRP) remisyon hızları
a)
b)
ACR 20
100
80
80
24
..
..
..
20
15
5.
.
10
31,5
20
29,3
0
10,1
40,0
12,9
..
..
20
..
15
..
5.
.
10
3.
.
1.
.
PL
31
22,1
7,2
0
3.
.
40
20
23,8
18,9
..
21,1
60
15
20
19,1
DAS28-3 (CRP)
remisyon
..
30,7
20,0
40,0
39,2
10
60
Cevap verenler (%)
100
40
23,2
d)
ACR 70
27,9
5.
.
..
0
30,0
1.
.
20
20
..
..
15
5.
.
10
1.
.
c)
3.
.
20
46,7
39,4
40
3.
.
41,4
34,8
60
PL
53,8
51,5
80
1.
.
59,2
60
0
Cevap verenler (%)
65,3
PL
66,2
Cevap verenler (%)
80
40
ACR 50
100
PL
Cevap verenler (%)
100
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
ile tedaviye devam etmişlerdir (tedavi kolu başına 13⫺21
hasta). Hastalar başlangıçtaki 7,5 mg⫺25 mg/hafta MTX
dozunu stabil bir şekilde kullanmayı sürdürmüşlerdir. Son
analiz için veriler 24. haftada elde edilmiştir. Başlangıçta 2 ⫻
1 mg/gün grubundaki hastalardan 18’i (%26), 2 ⫻ 3 mg/gün
hastalardan 21’i (%30), 20 mg/gün grubundaki hastaların
13’ü (%19) ve PLB grubundaki 13 hasta (%16), 12. haftadaki etkinlik değerlendirmesinde, hassas/şiş eklem sayısında
ⱖ%20 azalma görülmediği için 2 ⫻ 5 mg/gün grubuna geçiş
yapmışlardır. On ikinci haftada ilk yapılan analizde günde 2
⫻ 3 mg ve daha yüksek doz kullananlarda ACR 20/50/70 ve
DAS28 yanıtları bakımından PLB grubuna göre daha iyi
etkinlik görülmüştür. Yirmi dördüncü haftada yapılan
değerlendirmede 2 ⫻ 5 mg/gün ve daha üstündeki dozlarda
klinik etkinlik gözlenmiştir (Şekil 1).
Toplamda, 188 (%37,1) hastada 896 tedavi ilişkili istenmeyen etkiler gözlenmiştir (TİİE). Bunlardan 21 tanesi
(%4) ciddi istenmeyen etkilerdir (CİE). Tüm CP kollarında
en sık görülen TİİE’ler (n⫽438); idrar yolu enfeksiyonu 27
(%6,2), başağrısı 26 (%5,9), ishal 25 (%5,7), nazofarenjit 24
(%5,5) ve bulantı 21 (%4,8) olup yüksek dozlarda daha sık
görülmüşlerdir. PLB kolunda en sık görülen TİİE (n⫽69);
İYE 3 (%4,3), nazofarenjit 3 (%4.3) ve farenjit olmuştur
(%4,3). Beş hastada (%1) ciddi enfeksiyon ortaya çıkmıştır.
