MTX - Romatolojide Son II Yıl

RA TEDAVİSİNDE
2013 EULAR ÖNERİLERİ
Dr. İhsan Ertenli
Smolen et al., Ann Rheum Dis 2013
EULAR 2013 Romatoid Artrit Kılavuzu
1. Basamak
Metotreksat
kontrendikasyonu yok
Metotreksat veya
konvansiyonel sentetik
DMARD kombinasyonuna1
başlayın
1. basamak başarısız,
2. basamağa geçin.
Klinik romatoid
artrit* tanısı
Metotreksat
kontrendikasyonu var
Leflunomid veya
Sülfasalazini tek başına
veya kombine2 başlayın
Kısa süreli düşük
doz glukokortikoidler ile
kombine edin
HAYIR
6 ay içinde
hedefe
ulaşıldı mı?**
EVET
Tedaviye
devam edin
* 2010 ACR-EULAR sınıflandırma kriterleri erken teshisin yararını desteklemektedir. **Tedavi hedefi ACR-EULAR tanımlamasına göre klinik remisyona ulaşmaktır. Eğer remisyona ulaşılamayacak durumda ise
hedef en azından düşük hastalık aktivitesine 6 ay sonunda erişmek olmalıdır. Ama eğer 3 ay içinde bir iyileşme görülmez ise tedavi değiştirilmelidir. 1En sık kullanılan kombinasyon metotreksat, sülfasalazin
ve hidroksiklorokini kapsamaktadır. 2Sülfasalazin ya da leflunomidin metotreksat dışındaki kombinasyonları yeterince araştırılmamıştır.
Referanslar: 1. Kremer JM et al. Ann Intern Med 2006;144:865-76. 2. Schiff M. Abatacept and anti-TNF monoclonal antibadies: Efficacy and safety comparisons. EULAR 2013 poster no: FRI0257. 3. Schiff M, et al.
Ann Rheum Dis 2013;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843. 4. Weinblatt ME et al. J Rheumatol.2013; 40(6):787-97. 5. Alten R, et al EULAR 2013 poster no: SAT0128. 6. Genovese MC et al., The Journal of
Rheumatology 2012; 39:8; doi:10.3899/jrheum.111531. 7. Schiff M., Rheumatology 2011;50:437–449 doi:10.1093/rheumatology/keq287.
EULAR 2013 Romatoid Artrit Kılavuzu
2. Basamak
1. basamakta
Başarısızlık
etkisizlik ve/veya
toksisite
Olumsuz prognostik faktörler var‡
Biyolojik ajan ekleyin1
TNF inhibitörü veya
Abatasept veya Tosilizumab
(belirli koşullarda***
Rituksimab)
2. basamak başarısız,
3. basamağa geçin
HAYIR
HAYIR
6 ay içinde hedefe
ulaşıldı mı?*
6 ay içinde
hedefe
ulaşıldı mı?*
Olumsuz prognostik faktörler yok
İkinci konvansiyonel
DMARD stratejisine geçin:
Leflunomid, Sülfasalazin ya da
Metotreksatı, tek başına veya
kombine2 olarak başlayın
(glukokortikosteroidler
eklenerek)
EVET
Tedaviye
devam edin
‡ Çok yüksek hastalık aktivitesi; erken eklem hasarı; RF/ACPA yüksek düzeylerde
*Tedavi hedefi ACR-EULAR tanımlamasına göre klinik remisyona ulaşmaktır. Eğer remisyona ulaşılamayacak durumda ise hedef en azından düşük hastalık aktivitesine 6 ay sonunda erişmek olmalıdır. Ama eğer
3 ay içinde bir iyileşme görülmez ise tedavi değiştirilmelidir. 1Bu durumlar metinde detaylandırılmıştır. 2Sülfasalazin ya da leflunomidin metotreksat dışındaki kombinasyonları yeterince araştırılmamıştır.
*** TB, lenfoma, demiyelizan hastalıklar
Referanslar: 1. Kremer JM et al. Ann Intern Med 2006;144:865-76. 2. Schiff M. Abatacept and anti-TNF monoclonal antibadies: Efficacy and safety comparisons. EULAR 2013 poster no: FRI0257. 3. Schiff M, et al. Ann
Rheum Dis 2013;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843. 4. Weinblatt ME et al. J Rheumatol.2013; 40(6):787-97. 5. Alten R, et al EULAR 2013 poster no: SAT0128. 6. Genovese MC et al., The Journal of
Rheumatology 2012; 39:8; doi:10.3899/jrheum.111531. 7. Schiff M., Rheumatology 2011;50:437–449 doi:10.1093/rheumatology/keq287.