Üç hastada pnömoni (3 mg 2 ⫻ 1 CP, 5 mg 2 ⫻ 1 ve 20 mg
1 ⫻ 1 her grupta birer hasta), 1 hasta İYE (CP 3 mg 2 ⫻ 1)
ve 1 hasta solunum yolu enfeksiyonu (CP 10 mg 2 ⫻ 1)
gelişmiştir. Fırsatçı enfeksiyon, malinite veya lenfoma saptanmamıştır. Tedavi ilişkili pnömonisi olan 1 hasta (CP 2
⫻ 3 mg/gün) solunum ve kardiyak komplikasyonlarına
bağlı olarak yoğun bakıma alınmıştır. Altı hastada başlangıç düzeylerine göre kreatinin seviyesinde ⬎%50 artış
görülmüştür (5 hasta CP, 1 hasta önce PLB sonra CP kullanmış). Bu hastalardan hiçbiri ilacını kesmemiştir. CP
alan 13 hastada ve PBO alan 1 hastada OMERACT kriterlerine göre şiddetli anemi saptanmıştır, hiçbiri ilacını kesmemiştir. Hiçbir hastada OMERACT kriterlerine göre
şiddetli nötropeni görülmemiştir. LDL düzeylerinde ilaç
dozuyla ilişkili artışlar görülmüştür. Bazal LDL’si ⬍130
mg/dl olan hastaların %32⫺42’sinde çalışma sırasında herhangi bir zamanda LDL ⬎130 mg/dl üstüne çıkmıştır. Beş
hastada ALT düzeyinde normalin üst sınırının üç mislinden fazla artış olmuştur (4 hasta CP 15 mg 2 ⫻ 1 ve 1 hasta
için her biri CP 10 mg 2 ⫻ 1/gün veya CD 20 mg/gün veya
ve PBO). MTX tedavisine rağmen aktif RA’sı olan hastalarda günde 5 mg,10 mg ve 15 mg 2 ⫻ 1 dozlarda CP 24
haftalık sürede kontrol edilebilir bir güvenlik ve sürekli bir
etkinlik sağlamıştır.
J. Kremer et al. Safety and Efficacy After 24 Week (WK) Dosing of the Oral JAK Inhibitor CP-690,550 (CP) in Combination with
Methotrexate (MTX) in Patients (PTS) with Active Rheumatoid Arthritis (RA)
LITHE: Tokilizumab romatoid artritli (RA) hastalarda 2 yıl sonunda gittikçe artan bir
klinik etkinlik gösterirken radyolojik progresyonu inhibe eder ve fiziksel fonksiyonda
iyileşme sağlar
Roy Fleischmann, R. Burgos-Vargas, P. Ambs, E. Alecock ve J. Kremer
Yetersiz klinik yanıta rağmen metotreksat (MTX)
tedavisi almaya devam eden orta ve ileri derecede şiddetli RA hastalarında tedaviye tokilizumabın (TCZ)
eklendiği bu çift kör, randomize kontrollü 2 yıllık planlı Faz 3 çalışmasında hastalar (1:1:1) oranında 4 haftada bir MTX + TCZ (4 mg/kg [TCZ4] veya 8 mg/kg
[TCZ8]) veya MTX + plasebo (kontrol [KON]) gruplarından birine randomize edilmiştir. On altıncı haftada
yapılan değerlendirmede eğer hastalardaki şiş ve hassas
eklem sayısında ⱖ%20 düzelme olmamışsa basamaklı
kurtarma tedavisine müsaade edilmiştir. Elli ikinci haftada, hastaların tümünün TCZ8 ile 2 yıllık açık çalışmaya başlaması önerilmiş, ancak şiş ve hassas eklem sayısında ⱖ%70 düzelme olması durumunda kör çalışmaya
104 haftanın sonuna kadar devam etmesine izin verilmiştir. Birincil sonuç noktaları olarak 2. yıldaki Genant
Modifiye Total Sharp skoru (GmTSS) ve fiziksel fonksiyon benimsenmiştir. Fiziksel fonksiyonun değerlendirmesi için başlangıçtaki HAQ-DI skorlarına göre
ortaya çıkan değişiklik “area under curve” [AUC] ile
ölçülmüştür. Kayıp veriler için (kurtarma tedavisi sonrası veri seti kayıpları) lineer ekstrapolasyon (GmTSS)
veya standardizasyon (HAQ-DI’da değişim) uygulanmıştır. İki yıllık çalışmanın klinik etkinlik sonlanma
noktaları TCZ8 grubunda değerlendirilmiştir.
Kurtarma tedavisi alan veya çalışmadan ayrılan hasta© 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
ların son yapılan hassas ve şiş eklem sayıları ileriye
taşınmıştır (LOCF). Çalışmaya randomize edilen 398
TCZ8, 399 TCZ4 ve 393 KON hastasında hasta-yılı
(HY) olarak ilaç maruziyeti TCZ8 için 1320 HY, TCZ4
için 521,9 HY ve KON için 284.8 HY olarak hesaplanmıştır. KON grubundaki hastalar TCZ alan hastalara
göre daha sık kurtarma tedavisine ihtiyaç göstermişlerdir (Tablo 3). İkinci yılda TCZ8 grubundaki hastalarda
KON hastalarına göre %81 daha az radyolojik progresyon görülmüştür. Hiç radyolojik progresyon görülmeyen hasta oranı TCZ8 grubunda KON grubuna göre
daha yüksek bulunmuştur (pⱕ0,0001). Fiziksel
fonksiyondaTCZ4 ve TCZ8 hastalarında KON hastalarına göre daha çok düzelme sağlanmıştır (Tablo 1).
Başlangıçta TCZ8 almaya randomize edilmiş olan hastaların %60’ında 52. haftada düşük hastalık aktivite
skoru (LDAS DAS28 ⱕ3,2) ve %50’sinde DAS 28
remisyonu görülmüş ve bu yanıt oranları 104. haftaya
kadar artarak devam etmiştir (Tablo 2). İstenmeyen
etkiler (İE) için oranlar/100 HY için TCZ4 grubunda
(263,6) ve TCZ8 grubunda (275,4), kontrol grubuna
(251,4) göre daha yüksek bulunmuştur. Şiddetli İE’ler
gruplar arasında benzer gözlenmiştir (TCZ8 11,4;
TCZ4 12,1; KON 10,9).Tedaviyi bırakma veya tedavi
modifikasyonuna sebep olan İE 100 HY başına TCZ8
için (7,4 ve 32,5) ve TCZ 4 için (8,4 ve 30,7) olup KON
25
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
hastalarına göre (4,8 ve 20,4) daha sık görülmüş ve
ölüm oranları ise benzer hesaplanmıştır (sırasıyla, 0,6,
0,2, 0,4). TCZ + MTX tedavisi ile iki yıl sonunda, hastaların önemli bir oranında DAS 28 remisyonu ve
düşük hastalık aktivitesielde edilmiştir. TCZ + MTX
tedavisi ile 104. hafta sonunda radyolojik progresyon
engellenmiş, fiziksel fonksiyonda düzelme sağlanmış ve
makul bir güvenlik profili gözlenmiştir.
Tablo 3. ITT hastalarında 2. yıldaki hastaların çalışmadaki durumları ve seçilmiş sonlanım noktaları
Başlangıç Randomize Tedavi
PLB + MTX
Randomize edilme, n
Çalışmadaki durum değişikliği
Çekilme, % (n)
Tamamlama, % (n)
Kurtarma, % (n)
52. haftada açık uçlu TCZ, % (n)
52 . haftada randomize
tedavide kalan, % (n)
Başlangıç değerden ortalama
GmTSS değişikliği
GmTSS ilerlemesi olmayan, % (n/n)
Başlangıca göre ortalama HAQ
DI değişikliğine ait AUC
(düzeltilmiş)
393
TCZ 4 mg/kg
+ MTX
399
TCZ 8 mg/kg
+ MTX
398
27 (104)
73 (289)
50 (197)
68 (267)
22 (89)
78 (310)
24 (96)
63 (252)
22 (88)
78 (310)
15 (60)
62 (248)
9 (34)
1,96
20 (78)
0,58a
21 (85)
0,37a
66 (195/294)
⫺139,4
75 (256/343)b
⫺287,5a
83 (292/353)a
⫺320,8a
p⬍0,00025 vs plasebo + MTX. bp⫽0,0239. n/n⫽cevap veren hastalar/değerlendirilebilir hastalar.