EULAR 2013 Romatoid Artrit Kılavuzu
3. Basamak
Diğer biyolojik ajanlar +
konvansiyonel DMARD
2. basamakta
başarısızlık
etkisizlik ve/veya
toksisite
Biyolojik tedaviyi değiştirin.
Abatasept veya Rituksimab veya
(ikinci) TNF inhibitörü1 veya
Tosilizumab
Tofasitinibe geçin2
(±DMARD) (en az 1
biyolojikten sonra)
6 ay içinde hedefe
ulaşıldı mı?*
6 ay içinde
hedefe
ulaşıldı mı?*
EVET
Tedaviye
devam edin
Diğer biyolojik ajanlar +
konvansiyonel DMARD
HAYIR
Kinaz inhibitörü + konvansiyonel DMARD
*Tedavi hedefi ACR-EULAR tanımlamasına göre klinik remisyona ulaşmaktır. Eğer remisyona ulaşılamayacak durumda ise hedef en azından düşük hastalık aktivitesine 6 ay sonunda erişmek
olmalıdır. Ama eğer 3 ay içinde bir iyileşme görülmez ise tedavi değiştirilmelidir. 1Adalimumab, serolizumab, etanersept, golimumab, infliximab ya da üzerinde yeterince çalışma yapılan ve
FDA/EMA tarafından kabul edilmiş diğer biyobenzerleri 2Türkiye’de ruhsatlandırılmamıştır.
Referanslar: 1. Kremer JM et al. Ann Intern Med 2006;144:865-76. 2. Schiff M. Abatacept and anti-TNF monoclonal antibadies: Efficacy and safety comparisons. EULAR 2013
poster no: FRI0257. 3. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843. 4. Weinblatt ME et al. J Rheumatol.2013; 40(6):787-97. 5. Alten R,
et al EULAR 2013 poster no: SAT0128. 6. Genovese MC et al., The Journal of Rheumatology 2012; 39:8; doi:10.3899/jrheum.111531. 7. Schiff M., Rheumatology 2011;50:437–
449 doi:10.1093/rheumatology/keq287.
Yeni Tanımlamalar
Hastalık Modifiye Edici Antiromatizmal İlaçlar (DMARD)
Sentetik DMARD’lar
(sDMARD’lar)
Konvansiyonel
Sentetik
(csDMARD)
‘Targeted’
Sentetik
(tsDMARD)
Biylojik DMARD’lar
(bDMARD’lar)
Biyolojik
orijinator
(boDMARD)
Biyosimilar
(bsDMARD)
EULAR ÖNERİLERİ
Öneri 1
RA tanısı konar
konmaz derhal
DMARD’lar ile
tedaviye
başlanmalıdır
Eklem tutulumu (0-5)
1 büyük eklem
2-10 büyük eklem
1-3 küçük eklem
4-10 küçük eklem
>10 eklem ( en az 1 küçük eklem)
0
1
2
3
5
Seroloji (0-3)
RF (-) VE ACPA (-)
Düşük titrede (+) RF VEYA düşük titrede ACPA
Yüksek titrede (+) RF VEYA yüksek titrede ACPA
0
2
3
Semptom süresi (0-1)
< 6 hafta
> 6 hafta
0
1
Akut Faz Reaktanları (0-1)
Normal CRP VE normal ESH
Anormal CRP VEYA anormal ESH
0
1
EULAR ÖNERİLERİ
Öneri 2
RA tedavisinde hedef ; her hastada remisyon
veya düşük hastalık aktivitesi olmalı
Fonksiyonel düzelme
Yapısal hasarın önlenmesi
EULAR ÖNERİLERİ
Öneri 3
 Moniterizasyon aktif hastalıkta sık (1-3 ayda bir)
 Eğer tedavinin başlangıcından itibaren 3. ayda hiç
bir iyileşme yoksa VEYA 6. ayda hedefe
ulaşılamamışsa tedavi yeniden düzenlenmelidir.
Kompozit indeksler kullanılmalı
Hedefe yönelik tedavi planlanmalı
Neden 3. ay ?
Yüksek hastalık aktivitesi
Hastalık aktivitesi
!
?
Orta hastalık aktivitesi
Düşük hastalık aktivitesi
!
0.ay
3.ay
Remisyon
6.ay
Tedavi
Neden 3. ay ?
Yüksek hastalık aktivitesi
Hastalık aktivitesi
!
Orta hastalık aktivitesi
?
!
Düşük hastalık aktivitesi
!
0.ay
3.ay
!
Remisyon
6.ay
Tedavi
Tedavi Stratejileri
BİRİNCİ BASAMAK TEDAVİLER
EULAR ÖNERİLERİ
 Öneri 4: Aktif RA’lı
hastalarda METOTREKSAT ilk
basamak tedavi stratejisinin bir
parçası olmalıdır
 Öneri 5: MTX
kontrendikasyonunda (veya
erken intoleransda)
sülfasalazin veya leflunomid
(ilk) tedavi stratejisinde
düşünülmelidir