a
Tablo 4. Başlangıçta TCZ8’e randomize edilen hastalardaki klinik etkinlik verileri
Bazal
TCZ 8 mg/kg + MTX
LDAS, % (n/n)
DAS remisyon, % (n/n)
Ort. şiş eklem sayısı*
Ort. hassas eklem sayısı*
17 (n⫽398)
29 (n⫽398)
52 hafta
TCZ 8 mg/kg + MTX
64 (176/275)
48 (132/275)
7 (n⫽397)
14 (n⫽397)
104 hafta
TCZ 8 mg/kg + MTX
76 (184/241)
65 (156/241)
6 (n⫽397)
12 (n⫽397)
(n/n) ⫽ cevap veren hastalar/değerlendirilebilir hastalar. Kurtarma sonrası veriler olamayan veri olarak ayarlanmıştır. Şiş eklem ve
hassas eklem sayısı için kurtarma öncesi son veriler ileriye taşınmıştır.
Roy Fleischmann et al. LITHE: Tocilizumab Inhibits Radiographic Progression and Improves Physical Function in Rheumatoid Arthritis (RA)
Patients (Pts) at 2 Yrs with Increasing Clinical Efficacy Over Time
Tokilizumab ile beraber metotreksat alan hastalarda karaciğer enzim seviyeleri:
LITHE çalışmasından 1 yıllık sonuçlar
J. Kremer, Alain Cantagrel, C. Montecucco, R. Malamet, Robert Pilson ve M. H. Schiff
Bir önceki çalışmada tarif edilen LITHE çalışmasındaki hastalar analiz edilerek tokilizumab (TCZ) ile birlikte metoreksatın (MTX) bir yıl kullanımı sonrasında
karaciğer enzimleri üzerine etkileri araştırılmıştır.
LITHE çalışmasında hastalar 4 mg/kg TCZ + MTX
(TCZ4, n⫽399) veya 8 mg/kg TCZ + MTX (TCZ8,
n⫽399) veya plasebo (PLB, n⫽392) almak üzere üç
gruptan birine randomize edilmişlerdir. TCZ veya plasebo 4 haftada bir infüze edilmiş ve MTX dozu 10⫺25
mg/hafta dozlarında verilmiştir. Alanin aminotransferaz
(ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve total bilirubin (TBIL) çalışmanın başlangıcında ve daha sonra 8.
haftaya kadar 2 haftada bir ve 52. haftaya kadar 4 haftada bir bakılmıştır. İnfüzyonlar öncesinde karaciğer
enzim testlerinin bakılması şart koşulmamıştır.
Karaciğer testleri normalin üst sınırının 1⫺3 misli yükseldiğinde (1⫺3 ⫻ N) olduğunda TCZ kesilmesi ve/veya
26
MTX dozu azaltılması/kesilmesi araştırıcının kararına
göre, ama testler normalin üst sınırını üç kez (⬎3 ⫻ N)
geçtiğinde protokole göre yapılmıştır.
ALT ve AST düzeylerinde ⬎3 ⫻ N yükseklik 52 haftalık çalışma boyunca TCZ8 grubunda %9 ve %3 hastada, TCZ4 grubunda %7 ve %2 ve PLB grubunda %0,8 ve
%0,2 hastada gözlenmiştir (Tablo). TBIL değişiklikleri
ise TCZ8 grubundaki hastaların yalnızca %0,3’ünde saptanmıştır. Tek bir ALT veya AST yüksekliği görülen birçok hastada TCZ8 (44/67, 56/72), TCZ4 (64/77, 64/75) ve
kontrol (37/46, 32/39) gruplarında ALT ve AST yükseklikleri tedavi değişikliği olmasına gerek kalmadan normale dönmüştür. Bir yıllık takip boyunca kontrol grubu ile
karşılaştırıldığında TCZ8 ve TCZ4 gruplarında ALT
veya AST düzeylerinde ⱖ6 ⫻ N yükselme daha sık gözlenmiştir (Tablo). Transaminazlarda ⱖ6 ⫻ N artışı görülen hastaların çoğunda başlangıçtaki ALT veya AST sevi© 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
yeleri normaldir (Tablo). ALT ⱖ6 ⫻ N veya AST ⱖ6 ⫻
N artan bazı TCZ8 hastalarında (56/95 ve 21/34), TCZ4
hastalarında (17/36 ve 5/10) ve kontrol hastalarında (3/11
ve 1/3) tedavi değişikliği yapılmıştır. Kontrol grubundan
3, TCZ4 grubundan 8 ve TCZ8 grubundan 12 hasta transaminaz yüksekliklerine bağlı olarak tedaviyi bırakmıştır.
Araştırıcıların kararı ile 3 TCZ8 hastasında karaciğer
biyopsisi uygulanmıştır. TCZ8 alan bir hastada TBIL
(primer olarak indirekt) seviyesinde ⱖ3 ⫻ N artış
görülmüştür. Bu durum ALT/AST yüksekliği ile ilişkili
bulunmamış ve ilaca bağlı karaciğer hasarı (hepatik disfonksiyon veya klinik hepatit) gözlenmemiştir. Bu çalışmanın sonuçlarına göre, TCZ + MTX tedavisi sırasında
AST ve ALT düzeylerini düzenli aralıklarla takip edilmeli, saptanan yüksekliklere göre ilaçlarda doz
değişikliği/kesilme yapılmalıdır. AST ve ALT yükseklikleri çoğu zaman kontrol altında tutulabilir ve bir karaciğer zedelenmesi veya hepatit ile beraber değildir.
Tablo 5.
ALT
Başlangıç normal 1⫺3 ⫻ N, % (n)a
Başlangıç normal ⬎3 ⫻ N, % (n)a
ⱖ6 yükselme olan hastalar , % (n)
Başlangıç değerler normal, n
Başlangıç yüksek, n
AST
Başlangıç normal ⬎1⫺3 ⫻ N, % (n)a
Başlangıç normal ⬎3 ⫻ N, % (n)a
ⱖ6 yükselme olan hastalar, % (n)
Başlangıç normal, n
Başlangıç yüksek, n
Total Bilirubin
Başlangıç normal ⬎1⫺3 ⫻ N, % (n)
Başlangıç normal ⬎3 ⫻ N, % (n)
a
PLB + MTX
N⫽392
TCZ4 + MTX
N⫽399
TCZ8 + MTX
N⫽399
23,7 (93)
0,8 (3)
2,8 (11)
5
6
46,1 (184)
7,0 (28)
9,0 (36)
30
6
51,6 (206)
9,0 (36)
23,8 (95)
73
22
19,4 (76)
0,3 (1)
0,8 (3)
1
2
39,6 (158)
1,8 (7)
2,5 (10)
10
1
50,6 (202)
2,8 (11)
8,5 (34)
31
3
1,3 (5)
⫺
6,0 (24)
⫺
10,0 (40)
0,3 (1)
Bir veya daha fazla yükseklik olan hastalar.