Monoterapi ile DMARD naif
hastada 6-12 ayda %25-50
LDA.

GC veya diğer DMARD’lar ile
kombine edilebilir

Aktif Hastalık: CDAI>10,
DAS28>3.2, SDAI> 11

Optimal doz, folik asit, 8
hafta

SSP (3-4 g/gün), LEF 20 mg/
gün klinik etkinlik,
fonksiyonel ve yapısal
hasara etki bakımından
MTX’e benzer
EULAR ÖNERİLERİ
Öneri 6:
DMARD naiv hastalarda monoterapi VEYA kombine
olarak csDMARD’lar kullanılmalıdır (steroid
eklenmesinden bağımsız olarak)
Monoterapi mi kombinasyon tedavisi mi etkili?
Baştan biyolojik-DMARD kombinasyonu önerilmeli mi?
OPTIMA Çalışma Dizaynı
MTX
1. KOL
Evet
ADA 40 mg eow
+ MTX *
2. KOL
ADA 40 mg eow + MTX
DAS28<3.2
wk 22 -26
Hayır Açık ADA 40 mg eow + MTX
3. KOL
Primer
Etkinlik
Sonucu**
MTX
Evet
4. KOL
MTX *
DAS28<3.2
wk 22 -26
Hayır
Açık ADA 40 mg eow + MTX
5. KOL
52 hafta
26 hafta
0
1. PERIOD
26
2. PERIOD
78
** DAS28 <3.2 + DmTSS <0.5
* MTX 8. haftaya kadar 20 mg/haftaya titre ediliyor
OPTIMA 1. period
Daha önce MTX almamış
erken RA’lı hastalar;
ADA+MTX veya tek MTX;
26 hafta
ADA 40 mg eow
+ MTX *
MTX *
52 hafta
26 hafta
0
1. PERIOD
26
2. PERIOD
* MTX 8. haftaya kadar 20 mg/haftaya titre ediliyor
78
26. Hafta ACR yanıt oranları ADA+MTX
ile PBO+MTX’e göre yüksek
)ADA+MTX (N=515
100
% Patients
80
)PBO+MTX (N=517
*
69,7
56,7
60
*
52,0
*
40
34,2
34,8
17,2
20
0
ACR20
ITT - NRI
ACR50
ACR70
* P<0.001 ADA+MTX vs. PBO+MTX
OPTİMA: Baştan beri MTX vs MTX-ADA
MTX
1. kol
ADA+MTX/MTX
Evet
ADA+MTX
ADA+MTX
DAS28<3.2
22-26hf
Hayır
Evet
MTX
DAS28<3.2
22-26hf
Hayır
26 hafta
0
1. periyod
Açık etiketli ADA+MTX
MTX
2. kol
3. kol
ADA+MTX/ADA+MTX
ADA+MTX SA/ADA+MTX
4. kol
MTX/MTX
Açık etiketliADA+MTX
5. kol
MTX/ADA+MTX
52 hafta
26
2. periyod
78
161 merkez, 1636 erken RA (<1 yıl), primer son nokta 78.hf’da DAS28<3.2 ve
raydolojik non-progresyon
Smolen et al.Lancet. 2014;25;383(9914):308
ADA+MTX grubu hastalarda 78. hafta ACR50 ve
ACR70 yanıtları anlamlı olarak daha yüksek
[arm 2: sürekli ADA+MTX] (n=105)
[arm 4: sürekli MTX] (n=112)
100
95,2
91,1
76,8
80
%Hasta
*
88,6
**
77,1
61,6
60
40
20
0
ACR20
* P=0.025** P=0.014 ADA+MTX vs. MTX+PBO
ACR50
ACR70
LOCF
ITT populasyonu
Başlangıçta kombinasyon veya step-up: OPTIMA çalışması
MTX
1. kol
ADA+MTX/MTX
Evet
ADA+MTX
ADA+MTX
DAS28<3.2
22-26hf
Hayır
Evet
MTX
DAS28<3.2
22-26hf
Hayır
26 hafta
0
1. periyod
Açık etiketli ADA+MTX
MTX
2. kol
3. kol
ADA+MTX/ADA+MTX
ADA+MTX SA/ADA+MTX
4. kol
MTX/MTX
Açık etiketliADA+MTX
5. kol
MTX/ADA+MTX
52 hafta
26
2. periyod
78
161 merkez, 1636 erken RA (<1 yıl), primer son nokta 78.hf’da DAS28<3.2 ve
raydolojik non-progresyon
Smolen et al.Lancet. 2014;25;383(9914):308
Başlangıçta kombinasyon veya step-up: OPTIMA çalışması