J. Kremer et al. Liver Enzyme Levels in Patients Receiving Tocilizumab with Methotrexate: 1-Year Results From the LITHE Study
DMARD ve TNF inhibitörleri ile yapılan tedavilere yetersiz cevap verdikten sonra
tokilizumab ve DMARD ile tedavi edilen romatoid artritli hastalarda tedaviye
12 haftadan sonra devam etmenin faydası
Edward C. Keystone, Professor of Medicine/University of Toronto, Toronto, ON, A. John, Roche, Nutley, NJ ve K. Wong
Romatoid artritli (RA) hastalarda biyolojik ajanlarla
tedaviye cevap genellikle ilk 12 haftada ortaya çıkar. Fakat
bu süre içinde cevap vermeyen hastalar eğer tedaviye
devam ederse bunların bazısında geç klinik yanıt görülebilir. Bu amaçla daha önce TNF inhibitörlerine (TNFi-IR;
RADIATE) veya DMARD’lara (DMARD-IR, OPTION,
TOWARD ve LITHE) yetersiz yanıt gösterdikleri için4 faz
3 klinik çalışmaya katılmış hastalardan elde edilen veriler
post hoc olarak analiz edilmiştir. Bu çalışmalardaki hastalar 24 hafta boyunca 4 mg/kg veya 8 mg/kg tokilizumab
(TCZ) ve DMARD/MTX ile tedavi edilmiştir. On ikinci
haftada çeşitli hastalık aktivite kriterlerine göre
(ACR20/50/70, LDAS (DAS ⱕ3,2 0), DAS 28 remisyon
(DAS ⱕ2,6) tedaviye yanıtsız (Non-responders, NR) hastalarda 24. haftada aynı kriterlere göre cevap verenler (responders, [R]) tespit edilmiştir. 2018 DMARD-IR hasta ile
331 TNFi-IR hastada 12. haftadaki ACR20/50/70, LDAS
ve DAS 28 remisyon kriterlerine göre cevap hızları TCZ 8
mg/kg grubunda TCZ 4 mg/kg alan gruba göre daha yüksektir (Tablo). DMARD-IR olan ve 12. haftada ACR 20
NR olan hastalardan TCZ 8 mg/kg alanların %33’ünde,
TCZ 4 mg/kg alan hastaların %25’inde 24. haftada ACR20
cevabı elde edilmiştir. Benzer şekilde TNFi-IR olan ve 12.
haftada ACR 20 NR olan hastalardan TCZ 8 mg/kg alanların %27’sinde, TCZ 4 mg/kg alan hastaların %10’unda
24. haftada ACR20 cevabı gözlenmiştir. On ikinci haftada
yanıtsız olan hastalarda tedavinin 24. haftasından sonra
oldukça iyi oranda klinik yanıt görülmüştür. Mutlak cevap
oranları sayısal olarak TCZ 8 mg/kg alanlarda TCZ 4
mg/kg alanlara göre sayısal olarak daha yüksek bulunmuştur. Bu analizin sonuçları göstermektedir ki 12. haftada
DMARD ve TCZ tedavisine yeterince cevap vermemiş
hastaların önemli bir kısmında tedavi sürdürüldüğü takdirde 24. haftada tedaviye cevap elde edilir. TNF-IR olan
ve daha zor tedavi edilen grupta TCZ 8 mg/kg ve
DMARD tedavisine rağmen 12 haftalık tedavi sonrası
ACR20 veya LDAS’ye ulaşmamış hastaların yaklaşık
%30’unda beklenen cevaplara 24. haftada ulaşabilir. Bazı
hastalarda TCZ’nin klinik etkisinin görülmesi için 12 haftadan daha uzun süreye ihtiyaç vardır.
27
BioExPERT
Cilt 1, Sayı 3
Tablo 6.
DMARD-IR
n⫽2018
TCZ 8 mg/kg +
TCZ 4 mg/kg +
DMARD/MTX
MTX
n⫽1406
n⫽12
TNFi-IR
n⫽331
TCZ 8 mg/kg +
TCZ 4 mg/kg +
MTX
MTX
n⫽170
n⫽161
12. hafta cevap verenler, %
ACR20/50/70
55/27/11
51/23/8
LDAS/DAS28remisyon
33/22
18/8
12. haftada cevap vermeyip, 24. haftada cevap verenler % (n/n)
ACR20 NR ⫺ ACR20
33 (213/637)
25 (73/297)
ACR50 NR ⫺ ACR50
23 (238/1021)
16 (74/470)
ACR70 NR ⫺ ACR70
13 (157/1246)
7 (42/562)
LDAS NR ⫺ LDAS
26 (229/883)
17 (81/476)
DAS28 NR ⫺ DAS28
17 (177/1020)
9 (48/532)
24. haftada cevap verip 12. haftada cevap vermeyenler % (n/n)
ACR20 NR ⫺ ACR20
26 (213/832)
24 (73/304)
ACR50 NR ⫺ ACR50
46 (238/520)
44 (74/167)
ACR70 NR ⫺ ACR70
60 (157/260)
60 (42/70)
LDAS NR ⫺ LDAS
42 (229/547)
57 (81/143)
DAS28 NR ⫺ DAS28
50 (177/357)
65 (48/74)
44/23/8
26/14
39/14/2
8/3
27 (26/96)
15 (20/131)
6 (10/156)
29 (31/107)
19 (24/124)
10 (10/98)
11 (15/139)
4 (7/157)
7 (9/131)
2 (3/139)
31 (26/85)
41 (20/49)
48 (10/21)
52 (31/60)
69 (24/35)
20 (10/49)
56 (15/27)
88 (7/8)
64 (9/14)
50 (3/6)
Edward C. Keystone et al. Benefit of Continuing Treatment Beyond 12 Weeks in Patients with Rheumatoid Arthritis Treated with Tocilizumab
and DMARDs Who Had Previous Inadequate Responses to DMARDs or TNF Inhibitors
TAMARA çalışmasının ara sonuçları – Aktif romatoid artriti olan hastalarda interlökin-6
(IL-6) reseptör antagonisti tokilizumabın 4 ve 24. haftadaki etkinlik ve güvenliliği
Andrea Rubbert-Roth, University of Cologne, Cologne, Juergen Braun, Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne, Eugen Feist, Herbert L. Kellner
ve Gerd R. Burmester
Konvansiyonel DMARD’lara veya TNF inhibitörlerine
yetersiz cevap veya intolerans gösteren romatoid artrit (RA)
hastaları için IL-6 reseptör antagonisti olan tokilizumabın
(TCZ) için güvenli ve etkili bir tedavi alternatifi olduğu
çeşitli klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Almanya’da yapılan, çok merkezli, açık etiketli, kontrolsüz bir faz 3b çalışması olarak yürütülen TAMARA çalışmasında gerçek
hayat hasta bakımına en çok benzeyen bir ortamda
TCZ’nin klinik etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır.
Konvansiyonel DMARD ve/veya biyolojik tedaviye yetersiz cevabı olan erişkin RA’lı 293 hasta 70 merkezde 24 hafta
boyunca 4 haftada bir IV yoldan 8 mg/kg TCZ almıştır.
Birincil sonlanım noktası 24. haftada düşük DAS 28 hastalık skoru (DAS28 ⱕ3,2) elde edilen hasta oranıdır. İkincil
sonlanım noktaları ise şunlardır: DAS 28 değerlendirmeleri,
ACR cevapları, CDAI değişiklikleri, akut faz reaktanları,
HAQ-DI, SF-36, FACIT halsizlik skalası, tedavi sonucunu
belirlemede kullanılabilecek çeşitli bazal değişkenlerin prog-
nostik değerleri ve istenmeyen etkiler. Dördüncü haftadaki
sonuçların gözden geçirildiği bu ara analizde, 218 hastanın
verileri (%75 kadın, ortalama yaş 55, %39 hasta daha önce
TNF blokeri almış)değerlendirilmiştir. Eldeki ilk sonuçlar,
RA’lı hastalarda TCZ tedavisi ile 4. haftada hastalık aktivitesinin azaldığını ve yaşam kalitesi ve halsizliğin iyileştiğini
göstermiştir (Tablo 7). Bir hafta sonrasında ortalama serum
CRP tamamen normale dönmüştür. 1 Haziran 2009 itibarı
ile 40 hastada 49 adet ciddi istenmeyen etki rapor edilmiştir.