ADA devam edenler VE MTX-mono alanlarda klinik sonuç benzer. Ancak başlangıçta
düşük hastalık aktivitesine ulaşanların yüzdesi ADA+MTX > MTX.
Smolen et al.Lancet. 2014;25;383(9914):308
Kombinasyon daha iyi
tREACH-2013
Neo RACo-2013
Ardışık monoterapi vs kombine aynı
DeJong 2013
Monoterapiden biyolojik ajana step up
kombinasyondan daha iyi
BeST, Klarenbeek 2011
EULAR ÖNERİLERİ
Öneri 7
Mono veya kombine csDMARD’lar ile birlikte düşük doz
glukokortikoid tedavisi 6. aya kadar başlangıç tedavisinin
bir parçası olarak düşünülmelidir, ancak klinik olarak
mümkün olan en kısa sürede azaltılmalıdır
De Jong PH. ARD 2013,72:72-8
Bakker MF. Ann Intern Med 2012;156:329-39
DMARD DİRENÇLİ HASTADA
BİYOLOJİKLERE Mİ YOKSA 3’LÜ
TEDAVİYE Mİ GEÇELİM?
EULAR ÖNERİLERİ
Öneri 8
İlk DMARD stratejisi ile hedefe ulaşılamamışsa;
 Kötü prognostik faktörler yoksa ; başka bir
csDMARD tedavi stratejisi düşünülebilir
 Kötü prognostik faktörler varsa ; bir biyolojik
DMARD eklenmesi düşünülmelidir
Yüksek hastalık aktivitesi
RF ve/veya CCP pozitifliği
Erken eklem hasarı
SWEFOT- van Vollenhoven 2012
RACAT-O’Dell 2013
TEAR- Moreland 2012, O2Dell 2013
BeST-Klarenbeek 2011
Step-up: 3’lü tedavi veya anti-TNF’ler - SWEFOT Çalışması
MTX + SSZ + HCQ (
ERA:
Semptomlar <1 yıl
Başka DMARD yok
DAS28>3.2
N=487
CsA): n=130
MTX monoterapi
20 mg/hf; 3-4ay
tarama
MTX + INF (
3. Ay
DAS28>3.2 ise
Randomizasyon
(n=258/487)
ETN): n=128
12. Ay
1. hedef:EULAR
İYİ yanıtı olan
hastalar %
24. ay
MTX monoterapi: Üç ayda cevap 30%
12. Ayda iyi EULAR cevabı : infliximab: 39%; üçlü: 25%
Yorum: MTX dirençli hastada biyolojik tedavi üçlü tedaviden üstün
Van Vallenhoven R et al. Lancet 2012;379:1712
3
Rad
03.12.20
Clinical results at 24 months
60
Triple
50
14
NS
NS
Total Sharp
van der Heijde score
40
MTX + infliximab
NS
30
20
10
TNF Inhibitors?
0
al
EULAR
MTX + infliximab
Good/moderate
response
10
8
6
Bas
A
Differences not statistically significant
14
Total Sharp
van der Heijde score
0
Radiographic outcomes (ITT population)
B
ITT Triple therapy (sMTX+SZ+HCQ)
ITT Biologic (MTX IFX)
Significant
Progresyonda
difference in
Anlamlı
fark
progression
(p=0.009)
(p=0.009)
12
van Vollenhoven
RF, et al. Lancet 2012.
Remission
12
Step up to Triple Therapy or to TNF Inhibitors? 4
The SWEFOT Trial
2
EULAR
Remission
Good
response
s
A
B
10
8
6
p<0.0001
12 ve 24.
aydavsher iki kolda
baseline for both arms
başlangıca
p<0.0001
at 12 and göre
24 months
4
2
0
Baseline
12 months
24 months
cant
Başlangıç MTX tedavisine yanıt vermeyenlerde biyolojik eklenmesi düşünülebilir; 12. ayda daha iyi
Vollenhoven
et al. ACR 2009, Philadelphia, LB6
van Vollenhoven RF,van
al. LancetRF,
2012.
Step
up to
Triple
or to progresyon
TNF Inhibitors?
klinik yanıt
ve 24.
aydaTherapy
daha az radyolojik
VS maliyet
ve 24. etayda
belirgin
klinik farkın
olmaması
The RACAT Trial
RF, et al. Lancet 2012.
EULA
Step-up: 3’lü tedavi veya anti-TNF’ler - RACAT Çalışması
• MTX’a rağmen aktif hastalığı olan 353 RA hastası (%66RF+); 48-hf;çift-kör
• Ek SSZ/HCQ vs ek ETN; non-inferiority çalışması
TT 24 hf
ETN 24 hf
P*
ACR20
%56
%55
ns
ACR50
%25
%36
0.06
ACR70
%5
%16
0.001
DAS-LDA
%25
%35
0.05
TSS**
0.42
0
0.20
*tamamlayanlar
**tamamlayanlar (eksik veri dahil değil)
Triple terapi, ETN+MTX’dan daha az etkili değil; sekonder sonlanım noktalarında da fark yok
O’Dell et al. NEJM 2013;369(4):307
TEAR: Hemen Kombinasyon (TNF vs 3’lü) VEYA Step-Up
48-102 hf arasında klinik açısından MTX+ETN ve Triple arasında fark yok
102. hf’da IE ve IT > MTX-monoterapi
Radyolojik hasar ETN+MTX < 3’LÜ tedavi
SONUÇ: MTX ile başlayıp 6 ay içinde kombinasyon (+SSZveHQ veya ETN) akılcı olabilir
Moreland L, et al. Arthritis Rheum 2012
BeSt
5 yılın sonunda başlangıç infliksimab tedavisiyle daha
fazla hastada remisyon
Başlangıçtaki tedavi stratejisi ile remisyonda olan
hasta oranı
Hasta yüzdesi
100
81
*
80
65
60
39
46
40
20
0
Ardışık
monoterapi
Basamak komb.
Başlangıçta
steroidle komb.
Başlangıçta INF
ile komb
6. yılın sonunda başlangıç IFX + MTX grubunda hastaların %19’u
ortalama 26 ay süreyle ilaçsız remisyonda
* P<0.001 grup 1 ve 2’ye karşı.
Klarenbeek NB, et al. Ann Rheum Dis. 2008;67(suppl II):187.
BeSt
6 yılın sonunda 4 ayrı tedavi stratejisi ile
radyografik etkinlik
Radyografik ilerlemenin en yavaş olduğu grup: INF + MTX
16
14,9
14
12
9,8
10
7,1
8
5,3
6
4
2
0
Grup 1
Klarenbeek et al. ACR 2009. Abstract 1019.
Grup 2
Grup 3
Grup 4
DMARD SONRASI HANGİ BİYOLOJİK?
BİYOLOJİK MONOTERAPİSİ Mİ, DMARD
İLE KOMBİNASYONU MU?
EULAR ÖNERİLERİ
Öneri 9
MTX ve/veya diğer konvansiyonel sentetik DMARD
stratejilerine yetersiz yanıt veren hastalarda,
glukokortikoid olsun olmasın, biyolojik DMARD’lar
( antiTNF’ler, abatacept veya tocilizumab, ve bazı
koşullarda rituximab) MTX ile beraber başlanmalıdır
Metotreksat Direncinde Anti TNF
Tedaviler
van Vollenhoven. Nature Rev Rheumatol 2011;7:205–15
Smolen et al. Lancet 2007;370:1861–74
ATTEST Çalışma Tasarımı
Çift kör dönem
MTX’a devam,
DMARD arınma
dönemi (≥28 gün)
Açık etiketli dönem
Abatasept ~10 mg/kg + MTX
(n=156)
139 132
120
İnfliksimab 3 mg/kg + MTX
(n=165)
141 136
Abatasept + MTX
123
Abatasept +
MTX
104 104
101
Plasebo+MTX
(n=110)
1. gün
(3:2:3 randomizasyon)
6. ay
Yıl 1
Yıl 2
Primer sonlanım noktası
Hastalık aktivitesinde değişiklik
Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1096–103
Schiff M; Rheumatology 2011:;50: 437-449
ATTEST:ACR Yanıt Oranları / 1 Yıl
80
72.4%