En sık rapor edilen ciddi istenmeyen etki solunum yolu
enfeksiyonları (n⫽11) ve ardından artmış karaciğer enzimleridir (n⫽6). Şu ana kadar ölümcül bir olay rapor edilmemiştir. Gerçek yaşamdaki hasta bakımını taklit eden bir
ortamda TCZ ile tedavi olan RA’lı hastaların semptom ve
bulgularında hızlı düzelme sağlanmıştır. Beklenmeyen veya
yeni güvenlilik konuları gözlenmemiştir. Bu devam etmekte
olan çalışmanın sonuçlarına göre TCZ’nin kabul edilir bir
güvenlilik profili olduğu söylenebilir.
Tablo 7. Dört hafta analizinin sonuçları
Değişken
DAS28
CRP (mg/L)
HAQ-DI
FACIT-F (Halsizlik)
Başlangıç
7,5 ± 1,1
23,4 ± 42,8
1,48 ± 0,64
29,2 ± 11,4
Dört hafta
4,9 ± 1,5
4,8 ± 13,4
1,14 ± 0,67
35,4 ± 3,0
Değişiklik
⫺2,6 ± 1,3 (N⫽122)
⫺18,5 ± 41,2 (N⫽169)
⫺0,33 ± 0,47 (N⫽217)
6,2 ± 9,4 (N⫽216)
Not: Değerler ortalama ve standart sapma olarak verilmiştir. N değişikliklerin hesaplanması için temel gözlem sayılarını göstermektedir.
R. Burmester et al. Interim Results of the TAMARA Study – Effectiveness and Safety of the Interleukin-6 (IL-6) Receptor Antagonist
Tocilizumab After 4 and 24 Weeks in Patients with Active Rheumatoid Arthritis (RA)
28
ISSN: 1309-2596
Cilt: 1, Sayı: 3, 2011
BioExPERT
EN-S28-09/10.2009
… Bu çerçevede 2009 yılındaki ACR toplantısında bildirilen
anti-TNF ajanlarla ilgili çalışmalar büyük ölçüde Dr. Vedat
Hamuryudan, Dr. Ahmet Gül ve Dr. Nurullah Akkoç tarafından;
B hücresi ve T hücresi hedefli tedaviler Dr. İhsan Ertenli
tarafından, IL-6 ve protein kinaz inhibitörleri ise
Dr. Ender Terzioğlu tarafından gözden geçirilerek özetlenmiştir.
“
“
Amerikan Romatoloji Cemiyeti (ACR) ve Avrupa Romatoloji Ligi
(EULAR) toplantıları, romatizmal hastalıkların patogenez, tanı ve
tedavisi konusunda son gelişmelerin gözden geçirildiği ve
romatoloji alanında önemli çalışmaların sonuçlarının çoğunlukla
ilk olarak duyurulduğu önemli platformlardır. Bu toplantılarda
sunulan, biyolojik ilaçlarla ve yeni terapötik ajanlar ile yapılan son
klinik çalışmaları gözden geçirmenin yararlı olacağını düşünerek
2009 yılında 17–21 Ekim tarihleri arasında Philadelphia’da
yapılan ACR toplantısında bildirilen bu kapsamdaki çalışmaları
BioExpert’in üçüncü sayısında özetledik…

Bio ExPERT

Transkript

Benzer belgeler

Smolen JS ve ark. Lancet 2014

Hastalık Modifiye Edici Anti

romatoid artrit - romatizmahastaliklari.com

MTX - Romatolojide Son II Yıl

Prof Dr Salih Pay - Ankara Romatoloji Sempozyumu

antihiperlipidemik ilaçların ödenme koşulları fibratlar için

KISA ÜRÜN BİLGİSİ XALFU XL 10 mg uzatılmış salımlı

TRAPS