ACR 20
Abatacept
70
ACR yanıt oranları (%)
60
55.8%
50
ACR 20
Infliximab
45.5%
ACR 50
Abatacept
36.4%
ACR 50
Infliximab
40
30
26.3%
20
20.6%
ACR 70
Abatacept
ACR 70
Infliximab
10
0
1
29
57
85
113
141
169
Gün
ITT populasyonu.
Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1096–103
197
225
253
281
309
337
365
AMPLE: Abatasept vs Adalimumab
RA ≤5 yıl
MTX tedavisine
yetersiz yanıt, biyolojik
tedavi görmemiş
DAS28-CRP≥3.2
(n=318)
Abatasept 125 mg SC haftada bir
eş zamanlı MTX
(n=328)
Adalimumab 40 mg SC iki haftada bir
Tarama
Randomizasyon
1:1
IV abatasept yükleme dozu
kullanılmadı
1. Yıl
Birincil sonlanım noktası: ACR20
İkincil sonlanım noktaları:
•Radyografik ilerlemenin durması– mTSS
• Güvenlik
•Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları
•Tedavide kalma
1. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843
2. Weinblatt et al, ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 28–38 DOI 10.1002/art.37711
2.Yıl
Sekonder sonlanımlar
•ACR yanıtları
•DAS 28(CRP)
•Radyografik inhibisyon
• Güvenlilik
•Tedaviye devam
AMPLE: 1. Yıl Sonuçları
Proportion of subjects with ACR 20, 50 and
70 response during Year 1 – ITT population
ACR20 responders at 1 year (ITT)
100
100
90
90
80
Hastalar (%)
70
64.8
63.4
80
70
60
60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
0
ABA + MTX
(n=318)
ADA + MTX
(n=328)
1. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843
2. Weinblatt et al, ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 28–38 DOI 10.1002/art.37711
AMPLE- 2 Yıl İçerisindeki ACR Yanıtları
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Subkutan abatasept
ACR Yanıt Oranı (%)
Adalimumab
ACR 20
60.1%
59.7%
ACR 50
46.6%
44.7%
ACR 70
31.1%
29.3%
ACR 90
14.5%
8.2%
0 1529 57 85 113 141 169 157 225 253 281 309 337 337
Hata çubukları %95 CI’yi simgeler
449
533
Ziyaret edilen gün
1. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843
2. Weinblatt et al, ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 28–38 DOI 10.1002/art.37711
617
729
Bire-bir biyolojik monoterapi karşılaştırma- ADACTA
‘Superiority’ çalışması
Randomize ilaç tedavisi
8 hafta güvenlik takibi
Dahil etme kriterleri; MTX kullanılamayan biyolojik-naiv RA hastaları
Kaçış kriteri; 16.hf veya daha sonrasında SJC ve TJC’de başlangıca göre <%20 iyileşme
Kaçış tedavisi: Haftalık SC (ADA/plsebo) enjeksiyonları ; çalışma ilacı ‘kör’ kaldı
Gabay C, et al. Lancet 2013;381:1541
ADACTA
Tosilizumab vs Adalimumab
‘Başa baş’ çalışma
MTX kullanılamayan hastalarda TOC > ADA
TCZ alanlarda daha fazla LDL-kollesterolde,ALT artma; platelet ve nötrofil sayısında azalma
Gabay C, et al. Lancet 2013;381:1541
DMARD Sonrası Ritüksimab
Kullanımı

Çoğu ülkede TNF inhibitörü sonrası kullanımı onaylı

DMARD naif ve DMARD dirençli hastalarda yeterli
çalışması var (IMAGE, DANCER)

Belirli koşullarda:

Lenfoma öyküsü

Demyelinizan öyküsü

Latent Tbc ve kemoproflaksi kontrendikasyonu

Tbc endemik bölge

Yakın zamanda malinite
BİYOLOJİKLERİ DMARD’LAR İLE
KOMBİNE ETMELİ MİYİZ?
•
Of the 9,905 patients, 25% received biologic monotherapy and 75% received
biologic combination
Biyolojik
monoterapi
başlangıç
oranları
Biologic
monotherapy
initiation
rates
Patients initiating
monotherapy (%)
•
RABiyolojik
Patients
on Biological
Monotherapy
Monoterapi
alan RA hastalarıCORRONAin
Clinical Practice (CORRONA registry)
9905 hastanın %25’i biyolojik monoterapi ve %75’i biyolojik kombinasyon alıyordu
50
40
29
30
20
31
26
19
10
1 prior
biologic
0
Biologic-naïve
2 prior
biologics
3 prior
biologics
Biologic-experienced
» Higher rates of monotherapy initiations were observed with prior biologic
• Daha
önce biyolojik alanlarda monoterapi başlama oranı daha yüksek (OR 2.01
experience (unadjusted OR 2.01 [95% CI 1.70, 2.37])
(%95CI 1.70,2.37)
Greenberg JD. ARD 2012;71:1134
Tosilizumab monoterapi çalışmaları
Çalışma
Tanım
Hasta özellikleri
Yayın yılı
CHARISMA
Faz II
MTX-IR
2006
SATORI
Japon Faz III
MTX-IR
2006
SAMURAI
Japon Faz III
DMARD-IR
2007
STREAM
Japon uzun-süre uzatma
DMARD-IR
2009
Uzun-süreli çalışma
Japon meta-analiz
DMARD-IR
2010
AMBITION
Faz III
MTX-naiv/serbest
2010
ACT-RAY
Faz IIIb
MTX-IR, biyolojik-naiv
2011
ACT-SURE
Faz IIIb
DMARD-IR/antiTNF-IR
2011
ACT-STAR
Faz IIIb
DMARD-IR/biyolojik-IR
2011
FUNCTION
Faz III
MTX-naiv
devam
ADACTA
Faz IV
MTX-intoleran
2013
ACT-RAY
Çalışması
: Çalışma
Tasarımı
ACT
RAY Study:
Design
Baseline
Week 0–24
Add-on strategy/
Combination therapy
TCZ 8 mg/kg + MTX
Screening
R
Switch strategy/
Monotherapy
TCZ 8 mg/kg + PBO
MTX-IR
Week
0
4
8
12
16
Infusion
20
24
DAS28 < 2.6
Primary endpoint
2-yıllık, çift-kör, MTX’a rağmen aktif (DAS28>4.4) 556 RA hastası
Primer sonlanım 24.hf’da DAS28-ESR
Dougados M etal. ARD;2013;72:43
ACT-RAY Çalışması : Sonuçlar
Dougados M etal. ARD;2013;72:43
ANTİ-TNF DİRENCİNDE NE YAPALIM ?
EULAR ÖNERİLERİ
Öneri 10
İlk biyolojik DMARD’a yanıt vermeyenlerde başka bir
biyolojik DMARD kullanılmalıdır; ilk antiTNF’e yanıt
vermeyenlerde ikinci biyolojik başka bir antiTNF veya
başka etki mekanizmalı bir biyolojik olabilir.
ANTİ-TNF’e Yanıtsız RA’da TNF/non-TNF Biyolojiklere Yanıt
ANTI-TNF yanıt vermeyenlerde monoterapi vs kombinasyon:
ACT-SURE Çalışması
P değerleri “TCZ monoterapi = TCZ+DMARD’lar hipotezi” için logistik veya lineer
regresyon modelleri -daha önceki tedavilere (DMARD-IR/TNF-IR) ve başlangıç DAS28,
klinik hastalık aktivitesi indeksi (CDAI) veya basitleştirilmiş hastalık aktivitesi indeksi (SDAI)
için düzeltilmiş-.
n/n: 24. haftada yanıt veren/ değerlendirilen hastalar
Östör A, et al.Poster FRI0179
Yeni Tedaviler
TOFASİTİNİB ?
Tofasitinib- farklı popülasyonlarda
EULAR ÖNERİLERİ
Öneri 11
Biyolojik tedaviye yanıt yoksa tofasitinib kullanılabilir
ABD, Japonya ve Rusya’da DMARD sonrası
Diğer biyolojiklerden daha etkili veya daha güvenli olmadığı
için şimdilik biyolojik sonrası
Tedavi stratejileri
BİYOLOJİKLERİ AZALTMA
Biyolojikleri azaltma: OPTIMA çalışması: kol1 vs kol2
MTX
1. kol
ADA+MTX/MTX
Evet
ADA+MTX
ADA+MTX
DAS28<3.2
22-26hf
Hayır
Evet
MTX
DAS28<3.2
22-26hf
Hayır
26 hafta
0
1. periyod
Açık etiketli ADA+MTX
MTX
2. kol
3. kol
ADA+MTX/ADA+MTX
ADA+MTX SA/ADA+MTX
4. kol
MTX/MTX
Açık etiketliADA+MTX
5. kol
MTX/ADA+MTX
52 hafta
26
2. periyod
78
Smollen et al. Lancet 2013
Biyolojikleri azaltma: OPTIMA çalışması: kol1 vs kol2
Smollen et al. Lancet 2013
PRESERVE çalışması
Çalışma başlangıcı
Çift-kör, randomize, idame bölümü
Düşük aktiviteli hastaların
randomizasyonu
Orta şiddette RA hastaları
R
= 36. haftada faz1’i DAS28<3.2 ile VE 12-36 hafta arası ortalama <3.2 olanlar
Smollen et al. Lancet 2013
PRESERVE çalışması: Sonuçlar
FazII: remisyondaki hastalar
• Her iki ETN grupta da yanıt kaybı benzer
• Her ikisi de MTX’a üstün
Smollen et al. Lancet 2013
EULAR ÖNERİLERİ
Öneri 12
Eğer glukokortikoidler kesildikten sonra da kalıcı
remisyon devam ediyorsa, bDMARD’ların azaltılması
düşünülebilir; özellikle de csDMARD ile kombinasyon
varsa
EULAR ÖNERİLERİ
Öneri 13
Kalıcı uzusüreli remisyonda, hasta ve hekimin ortak
kararı ile, csDMARD dozunun da dikketli azaltımı
düşünebilir
EULAR ÖNERİLERİ
Öneri 14
Tedavinin yeniden ayarlanması gerektiğinde hastalık
aktivitesinden başka faktörler de örn; yapısal hasarın
progresyonu, ko-morbiditeler ve güvenlik konuları göz
önünde tutulmalıdır
SONUÇ

RA’nın başarılı tedavisi için stratejiler gereklidir

Hedef; remisyon veya düşük hastalık aktivitesi

MTX (monoterapi veya sentetik DMARD’larla kombine) ilk
basamak tedavidir

İlk basamakta biyolojikler ile kombinasyon önerilmemektedir

Biyolojikler genellikle DMARD’larla beraber kullanılmalıdır
(MTX kullanılamıyorsa tosilizumab monoterapi olarak
kullanılabilir)

Bazı RA hastalarında biyolojiklerin azaltılması mümkün
olabilir
EULAR RA Tedavi Algoritması: Faz 1
*The treatment target is clinical remission or, if remission is unlikely to be achieved, at
least low disease activity
Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:964–75
64
EULAR RA Tedavi Algoritması: Faz 2
*The treatment target is clinical remission or, if remission is unlikely to be achieved, at
least low disease activity
Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:964–75
65
EULAR RA Tedavi Algoritması: Faz 3
*The treatment target is clinical remission or, if remission is unlikely to be achieved, at
least low disease activity
Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:964–75
66